JPH08510467A

JPH08510467A - ニコチンを含有する鼻腔薬剤移送組成物

Info

Publication number: JPH08510467A
Application number: JP7500356A
Authority: JP
Inventors: リスベスイラム，
Original assignee: ダンバイオシストユーケーリミテッド
Priority date: 1993-05-20
Filing date: 1994-05-20
Publication date: 1996-11-05
Also published as: ATE159425T1; GB9310412D0; WO1994027576A1; GR3025890T3; US5935604A; NO306847B1; GB9523372D0; NO954582D0; GB2292316B; CA2163089A1; FI955583A0; DE69406440T2; EP0697858B1; AU685458B2; EP0697858A1; NO954582L; ES2111304T3; DK0697858T3; DE69406440D1; GB2292316A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ニコチンのパルスを移送して急速吸収させ、次いで持続吸収させるために調節放出するようにされたことを特徴とする、ニコチンもしくはその薬学的に許容可能な誘導体または塩を含有する鼻腔薬剤移送組成物を提供する。調節放出段階は、ニコチンと複合体を形成するイオン交換物質を導入することによって成される。このイオン交換物質は、ポリサッカリド等の高分子物質とすることができ、また、生物学的粘着性のイオン交換ミクロスフィアーの形態であってもよい。パルス放出は、組成物が急速放出および吸収用のある程度過剰のニコチンを含むようにニコチンでイオン交換物質をオーバーロードすることによって成される。あるいは、ある程度のニコチンが非イオン交換物質と結合してもよく、これは鼻腔粘膜と接触してすぐにニコチンを放出し、例えば非イオン交換生物学的粘着性ミクロスフィアーが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】ニコチンを含有する鼻腔薬剤移送組成物本発明は、鼻腔投与用組成物、特にニコチンの鼻腔投与用組成物に関する。喫煙は、現代社会における単独の最も重要な回避可能な死因である。米国だけでも、１９８８年における４３００００人以上の死が喫煙によるものと概算することができる。少なくととも１０人の喫煙者の内の９人がニコチンにある程度過剰に依存しており、７５％が適度ないし強く依存し、止めようとしているのに喫煙を続けている。米国では、毎年約２千万人が禁煙を試みる事実から、禁煙に対する強い関心が証明されている。９０％以上が禁煙を続けられないことから、付加的な補助を必要としていることがわかる。ニコチンに関する主な問題は、それが高度に中毒性であることである。ニコチンは、中毒性薬剤の全ての基準を満たすもので、精神活性作用を有し、気分に影響を与え、主要な強化因子として作用することができ、寛容を誘発し、止める際には身体的および精神的な変化が起こる。重要なことに、ニコチン自体が発ガン性もしくは変異誘発性であることの直接的な証拠はなく、また腫瘍イニシエーター、プロモーターあるいは発ガン補助物質として作用することもない。同様に、ニコチンの主な代謝中間体は、いずれも発ガン性ではないことが知られている。対照的に、たばこおよび特にたばこの煙は、いくつかの発ガンの恐れのある成分を含む。禁煙のためのニコチン代替療法の成功した使用における主な限定ファクターは、適切な移送システムの欠如である。たばこを吸うと、吸ってからニコチンが脳に到達するまでに１０−２０秒の間隔をおいて、血中および脳内におけるニコチンレベルが急速に上昇する。現在市販されているニコチン代替生成物である、経皮性ニコチンパッチとニコチンチューインガムは、共に、低いニコチン血漿レベルしか得られないゆっくりと作用する調節放出システムであるため、喫煙のニコチン“充足感（buzz）”を患者に与えないことから、完全に十分なものであるとはいえない。それゆえ、診療の形跡は、行動上のサポートのみを受けた喫煙者の１５％と比べて、ニコチンパッチおよびニコチンチューインガムを用いた喫煙者の約２０％−３０％のみしか一年後に首尾良く禁煙できなかったことを示した。経皮パッチは、長期に亘って禁煙を維持することに関して、プラシーボほど効果がないらしい。パッチのみの使用後の長期結果は、印象的なメディカルレター（Medical letter）ではなかった（Vo1．34，p37，1992）。ニコチンチューインガムは、ニコチンの放出速度が噛む速さに依存する、ゆっくり放出する調製物である。２０−３０分激しく噛むことにより、ガムの９５％のニコチン内容物が放出される。噛まないかまたは誤ってのみ込んだ場合には、無視できる量のニコチンが放出される。このガムは２〜４ｍｇのニコチンを含む。典型的な喫煙者は、１日に約１５枚のガムを必要とする。このガムは味が悪く、口および喉に刺激を与える。起こりうる副作用は、胸やけおよびしゃっくりである。