ES2249846T3 - Composiciones para administracion nasal. - Google Patents
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Abstract
Una composición para administración nasal que comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil y uno o más excipientes, en la que: 1) la composición es un líquido o un polvo; 2) el o cada excipiente se selecciona del grupo que está formado por copolímeros bloque que comprende fracciones repetidas de óxido de etileno, polisacáridos aniónicos y materiales poliméricos de intercambio iónico; y 3) la composición está adaptada para proveer una elevación inicial en el nivel plasmático seguido por un nivel plasmático sostenido del fármaco.
Description
Composiciones para administración nasal.
Esta invención se refiere a composiciones para
administración nasal de fármacos y en particular a composiciones
para administración nasal de fármacos para el tratamiento de la
disfunción eréctil, tales como la apomorfina. La invención se
refiere también a la administración nasal de fármacos para el
tratamiento de la disfunción eréctil.
La disfunción eréctil es un problema médico
importante en varones de mediana edad. Se ha propuesto una variedad
de tratamientos médicos que incluyen inyecciones locales así como
terapia de hormonas. En este aspecto, las prostaglandinas han sido
especialmente útiles.
Otros fármacos adecuados para el tratamiento de
la disfunción eréctil incluyen antagonistas del
alfa-adenoreceptor, por ejemplo fentolamina,
fenoxibenzamina, yohimbina, moxisilito, delaquamina; compuestos con
actividad antagonista del D_{2}-receptor central,
por ejemplo apomorfina; compuestos que actúan principalmente
bloqueando la reasimilación de la serotonina en los terminales
nerviosos, por ejemplo, trazadona y clorofenilpiperazina;
inhibidores competitivos y selectivos de las fosfodiesterasas
c-GMP tipo V, por ejemplo, sildenafilo;
L-argmina; y papaverina.
Actualmente, la administración de los fármacos
anteriores puede suponer con frecuencia la inyección local del pene
con los problemas de molestias asociados. Un método más discreto, no
invasivo, para el tratamiento de la disfunción eréctil tendría
ventajas considerables.
Podría administrarse de forma oral un fármaco
para la disfunción eréctil con el fin de que se absorba desde el
tracto gastrointestinal, pero es bien conocido por los expertos en
la materia que la absorción oral puede ser lenta ya que los fármacos
tienen que pasar a través del estómago hacia dentro del intestino
delgado hasta las regiones absorbentes. La aparición del fármaco en
el intestino puede ser retrasada por la comida. Por ello, la
absorción oral tiende a ser errática e impredecible. Por eso, esta
vía de dispensación no es factible. La cavidad bucal, incluyendo los
tejidos sublinguales y bucales, es un lugar alternativo de
administración. Sin embargo, en términos generales la absorción de
fármaco desde este lugar es lenta ya que los tejidos de la boca no
están preparados para la asimilación eficiente de sustancias, al
contrario de los intestinos. Además, los fármacos colocados en la
boca pueden se amargos así como irritantes.
Los pulmones ofrecen otro lugar para la entrega
de fármacos. Los pulmones puede facilitar una rápida absorción, pero
la administración necesita realizarse con un dispositivo en forma de
nebulizador o inhalador y puede estar limitado por la dosis. Muchos
fármacos son irritantes cuando se soplan en los pulmones y pueden
causar espasmo bronquial.
Se sabe que el epitelio nasal tiene una buena
permeabilidad y un buen aporte de sangre y que los fármacos que se
metabolizan después de la administración oral pueden se bien
absorbidos desde la nariz ya que esta vía evita el efecto metabólico
de primer paso en el hígado. Por eso, la administración nasal de
fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil es
potencialmente atractiva y ha sido intentada. Sin embargo, fueron
comunes efectos colaterales y reacciones adversas.
Se sabe que el fármaco apomorfina (semihidrato
(16aR)-5, 6, 6a,
7-tetrahidro-6-memilo-4H-dibenzo(de,
g) quinolina-10, 11-diol) puede ser
eficaz en el tratamiento de la disfunción eréctil (DanJou y otros.
Brit. J. Clin. Pharmacol. 26, 733, 1988). Sin embargo, el
fármaco es más conocido por su uso en condiciones de enfermedad
tales como la de Parkinson en la que se ha informado sobre las vías
oral, rectal y nasal. Se ha demostrado que la apomorfina intranasal
es útil en la enfermedad de Parkinson (Sam y otros, Eur. J. Drug
Metab. Pharmacokinet, 20, 27, 1995; Dewey y otros, Clin.
Neuropharmacol. 19, 193, 1996), pero se asocia con bloqueo
nasal transitorio y una sensación de quemazón. (Kleedorfer y otros,
Neurology 41, 761, 1991).
La extensión de la absorción nasal de la
apomorfina puede aumentarse mediante el uso de diversos agentes
tales como los descritos por Merkus que incluyen ciclodextrinas
(WO-91/22445). La disponibilidad biológica, definida
como la cantidad de fármaco que aparece en la circulación sistémica
comparada a un control en forma de una inyección subcutánea, se
afirma que es de alrededor del 40%.
Aunque pueden ser aceptables reacciones locales y
efectos secundarios para un paciente que reciba apomorfina nasal
para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tales efectos
secundarios serían totalmente inapropiados para un paciente
aparentemente sano que tome apomorfina nasal para el tratamiento de
la disfunción eréctil.
Se ha prestado atención a la vía de
administración de apomorfina para el uso en la disfunción eréctil
con un énfasis en su conveniencia. Heaton y otros (Neurology, 45,
200-205) compararon diferentes vías de
administración en un estudio realizado en pacientes. Informaron que
la administración nasal de apomorfina consiguió un rápido comienzo
de su acción pero se asoció a efectos secundarios inaceptables tales
como bostezos, náuseas, vómitos, mareos, visión borrosa, diaforesis,
palidez y ligera hipertensión y, en consecuencia, no era adecuado.
Su sistema preferido fue la formulación sublingual como se definió
más adelante en US-5624677 y
WO-95/28930. Sin embargo, como antes se ha
discutido, aunque las formulaciones sublinguales pueden conducir a
la absorción de fármacos, es sabido que tal absorción puede ser
lenta y variable. Aún más, la cantidad absorbida puede estar
limitada debido a la pobre permeabilidad de las membranas mucosas
orales en el hombre. Además, se ha informado de una coloración verde
de la lengua por la apomorfina sublingual junto con deterioro del
gusto y ulceración mucosa.
Así, se ha descrito la administración nasal de
apomorfina en la literatura de la técnica anterior. Las
formulaciones descritas eran en general de naturaleza simple y todas
habrían conducido a una administración pulsátil del fármaco que da
lugar a un pico brusco y alto inicial en el perfil nivel - tiempo de
plasma conducente a reacciones locales y efectos secundarios. En
particular, ninguna de las formulaciones nasales descritas en la
técnica anterior comprendía un aditivo con la intención de modular
la rápida absorción del fármaco.
En WO-94/27576 se divulga que la
administración nasal de nicotina podría modificarse para
proporcionar una combinación de nivel de pico (para proporcionar el
llamado efecto "zumbido" de la nicotina suministrada por un
cigarrillo) y una fase subsiguiente de liberación controlada. Así,
WO-94/27576 trata con el problema de suministrar
aportación de nicotina en la corriente sanguínea por un período de
tiempo prolongado. La reducción del perfil nivel -
tiempo de plasma con el fin de minimizar efectos secundarios y reacciones adversas para fármacos usados en el tratamiento de la disfunción eréctil tales como la apomorfina ni se menciona ni se sugiere.
tiempo de plasma con el fin de minimizar efectos secundarios y reacciones adversas para fármacos usados en el tratamiento de la disfunción eréctil tales como la apomorfina ni se menciona ni se sugiere.
Ugowk y otros (J. Control. Rel. 48, 1997,
302) ha descrito formas nasales mucoadhesivas para hidrocloruro de
apomorfina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se
hizo un intento de incorporar apomorfina en micro esferas de
gelatina, pero se informó que las eficacias de encapsulación eran a
veces muy bajas. Además, el fármaco se liberó rápidamente. Ugowk y
otros describieron también formulaciones en polvo de apomorfina
junto con policarbofilo o carbómero (carboxipolimetileno) en las que
100 mg de apomorfina se combinaba con 1 g de polímero y luego se
liofilizaba. No estaban descritas las composiciones de la presente
invención.
En consecuencia, la técnica anterior enseña que
la administración nasal de la mayoría de los fármacos para el
tratamiento de la disfunción eréctil tiende a ser asociada con
efectos secundarios inaceptables.
La liberación controlada de formulaciones nasales
para el tratamiento de la disfunción eréctil no ha sido descrita con
anterioridad.
Como resultado de investigaciones sobre este
problema, el solicitante ha advertido que las reacciones adversas y
los efectos secundarios asociados con la administración nasal de de
fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil tales como la
apomorfina pueden ser el resultado de un perfil inapropiado de nivel
- tiempo de plasma y, más específicamente, un resultado de un alto
nivel inicial de pico de plasma. Nos hemos dado cuenta también de
que tales efectos secundarios pueden reducirse e incluso eliminarse
mediante la combinación del fármaco con ciertos excipientes
farmacéuticos que proporcionan un efecto de liberación controlada
tales como los polisacáridos y copolímeros bloque que contienen
fracciones de oxido de etileno (oxietileno). Más en particular,
henos descubierto ahora formulaciones de liberación nasal controlada
para fármacos planeados para el tratamiento de la disfunción eréctil
que proporcionarán una elevación inicial del nivel plasmático
seguida por un nivel más sustancial de incorporación del fármaco.
Estas formulaciones nasales pueden proporcionar un perfil más plano
de nivel - tiempo de plasma después de la administración nasal
entendido como una reducción del nivel de pico del plasma, pero no
necesariamente una reducción en el área bajo el nivel plasmático
frente al perfil de tiempos.
De acuerdo con la presente invención, se provee
una composición para administración nasal que comprende un fármaco
adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil de acuerdo a
la reivindicación 1 y que comprende un fármaco adecuado para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo a la
reivindicación 2.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención se provee una composición para administración nasal que
comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la disfunción
eréctil, en la que la composición está adaptada para proporcionar
una elevación inicial del nivel plasmático seguida de un nivel
sostenido de fármaco en plasma.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención se provee una composición para administración nasal que
comprende un fármaco útil en el tratamiento de la disfunción
eréctil, por ejemplo apomorfina o una sal de ella, y uno o más
excipientes en forma de polisacáridos aniónicos dependiendo del
fármaco o copolímeros bloque que contienen fracciones de óxido de
etileno, en la que la composición está adaptada para proporcionar
una elevación inicial del nivel plasmático seguida de un nivel
sostenido de fármaco en plasma.
Será aparente para los expertos en la materia que
alguno de los fármacos descritos aquí como útiles para el
tratamiento de la disfunción eréctil son también conocidos como
útiles en el tratamiento de otras condiciones y que las
composiciones de la invención que contienen tales fármacos podrían
también usados en el tratamiento de esas otras condiciones. Un
ejemplo particular es la apomorfina para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.
Con tales composiciones es posible ahora
administrar fármacos que sean adecuados para tratar la disfunción
eréctil a través de la cavidad nasal para dar un nivel en sangre
respecto al perfil de tiempos del fármaco en la circulación
sistémica que puede facilitar una erección eficaz en pacientes con
disfunción eréctil, pero sin reacciones adversas ni efectos
secundarios significativos. Como se ha discutido antes, una
atomización nasal simple que contenga tal fármaco es una forma
insatisfactoria de dosificación ya que proporciona inicialmente un
alto nivel de pico del fármaco en sangre seguido por un rápido
descenso de este nivel que conduce a reacciones adversas y a una
baja eficacia.
Cuando se administran fármacos usando las
formulaciones nasales de la invención, la elevación inicial del
nivel del fármaco en plasma es rápida, aunque no tan rápida como la
elevación que resulta cuando los mismos fármacos se administran
usando formulaciones nasales convencionales. Además, el nivel de
pico del fármaco en el plasma que se alcanza con las formulaciones
nasales de la invención no es tan alto como el que se consigue con
formulaciones nasales convencionales.
Al decir "elevación inicial del nivel del
fármaco en plasma" queremos significar que el nivel de pico en
plasma se alcanzará normalmente en un tiempo inferior a 45 minutos,
preferiblemente en menos de 30 minutos y más preferiblemente en
menos de 15 minutos tras la aplicación nasal. El pico en la
concentración de nivel en plasma respecto al perfil de tiempos (por
ejemplo en ng/ml) se reducirá normalmente al 75% o menos,
preferiblemente al 50% o menos del nivel obtenido con una
formulación de liberación inmediata del fármaco, por ejemplo al que
se obtiene con soluciones convencionales de atomización nasal que no
están adaptadas para proporcionar un efecto de liberación
controlada.
controlada.
Cada fármaco tendrá su propia escala particular
de concentración efectiva dependiendo de las propiedades del
fármaco. Por ejemplo, para la apomorfina la "elevación inicial del
nivel en plasma" del fármaco debería ser a un nivel entre 0,05 y
50 ng/ml, preferiblemente entre 0,25 y 10 ng/ml y más
preferiblemente entre 0,5 y 5,0 ng/ml en menos de 30 minutos,
preferiblemente en menos de 20 minutos y más preferiblemente en
menos de 10 minutos tras la aplicación nasal de la composición.
Al decir "nivel mantenido en plasma"
queremos significar que el nivel en plasma se mantendrá normalmente
en un nivel que es necesario para un efecto clínico (concentración
efectiva) durante un tiempo entre 5 y 120 minutos, preferiblemente
entre 10 y 60 minutos y más preferiblemente entre 15 y 45
minutos.
En una realización preferida, el nivel del
fármaco en plasma se mantendrá en aproximadamente el nivel alcanzado
después de la elevación inicial del nivel en plasma durante un
tiempo entre 5 y 120 minutos, preferiblemente entre 10 y 60 minutos
y más preferiblemente entre 15 y 45 minutos.
Los fármacos que se emplean en las composiciones
de la invención pueden ser débilmente básicos o débilmente ácidos.
Por "una base débil" se quiere decir fármacos con un pKa menor
de 10 y por "un ácido débil" se quiere decir fármacos con un
pKa mayor que 2,5.
Los fármacos que son adecuados para uso en las
composiciones nasales de la invención incluyen antagonistas del
alfa-adenoreceptor, por ejemplo fentolamina,
fenoxibenzamina, yohimbina, moxisilito, delaquamina; compuestos con
actividad antagonista del D_{2}-receptor central,
por ejemplo apomorfina; compuestos que actúan principalmente
bloqueando la reasimilación de la serotonina en los terminales
nerviosos, por ejemplo, trazadona y clorofenilpiperazina;
inhibidores competitivos y selectivos de las fosfodiesterasas
c-GMP tipo V, por ejemplo, sildenafilo;
L-argmina; y papaverina.
Pueden usarse derivados farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriores, tales como sales de ellos
farmacéuticamente aceptables. Un informe detallado de tales fármacos
se incluye en el informe titulado Drugs for the Treatment of
Impotence por Gascia-Reboll y otros. Drugs and Aging
11, 140-151 (1997).
Los fármacos preferidos incluyen aquéllos con
actividad antagonista del D_{2}-receptor central o
antagonistas del alfa-adenoreceptor. Son de
particular interés los fármacos con actividad antagonista del
D_{2}-receptor central, especialmente la
apomorfina.
Puede emplearse una variedad de excipientes
farmacéuticamente aceptables en las composiciones de la invención
incluyendo los que forman un complejo con o atrapan el fármaco. Los
materiales particulares incluyen los polisacáridos y copolímeros
bloque polietilenglicolados, es decir copolímeros bloque que
contienen un bloque hecho de fracciones repetidas de óxido de
etileno.
Los excipientes adecuados en el caso de
composiciones líquidas incluyen materiales poliméricos naturales,
tales como alginato sódico, xantano, goma gellan, welan, rhamsan,
agar, carragenano, sulfato de dextrán, queratano, dermatán, pectina,
ácido hialurónico y sales de los mismos. Pueden también emplearse
materiales polisacáridos modificados tales como celulosa de
carboximetilo como asimismo copolímeros bloque que contengan uno o
más bloques hechos de unidades repetidas de óxido de etileno. Estos
materiales se facilitan como ejemplos y la lista no debe tomarse
como exhaustiva.
En un método para preparar composiciones
líquidas, el material excipiente tal como un polisacárido o un
copolímero bloque que contiene fracciones repetidas de óxido de
etileno se disuelve en agua de extremada pureza o un sistema tampón
o en agua de extremada pureza a la que se han añadido sales diversas
tales como cloruro sódico. La solución se remueve durante una noche
o hasta que el material se haya disuelto. Con apomorfina, el fármaco
puede ser disuelto en un sistema acuoso similar y añadido a la
solución del material excipiente. Alternativamente, la apomorfina
puede ser disuelta directamente en la solución excipiente. Una
concentración adecuada de apomorfina en la composición líquida final
está en la escala de desde 1 mg/ml a 200 mg/ml, preferentemente en
la escala de desde 2 mg/ml a 100 mg/ml y más preferentemente en la
escala de desde 5 mg/ml a 50 mg/ml. La concentración de material
excipiente necesitado depende del tipo de material usado pero está
normalmente entre 0,01% peso/volumen y 50% peso/volumen, lo que
quiere decir desde 0,01 a 50 g de excipiente por 100 mls del
líquido, por ejemplo agua. Una concentración preferida del material
excipiente está en la escala 0,1% peso/volumen a 50% peso/volumen,
es decir 0,1 a 50 g de excipiente por 100 mls del líquido, más
preferiblemente en la escala 0,5% peso/volumen a 50% peso/volumen y
particularmente en la escala 1,0% peso/volumen a 30%
peso/volumen.
Para composiciones en polvo, es posible usar
microesferas de almidón carboxilado o microesferas cargadas
positivamente de Perstorp (Suecia) y microesferas producidas a
partir de polímeros naturales tales como celulosa de carboximetilo,
alginato de sodio y kitosan.
En un método para preparar composiciones en
polvo, las microesferas que tienen un diámetro promedio de entre 0,5
\mum - 300 \mum se ponen en suspensión en agua o en agua que
contenga el fármaco disuelto y la formulación se liofiliza. Si las
microesferas se suspenden en agua pura, se añade entonces el
fármaco a esta suspensión antes de liofilizar. Con apomorfina, la
concentración final de apomorfina por mg de microesfera está
normalmente entre 0,01 mg/mg y 5,0 mg/mg, preferiblemente entre 0,02
mg/mg y 2,5 mg/mg y más preferiblemente entre 0,025 mg/mg y 0,25
mg/mg. Las relaciones de peso de fármaco a microesferas en la escala
de desde 1 parte de fármaco por 5 a 10 partes de las microesferas se
prefieren especialmente.
En otro método para preparar composiciones en
polvo en forma de microesferas, el fármaco tal como la apomorfina y
las microesferas se mezclan de forma mecánica en estado seco.
Cuando se emplean fármacos diferentes de la
apomorfina, pueden modificarse los procesos y cantidades anteriores
de acuerdo con técnicas bien conocidas por loe expertos en la
materia.
También sería posible liofilizar una composición
líquida para su reconstitución antes del uso mediante la adición de
agua.
Los materiales excipientes preferidos para
composiciones líquidas incluyen pectina, goma gellan, alginato,
welan, rhamsan, xantano y carragenano, en particular pectina, goma
gellan, alginato, welan y rhamsan y especialmente pectina y goma
gellan.
La goma gellan es la forma desacetilada del
polisacárido extracelular de Pseudomonas elodae. La gellan
natural/alto acilo está compuesta por una secuencia lineal de
unidades repetidas de tetrasacárido que contienen unidades de
D-glucuronopiranosilo,
D-glucopiranosilo y
L-rhamnopiranosilo y grupos acilo.
El alginato está compuesto por dos bloques
constructivos de unidades monoméricas concretamente unidades
\beta-D-mannuronopiranosilo y
\alpha-guluronopiranosilo. La relación de los
componentes ácido D-mannurónico y ácido
L-gulurónico y sus secuencias predetermina las
propiedades observadas para los alginatos extraídos de diferentes
fuentes de algas.
La welan es producida por una especie alcalígena.
La welan tiene la misma unidad básica repetida que la gellan pero
con un único sustituyente glicosilo de cadena lateral. La unidad
lateral puede ser o una unidad
\alpha-L-rhamnopiranosilo o
\alpha-L-mannopiranosilo ligada
(1->3) a la unidad
\beta-D-glucopiranosilo
4-0 sustituido en la cadena principal.
La rhamsan es producida por una especie
alcalígena. La rhamsan tiene la misma unidad de cadena principal
repetida que la gellan pero con una cadena lateral de disacárido en
0-6 de la unidad
\beta-D-glucopiranosilo
3-0 sustituido. La cadena lateral es una unidad
\beta-D-glucopiranosilo-(1-6)-\alpha-D-glucopiranosilo.
El xantano es producido por un número de
variedades de Xanthomonas. La cadena central del polímero, hecha de
unidades \beta-D-glucopiranosilo
(1->4)-ligadas es idéntica a la de la celulosa.
Para alternar unidades D-glucosilo en la posición
0-3,se une una cadena lateral de trisacárido que
contiene una unidad D-glucoronosilo entre dos
unidades D-mannosilo. La unidad terminal
\beta-D-mannopiranosilo está
ligada glicosidicalmente a la posición 0-4 de la
unidad de ácido
\beta-D-glucopiranosilurónico, que
a su vez está ligado a la posición 0-2 de una unidad
\alpha-D-mannopirano-
silo.
silo.
El carragenano es un grupo de polisacáridos
lineales de galactano extraído de algas rojas de las familias
Gigartinaceae, Hypneaceae, Solieriaceae, Phyllophoraceae y
Furcellariaceae.
La pectina es un material especialmente preferido
y se obtiene del extracto de ácido diluido de una porción interior
de la corteza de frutos cítricos o de un orujo de manzana. Consiste
de ácidos poligalacturónicos parcialmente metoxilados. Las
propiedades gelificantes de las soluciones de pectina pueden ser
controladas por la concentración de la pectina, el tipo de pectina,
especialmente el grado de esterificación y la presencia de sales
añadidas.
Pueden también usarse mezclas de excipientes,
tales como mezclas de pectina o gellan con otros polímeros tales
como alginato, siendo causada la gelificación de la mezcla por la
pectina o la goma gellan. Pueden también usarse otras combinaciones
de gomas, particularmente donde la combinación da un efecto
sinergético, por ejemplo en términos de propiedades de gelificación.
Un ejemplo es las combinaciones de xantano - goma de semilla de
algarroba.
Un excipiente preferido para composiciones
líquidas es uno que permita que la composición se administre como un
líquido móvil pero que en la cavidad nasal haga que la composición
se gelifique, proporcionando por causa de ello un efecto bioadhesivo
que actúa para mantener el fármaco en la superficie absorbente
durante un período largo de tiempo. Los polisacáridos aniónicos
pectina y gellan son ejemplos de materiales que cuando se formulan
en una composición adecuada gelificarán en la cavidad nasal debido a
la presencia de cationes en los fluidos nasales.
Las composiciones líquidas que comprenden pectina
o gellan comprenderán normalmente desde 0,01 a 20% peso / volumen de
la pectina o gellan en agua o en un sistema tampón acuoso, con lo
que queremos significar que la pectina o gellan estarán presentes en
una cantidad de desde 0,01 a 20 g por 100 mls de agua o tampón
acuoso. Una concentración preferida para la pectina o gellan en el
agua o tampón acuoso está en la escala de desde 0,1% a 15% peso /
volumen, más preferentemente 0,1% a 5,0% peso / volumen y
particularmente 0,2% a 1% peso / volumen.
Para que tenga lugar la gelificación en la
cavidad nasal con una composición líquida que comprende un
excipiente que gelifique en presencia de iones, tal como pectina o
goma gellan, es probable que sea necesario añadir cationes
monovalentes y / o bivalentes a la composición de forma que esté
próxima al punto de gelificación inducida del electrolito. Cuando
una composición tal se administra a la cavidad nasal, los cationes
endógenos presentes en los fluidos nasales harán que gelifique la
composición líquida móvil. En otras palabras, la intensidad iónica
de la composición se mantiene suficientemente baja para obtener una
formulación de baja viscosidad que es fácil de administrar, pero
suficientemente alta para asegurar la gelificación una vez
administrada en la cavidad nasal en la que tendrá lugar la
gelificación debido a la presencia de cationes en los fluidos
nasales.
Los cationes adecuados para añadir a la
composición incluyen sodio, potasio, magnesio y calcio. Las
concentraciones iónicas se eligen según el grado de gelificación
requerido, y teniendo en cuenta el efecto que el fármaco ionizado
presente pueda tener en la gelificación ya que ciertas moléculas de
fármaco que son débilmente básicas y están cargadas positivamente
tales como la apomorfina actuarán también como cationes monovalentes
y tenderán a tener un efecto en las propiedades de gelificación del
sistema de pectina o gellan. Por ejemplo, para una composición
líquida que comprende 0,2% peso / volumen de gellan, es decir 0,2 g
de gellan por 100 mls de líquido, los iones bivalentes calcio y
magnesio dan una dureza y un módulo de gelificación máximos en
concentraciones molares de aproximadamente un cuarentavo (fracción
1/40) de los requeridos con los iones monovalentes sodio y potasio.
Se requiere una concentración finita de cada catión para inducir la
gelificación.
La intensidad iónica para una composición nasal
líquida que comprende 0,5% peso / volumen de pectina o goma gellan
puede estar en la escala de 0,1 mM-50 mM para
cationes monovalentes siendo la escala preferida de 1
mM-5 mM y en la escala de 0,1 mM-5
mM para cationes bivalentes siendo la escala preferida de 0,15 mM a
1 mM. Para concentraciones más altas de pectina o goma gellan las
intensidades iónicas deberían reducirse en consonancia. Los cationes
competirán con un fármaco cargado positivamente tal como apomorfina
para unirse con los polisacáridos aniónicos y la concentración de
cationes debería controlarse de forma que una cantidad suficiente de
fármaco cargado positivamente se una con el polisacárido aniónico de
intercambio iónico.
El complejo entre un fármaco básico como la
apomorfina y el polisacárido aniónico de intercambio iónico se forma
como resultado de la interacción iónica entre el polisacárido
cargado negativamente y el fármaco cargado positivamente. El pH de
la composición debe ser en consecuencia tal que las dos especies
estén bien ionizadas. Con apomorfina, el pH debería mantenerse en el
rango desde pH 3 hasta pH 8, preferiblemente en el rango desde pH 4
hasta pH 6, por la presencia de tampones o ácidos adecuados. Para
estos polisacáridos de intercambio iónico, el fármaco cargado
positivamente tal como la apomorfina puede ser añadido como la base
o como una sal. Cuando se usa el fármaco en su forma de sal tenderá
a ionizar una vez que esté en un ambiente acuoso y si está en forma
de base el pH del sistema puede controlarse por la adición de ácidos
apropiados de forma que se asegure que el fármaco está ionizado y es
capaz de interactuar con el polisacárido.
Los copolímeros bloque tales como un poloxámero
(copolímero bloque polioxietilenopolioxipropileno) o un copolímero
bloque de ácido poliláctico y polioxietileno (PLA - PLG) pueden
también usarse como el excipiente en composiciones líquidas. Los
poloxámeros pueden obtenerse de BASF como las series Pluronic^{TM}
y Tetronic^{TM} con diferentes pesos moleculares y estructuras de
bloque. Un copolímero bloque preferido es Pluronic^{TM} F127
también conocido como Poloxamer 407.
Otros polímeros que pueden usarse como excipiente
incluyen copolímeros PLA - PLG que pueden sintetizarse por los
métodos descritos en EP - A - 0166596 o por los métodos descritos
por Deng y otros (J. Polymer Sci. Part C Polymer letters, 24,
411, 1988), Zhu y otros (J. Polymer Sci. Polm. Chem, 27, 2151, 1989)
o Gref y otros (Science, 263, 1600, 1994), PCT/WO95/03357. Son
especialmente preferidos los copolímeros lineales de triple bloque
de PLA -
PLG solubles en agua que gelifican cuando se eleva la temperatura. Estos están descritos por Jeong y otros Nature. 388, 860, 1997. Una concentración adecuada del copolímero bloque en la formulación líquida es desde 5 a 50% peso /
volumen, con lo que se quiere decir desde 5 a 50 g de copolímero por 100 mls del líquido, por ejemplo agua, siendo particularmente preferida una concentración entre 10 y 30% peso / volumen.
PLG solubles en agua que gelifican cuando se eleva la temperatura. Estos están descritos por Jeong y otros Nature. 388, 860, 1997. Una concentración adecuada del copolímero bloque en la formulación líquida es desde 5 a 50% peso /
volumen, con lo que se quiere decir desde 5 a 50 g de copolímero por 100 mls del líquido, por ejemplo agua, siendo particularmente preferida una concentración entre 10 y 30% peso / volumen.
Las composiciones nasales líquidas de la
invención pueden contener también otros ingredientes
farmacológicamente aceptables, no tóxicos, tales como conservantes,
antioxidantes y aromatizantes. El cloruro de benzalconio puede
usarse como conservante. Es también sabido que la apomorfina puede
mostrar inestabilidad, probablemente debida a auto - oxidación. Por
ello, pueden incluirse en la composición agentes estabilizadores
tales como metabisulfito de sodio o ácido ascórbico.
Cuando las formulaciones de acuerdo con la
presente invención están en forma de microesferas, pueden usarse
microesferas de polisacárido incluyendo las que llevan grupos
aniónicos adecuados tales como residuos de ácido carboxílico, grupos
carboximetilo, grupos sulfopropilo, y grupos metilsulfonato o grupos
catiónicos tales como grupos amino. Son especialmente preferidas
microesferas de almidón carboxilado. Microesferas de almidón
carboxilado (Cadexomer^{TM}) pueden obtenerse de Perstop
(Suecia).
Otros materiales adecuados para las microesferas
incluyen ácido hialurónico, sulfato de condroitina, alginato,
heparina y conjugados de heparina - albúmina, como los descritos en
Kwon y otros (Int. J. Pharm. 79, 191, 1991).
Materiales adicionales que pueden usarse para las
microesferas incluyen dextrán carboximetílico (por ejemplo, CM
Sephadex^{TM}), dextrán sulfopropílico (por ejemplo, SP
Sephadex^{TM}), agarosa carboximetílica (por ejemplo,
CM Sepharose^{TM}), celulosa carboximetílica, fosfato de celulosa, celulosa sulfoxietílica, agarosa (por ejemplo,
Sepharose^{TM}), granulado de celulosa (por ejemplo, Sephacel^{TM}), y granulado de dextrán (por ejemplo, Sephadex^{TM}) que se pueden obtener de Pharmacia, Suecia.
CM Sepharose^{TM}), celulosa carboximetílica, fosfato de celulosa, celulosa sulfoxietílica, agarosa (por ejemplo,
Sepharose^{TM}), granulado de celulosa (por ejemplo, Sephacel^{TM}), y granulado de dextrán (por ejemplo, Sephadex^{TM}) que se pueden obtener de Pharmacia, Suecia.
El término microesferas tal como aquí se emplea
se refiere en particular a partículas esencialmente esféricas que
pueden ser una esfera sólida monolítica o una pequeña cápsula. Para
asegurar la correcta deposición en la cavidad nasal, las
microesferas tienen preferiblemente un diámetro medio de entre 0,5 y
250 \mum, preferiblemente entre 10 y 150 \mum y más
preferiblemente entre 10 y 100 \mum medido usando un microscopio
convencional.
Las microesferas pueden hacerse por
procedimientos bien conocidos en la técnica que incluyen secado por
pulverización, coacervación y emulsión (ver por ejemplo Davis y
otros Microsphere and drug Therapy, Elsevier, 1984, Benoit y otros
Biodegradable Microspheres, Advances in Production Technologies,
Chapter 3, Ed. Benita, S, Dekker, New York, 1996; Microencapsulation
and related Drug Processes, Ed. Deasy, Dekker, 1984, New York, pp
82, 181 y 225; US-2, 730,457 y
US-3,663,687).
En el proceso de secado por pulverización, el
material usado para formar el cuerpo de la microesfera se disuelve
en un disolvente adecuado (normalmente agua) y la solución se seca
por pulverización pasándola a través de una boquilla de atomización
a una cámara calentada. El disolvente se evapora para dejar
partículas sólidas en forma de microesferas.
En el proceso de coacervación, las microesferas
pueden producirse por interacción de una solución de polisacárido
que lleva una carga positiva con una solución de un polisacárido que
lleva una carga negativa. El polisacárido interactúa para formar un
acoplamiento insoluble que puede recuperarse en forma de
microesferas.
En el proceso de emulsión, se dispersa una
solución acuosa del polisacárido en una fase oleosa para producir un
agua en emulsión de aceite en la que la solución de polisacárido
está en forma de gotitas discretas dispersas en aceite. Las
microesferas pueden formarse por calentamiento, refrigeración o
reticulación del polisacárido y se recuperan disolviendo el aceite
en un disolvente adecuado.
Las microesferas pueden endurecerse antes de
combinarlas con el fármaco por procedimientos bien conocidos de
reticulación tales como tratamiento térmico o usando agentes
químicos reticulantes. Los agentes adecuados incluyen dialdehidos,
que incluyen glioxal, malondialdehido, succinicaldehido,
adipaldehído, glutaraldehído, y ftalaldehído, dicetonas tales como
butadiona, epiclorohidrina, polifosfato y borato. Los dialdehidos se
usan para reticular proteinas tales como albúmina por interacción
con grupos amino y las dicetonas forman bases Schiff con los grupos
amino. La epiclorohidrina convierte los compuestos con centros
nucleofílicos tales como amino u oxhidrilo en derivados epoxídicos.
Los reticulantes usados para microesferas deintercambio iónico no
deberían dirigirse hacia los grupos cargados negativamente o
alternativamente positivamente requeridos para ligar el fármaco.
Para composiciones de microesferas de la
invención, el fármaco tal como la apomorfina está preferiblemente en
forma de sal para asegurar que se ioniza. El fármaco se absorbe por
las microesferas mediante mezclado después de su formación. Esto
puede conseguirse suspendiendo las microesferas en un tampón acuoso
y luego añadiendo el fármaco en solución. Las microesferas pueden
luego recuperarse por un proceso de criodesecación.
El fármaco puede combinarse con las microesferas
en relaciones diferentes. Se prefiere una cantidad de microesferas
mayor que la del fármaco sobre una base peso / peso. La cantidad
elegida será dictada por la dosis del fármaco y las propiedades de
complexación de la microesfera.
Es posible controlar la forma del perfil de
tiempos del nivel plasmático por la cantidad de material
polisacárido aniónico o catiónico o polímero que se añade a la
formulación nasal que contiene el fármaco útil en la disfunción
eréctil. Tomando la apomorfina como el fármaco, un nivel plasmático
adecuado para el tratamiento de la disfunción eréctil se cree que
está entre 0,5 y 5,0 ng/ml. La duración del efecto debería estar
entre 15 y 30 minutos. Una dosis nasal adecuada de apomorfina estará
entre 0,5 y 5,0 mg. Una dosis nasal preferida estará entre 1,0 y 3,0
mg.
La formulación, si está en forma de líquido,
puede administrarse usando un dispositivo sencillo de atomización
nasal de empresas tales como Valois o Pfeiffer.
Las microesferas u otras formulaciones en polvo
pueden administrarse usando un dispositivo de polvo. Dispositivos de
polvo adecuados pueden obtenerse de Bespak en el Reino Unido. Otros
dispositivos de polvo adecuados son los insufladores nasales usados
para fármacos tales como Rhinocort^{TM} (comercializado por Teijin
en Japón). El dispositivo de Direct Haler (Dinamarca) puede usarse
también. Tales dispositivos nasales pueden ser pasivos teniendo el
paciente que extraer una dosis de polvo para introducirla en la
cavidad nasal desde el dispositivo mediante su propia inspiración o
activos en los que el polvo se sopla en la cavidad nasal mediante
algún proceso mecánico, por ejemplo usando un bulbo de goma o
sistema de muelle.
Los expertos en la técnica apreciarán también que
muchos de los dispositivos actualmente disponibles para la
administración de polvos secos al pulmón pueden adaptarse fácilmente
para suministrar las formulaciones en polvo de esta invención a la
nariz. Los dispositivos adecuados incluyen los que pueden obtenerse
de Dura, Valois, Glaxo-Wellcome, Norton, Fisons,
Leiras (RPR). Estos dispositivos están bien descritos en la técnica
anterior y se conocen por denominaciones tales como
Ultrahaler^{TM}, Prohaler^{TM} y Easibreathe^{TM}. Los
dispositivos de polvo seco pensados para suministro al pulmón pueden
modificarse mediante la unión de una pequeña boquilla. El
dispositivo de Orion en Finlandia puede obtenerse con ese sistema de
boquilla nasal.
En los dibujos:
La Fig. 1 es un dibujo esquemático de una célula
de difusión Franz.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra la liberación
de apomorfina de formulaciones líquidas preparada de Pectina y
Pluronic^{TM} F127 y de una simple solución de apomorfina como
control.
La Fig. 3 es un gráfico que muestra el nivel
plasmático respecto al perfil de tiempos esperado para una
formulación líquida de apomorfina que comprende un excipiente de
polisacárido gelificante después de la administración nasal a una
rata.
La Fig. 4 es un gráfico que muestra el nivel
plasmático respecto al perfil de tiempos esperado para una
formulación líquida de apomorfina que comprende un excipiente de
copolímero bloque después de la administración nasal a una rata.
La presente invención es ahora ilustrada pero no
limitada con referencia a los ejemplos siguientes.
Los siguientes ejemplos facilitan detalles de la
preparación y propiedades de liberación de formulaciones nasales
útiles para la liberación de fármacos pensados para el tratamiento
de la disfunción eréctil tal como la apomorfina. La liberación del
fármaco se midió usando un aparato de célula de difusión basado en
un diseño original de Franz. Tales células de difusión de Franz para
medición de la liberación de fármaco son familiares a los expertos
en la técnica y se describen en WO-94/27576. La
difusión del fármaco de un lado a otro de una membrana artificial en
forma de nitrato de celulosa dentro de una solución electrolítica
elegida para simular el entorno iónico de la cavidad nasal se
realizó a 37ºC. Se provee un diagrama del aparato en la Figura
1.
El fluido electrolítico tenía la composición
siguiente:
- Iones Na^{+} - 150 mEq/l
- Iones K^{+} - 40 mEq/l
- Iones Ca^{2+} - 8 mEq/l
Se usó como control una solución acuosa de 2
mg/ml de apomorfina. Se pesaron 20 mg de apomorfina en un matraz
aforado de 10 ml y el contenido del frasco se completó con agua.
En cada experimento se aplicó a la membrana una
parte alícuota de 50 \mul de la formulación a fin de medir la
difusión a través de la membrana.
En un matraz aforado de 25 ml se pesaron 250 mg
de pectina 110 (obtenida de Copenhagen Pectin A/S). Se añadieron
luego 15 ml de agua de extrema pureza y la solución se removió a lo
largo de una noche con un agitador magnético. El contenido del
matraz se completó con agua de extrema pureza.
En un matraz aforado de 5 ml se pesaron 10 mg de
apomorfina (obtenida de Sigma). Al matraz se añadieron 3 ml de la
solución 10 mg/ml de pectina 110. La mezcla se removió durante 30
minutos y el contenido del matraz se completó con la solución 10
mg/ml de pectina 110.
Se obtuvo Pluronic^{TM} F127 (Poloxamer 407) de
BASF. En un matraz Erlenmeyer se pesaron 10 g de Pluronic^{TM}
F127. Se añadieron luego 50 ml de agua de extrema pureza y la
solución se dejó remover en un agitador magnético. El matraz
Erlenmeyer se selló con parafilm y se colocó en el refrigerador a
5ºC durante 30 minutos. Esto garantiza que la solución de
Pluronic^{TM} F127 está en estado líquido ya que se sabe que las
soluciones de este copolímero bloque gelifican cuando aumenta la
temperatura.
En un matraz aforado de 5 ml se pesaron 10 mg de
apomorfina (obtenida de Sigma). Al matraz se añadieron 3 ml de la
solución refrigerada 200 mg/ml de Pluronic^{TM} F127. La mezcla se
dejó remover y el contenido del matraz se completó con la solución
200 mg/ml de Pluronic^{TM} F127.
El aparato de celda de difusión Franz se empleó
para medir la difusión del fármaco a través de una membrana
artificial de nitrato de celulosa (espesor 0,45 \mum) de las
formulaciones siguientes:
- I.
- 2 mg/ml de apomorfina (solución de control)
- II.
- 2 mg/ml de apomorfina / 10 mg/ml de pectina 110
- III.
- 2 mg/ml de apomorfina / 200 mg/ml de Pluronic^{TM} F127
En cada caso se aplicó a la membrana una parte
alícuota de 50 \mul de formulación con el fin de medir la difusión
del fármaco a través de la membrana. La formulación de
Pluronic^{TM} F127 tuvo que ser enfriada durante al menos 30
minutos a 5ºC para mantener la formulación en estado líquido.
Para cada una de las formulaciones I a III, se
obtuvieron dos perfiles de liberación de celda de difusión Franz,
los datos de absorción vs tiempo se promediaron, se expresaron en
porcentaje y se marcaron en un gráfico. Los resultados se
representan en la Fig. 2.
La solución de control de apomorfina sola se
difundió rápidamente a través de la membrana de nitrato de celulosa
con el 100% del fármaco entrando en la celda de difusión Franz en 60
minutos. Como comparación, se liberó aproximadamente el 60% de la
apomorfina del sistema de pectina 110 y aproximadamente 80% de la
apomorfina del Pluronic^{TM} F127 después de 60 minutos. Después
de 120 minutos, el 96% y el 92% de la apomorfina se liberó de los
sistemas de pectina 110 y de Pluronic^{TM} F127
respectivamente.
Se obtuvieron microesferas de almidón que
llevaban grupos carboxilo (Cadexomer^{TM}) de Perstop Fine
Chemical Companies, Suecia. Las microesferas tenían un diámetro de
partícula en la escala de 53 - 106 micras en estado desinflado. 5 g
de microesferas de almidón carboxilado y no carboxilado en relación
de pesos de 10:1 se mezclaron con 20 mls de una solución acuosa de
apomorfina (pH ajustado a 7) en una concentración del 5% peso /
volumen (es decir 5 g de apomorfina por cada 100 mls de solución).
El sistema criodesecado y dosis de 50 mg del polvo se empaquetaron
en cápsulas de gelatina para adiministración mediante un dispositivo
insuflador nasal.
Se preparó un complejo apomorfina / gellan como
sigue.
Se preparó una solución gellan añadiendo 500 mg
de gellan a 15 ml de agua. La mezcla resultante se removió toda una
noche en un agitador magnético para disolver la gellan en el agua.
La solución se completó hasta 25 ml con agua.
Una solución acuosa de apomorfina de 10 mg/ml se
añadió a la solución gellan. Resultó una solución turbia. Esta fue
removida y se dejó que asentara el precipitado. La pasta se
centrifugó y el precipitado recuperado se lavó con agua desionizada
para eliminar el exceso de fármaco. Se recuperó otra vez el
precipitado por centrifugación y criodesecación en un matraz de 100
ml de fondo redondo a -60ºC durante 24 horas.
Se produjo un material esponjoso. Este puede
colocarse en suspensión en un vehículo adecuado tal como suero y
luego dosificarse de forma intranasal como atomización. El material
puede ser también dosificado como un polvo por mezcla física con
microesferas adhesivas tales como microesferas de almidón como se
describe en PCT/GB88/00836.
Las propiedades beneficiosas de las formulaciones
que comprende esta invención pueden evaluarse en un modelo animal
adecuado tal como la rata con el fin de determinar el perfil
farmacocinético modificado del fármaco en comparación con una
solución nasal simple.
Pueden usarse ratas macho
Sprague-Dawley anestesiadas (peso corporal 250 g a
330 g) en tales experimentos. Las ratas son privadas de alimento
durante 12 horas antes de la dosificación. Se induce la anestesia
por administración intraperitoneal de uretano (1,25 g/kg de una
solución 10% peso / volumen o 40% peso / volumen) y se mantiene
mediante dosis adicionales de 1 mL de una solución 40% peso /
volumen según sea necesario.
Los animales se modifican quirúrgicamente de
forma que mantengan la función respiratoria y para evitar que la
formulación nasal alcance el tracto gastrointestinal. Se obtienen
muestras de sangre por canulación de la vena yugular. Este método ha
sido descrito en detalle por Hirai (Int. J. Pharm. 1, 317, 1981) y
modificado por Fisher y otros (J. Pharmacol. 39, 357, 1987).
Las formulaciones se dosifican en la cavidad nasal en un volumen de
50 \mul. Las muestras de sangre se recogen a intervalos de tiempo
adecuados con el fin de obtener un perfil farmacocinético (por
ejemplo, 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 45, 60, 90, 120 minutos después
de la administración).
Las muestras de sangre son ensayadas para el
fármaco por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Para
apomorfina, el método se basa en HPLC con detección elctroquímica
como se describe por Sam y otros (J. Chromat. of B. 658, 311,
1994). Se usa una dosis de 0,5 mg de apomorfina para formulaciones
de polisacárido líquido y microesferas. Esta dosis es elegida con el
fin de obtener concentración suficiente para el análisis. Para
formulaciones líquidas basadas en copolímeros bloque gelificantes se
usa una dosis de 1 mg de apomorfina. Cuando se emplea una forma de
solución simple de apomorfina se encuentra un pico brusco en el
perfil de nivel plasmático. Sin embargo, para los sistemas basados
en polisacáridos en forma de solución, suspensión o microesfera se
encuentra un pico retrasado unos 30 minutos. La altura del pico se
reduce sustancialmente (por ejemplo desde 1400 ng/ml para la
solución nasal simple a 350 ng/ml para el sistema polisacárido
líquido descrito en el Ejemplo 1.
Para el vehículo poloxámero se encuentra un
retraso similar en la altura de pico y un retraso en el tiempo hasta
el máximo desde menos de 10 minutos hasta más de 30 minutos. La
concentración de plasma se reduce desde unos 1500 ng/ml para una
solución nasal simple hasta unos 750 ng/ml para el Poloxamer 407
(sistema de Pluronic^{TM} F127) descrito en el Ejemplo 2.
Las curvas representativas se muestran en las
Figs. 3 y 4.
Será claro para el experto en la materia que las
formulaciones descritas en los ejemplos precedentes pueden ser
modificadas adicionalmente por facilidad de administración mediante
la adición de otros excipientes farmacéuticos conocidos. También,
pueden usarse otros fármacos útiles en el tratamiento de la
disfunción eréctil en lugar de la apomorfina.
Claims (32)
1. Una composición para administración nasal que
comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la disfunción
eréctil y uno o más excipientes, en la que:
- 1)
- la composición es un líquido o un polvo;
- 2)
- el o cada excipiente se selecciona del grupo que está formado por copolímeros bloque que comprende fracciones repetidas de óxido de etileno, polisacáridos aniónicos y materiales poliméricos de intercambio iónico; y
- 3)
- la composición está adaptada para proveer una elevación inicial en el nivel plasmático seguido por un nivel plasmático sostenido del fármaco.
2. Una composición para administración nasal que
comprende un fármaco adecuado para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson y uno o más excipientes, en la que:
- 1)
- la composición es un líquido o un polvo;
- 2)
- el o cada excipiente se selecciona del grupo que está formado por copolímeros bloque que comprende fracciones repetidas de óxido de etileno, polisacáridos aniónicos y materiales poliméricos de intercambio iónico; y
- 3)
- la composición está adaptada para proveer una elevación inicial en el nivel plasmático seguido por un nivel plasmático sostenido del fármaco.
3. Una composición de acuerdo a la reivindicación
1 o 2, en la que el fármaco es una base débil o un ácido débil y la
combinación del fármaco con excipiente produce complexación como un
resultado de un proceso de intercambio iónico.
4. Una composición de acuerdo a la reivindicación
1 o 2, en la que el fármaco es una base débil o un ácido débil, y se
combina con un copolímero bloque.
5. Una composición de acuerdo a la reivindicación
4, en la que el copolímero bloque se selecciona del grupo que
consiste en poloxaminas, poloxámeros y copolímeros poliláctido -
polioxietileno
6. Una composición de acuerdo a la reivindicación
1 o 2, en la que el excipiente es un material polimérico de
intercambio iónico.
7. Una composición de acuerdo a la reivindicación
1 o 2, en la que el excipiente permite la entrega controlada del
fármaco a la membrana nasal y comprende un polisacárido y / un
copolímero bloque que comprende un polioxietileno bloque.
8. Una composición de acuerdo a la reivindicación
1 o 2, en la que el excipiente es un polisacárido aniónico
seleccionado del grupo que consiste en xantanos, gellans, alginatos,
ácido hialurónico, carboximetilcelulosa.
9. Una composición de acuerdo a la reivindicación
1 o 2, en la que el excipiente es una pectina.
10. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente es un almidón
carboxilado.
11. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 1 o 2, en la que el excipiente es kitosan.
12. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 1 a 9, en la que la composición es un líquido.
13. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 1 o 2, en la que la composición es un sistema líquido
que se adapta a gel en la cavidad nasal.
14. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 13, en la que la composición se adapta a gel en
contacto con los cationes presentes en la cavidad nasal.
15. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 14, en la que la composición comprende una fuente de
cationes.
16. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 14 o 15, en la que el excipiente comprende pectina y
/ o gellan.
17. Una composición de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 2, 10 o 11, en la que la composición está
en forma de microesferas.
18. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 17, en la que las microesferas están producidas de
almidón carboxilado.
19. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 17, en la que las microesferas están producidas de
kitosan.
20. Una composición de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición
comprende un fármaco seleccionado del grupo que consiste en
compuestos antagonistas del alfa-adenoreceptor,
compuestos con actividad antagonista del
D_{2}-receptor central, compuestos que actúan
principalmente bloqueando la reasimilación de la serotonina en los
terminales nerviosos, inhibidores competitivos y selectivos de las
fosfodiesterasas c-GMP tipo V, y las sales de ellos
farmacéuticamente aceptables.
21. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 20, en la que el fármaco es un antagonista del
alfa-adenoreceptor y se selecciona del grupo que
consiste en fentolamina, fenoxibenzamina, yohimbina, moxisilito,
delaquamina y sales de ellos farmacéuticamente aceptables.
22. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 20, en la que el fármaco es un compuesto que actúa
principalmente bloqueando la reasimilación de la serotonina en los
terminales nerviosos y se selecciona de trazadona y
clorofenilpiperazina y sales de ellos farmacéuticamente
aceptables.
23. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 20, en la que el fármaco es un inhibidor competitivo
y selectivo de las fosfodiesterasas c-GMP tipo V y
se selecciona entre sildenafilo, L-arginina y
papaverina y sales de ellos farmacéuticamente aceptables.
24. Una composición de acuerdo a la
reivindicación 20, en la que la composición comprende un fármaco con
actividad antagonista del D_{2}-receptor
central.
25. Una composición de acuerdo a reivindicación
21, en la que la composición comprende apomorfina.
26. El uso de una composición de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 25 para la fabricación de
un medicamento para la entrega controlada de un fármaco útil en el
tratamiento de la disfunción eréctil a la circulación sistémica de
un mamífero.
27. El uso de una composición de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 25 para la fabricación de
un medicamento para administración nasal de un fármaco útil en el
tratamiento de la disfunción eréctil.
28. El uso de una composición de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 25 para la fabricación de
un medicamento para tratar la disfunción eréctil.
29. Un proceso para la preparación de una
composición de acuerdo a las reivindicaciones 1 o 2 que comprende
mezclar el fármaco con el excipiente.
30. El uso de una composición de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 25 en la fabricación de un
medicamento para la entrega controlada de un fármaco a la
circulación sistémica de un mamífero en el que el fármaco es útil en
el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
31. El uso de una composición de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 25 en la fabricación de un
medicamento para administración nasal de un fármaco útil en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
32. El uso de una composición de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 25 en la fabricación de un
medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9725519 | 1997-12-02 | ||
| GBGB9725519.4A GB9725519D0 (en) | 1997-12-02 | 1997-12-02 | Nasal formulation |
| GB9805253 | 1998-03-13 | ||
| GBGB9805253.3A GB9805253D0 (en) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Nasal formulation |
Publications (1)
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