激しく噛むことにより顎の疲労および痛みを経験することがあり、使用者が喫煙による血中ニコチン濃度レベルの１／３以上を維持することは滅多にない。このチューインガムは、胃炎または活性な消化性潰瘍疾患を有する患者には勧められず、また義歯をつけた人にとっては困難である。米国特許第３８７７４６８号、第３９０１２４８号および第３８４５２１７号は、不溶性の陽イオン交換塩基と複合した形態でニコチンを含むチューインガムを開示している。皮膚に貼られたニコチンパッチは、２４時間以上ニコチンを一様に放出し、毎日交換されるべきである。このパッチは、２４時間当たり約２１、１４および７ｍｇの３種の量の移送に利用できる。パッチを所定位置に貼って、十分な血中ニコチンレベルに達するまでに３−４時間かかる。パッチによって提供される連続投与は、喫煙によって提供されるニコチンの取り込みにおける通常の昼／夜の変化を妨げ、２４時間当たりのニコチンの全投与量を通常の喫煙投与量より過剰にしてしまう。さらに、ニコチンが昼のみと比べて昼夜両方で与えられると、睡眠妨害および悪夢を見る結果となる。起こりうるパッチの副作用は、皮膚を刺激することである。さらなるニコチンパッチに係る欠点は、それが受け身のシステムであることであり、ある患者にとっては、処置により細かく掛かり合う方が好ましい。しかして、ニコチンパッチシステムもニコチンチューインガムシステムも、ニコチン代替療法および禁煙にとって十分であるとは考えられない。ニコチンが容易に鼻から吸収されることはよく知られている。ドライスナッフ（dry snuff）の規則的な使用者の血中ニコチン濃度は、喫煙者のものと類似しており、一つまみのスナッフ後のピーク濃度は、喫煙に類似した時間内に達成される。異なる鼻腔領域に適用されたニコチンの完全な生物学的利用性は、Johans sonら（１９９１）によってヒトで測定された。１回１ｍｇの投与が与えられ、血漿濃度が６時間以上調べられた。ＩＶ注入液（IV infusion）と比較して生物学的利用性は、６０〜７５％であった。吸収速度が速く、最高濃度まで約１０分以内に到達した。別の鼻腔処置には違いが全く観察されなかった。ニコチンを含有する鼻腔スプレーは、禁煙のための選択可能な試みと考えられている。従来技術は、ニコチンのよりよい移送のための種々の装置を記載している。例えば、国際特許出願ＷＯ８７０３８１３号では、診察ごとに予め決められた数まで投与を制限する電子タイマーを備えたスプレー装置が記載されている。抗−喫煙療法のためにニコチンを供給する鼻腔エアゾールスプレーは、有利なものとして言及される。米国特許第４６５５２３１号には、純粋なニコチン塩、水溶性の希釈剤および顔料と香料を含有するニコチンの鼻腔適用用に改良されたスナッフが記載されている。水溶性希釈剤は、好ましくは有機酸である。この混合物により、ニコチンが速く適用される。ＧＢ２１３３６９１号は、ニコチンまたはニコチンの無毒性塩と無刺激性増粘剤との水溶液について記載している。この組成物はｐＨ２−６であり、少なくとも１００ＣＰの粘性を備えている。増粘剤は、天然または合成ポリマーまたはエマルションの油相を含む油性物質である。１００ＣＰより少ない粘性を備えたニコチン溶液は、ＲＤ２３９０１５号に記載されている。国際特許出願ＷＯ９１／０９５９９号は、ニコチン−シクロデキストリン複合体を含む舌下投与用の喫煙代替物質を開示している。この組成物は、改良された安定性および味、ｐＨから独立した放出、および刺激の減少が述べられている。また、この組成物が鼻腔投与されることも示唆されている。前記の鼻腔ニコチンシステムは、喫煙の効果をまねて、ニコチンを急速に吸収し、次いで吸収されたニコチンのレベルを急速に減少するように設計された。最近、Sutherlandら（１９９２）は、鼻腔投与された場合のニコチンの急速な吸収が、他の代替形態では遅すぎる喫煙者にとって重要なファクターであることを示唆した。鼻腔ニコチンスプレーシステムは、所望の“充足感（バズ）”効果を与えるが、その利点は寿命が短いことと頻繁に投与する必要があることである。これは、可能性のある使用者には受け入れられない。ヒトにおけるニコチンの薬物速度論は、ある程度詳細に開示されている（例えばBenowitz 1990参照）。慢性に関与する特徴を含むことの重要性が強調されている。例えば、一日の終わりには、慢性が発達しているためにたばこの反応は鈍くなる。寛容は、一日を通して周期的に発達および退行し得る。投与反応と寛容特性のために、喫煙常習者は、喫煙による所望の効果を得てかつ不快を撤回して最小限にするために、１日に少なくとも１５本のたばこを吸い、２０−４０ｍｇのニコチンを消費する必要がある。規則的な喫煙者によって吸収された全身的に利用できるニコチンの投与量は、たばこ１本当たり平均して約１ｍｇである。喫煙者の毎日のニコチンの取り込みは、平均して約２５ｍｇである。最初の喫煙後から２分には、血漿ニコチンレベルは約１３μｇ／ｌに到達する。一日に１５本またはそれ以上のたばこを吸う規則的な喫煙者のニコチンピーク血漿レベルは、昼の間平均して約３５μｇ／ｌである。我々は、ニコチンの初期の急速な放出および吸収、すなわちパルス効果（puls e effect）と、それに次いで、吸収されたニコチンを高レベルに持続させるニコチンの調節された放出および吸収との両方をなす鼻腔用組成物を提供することによって、改良されたニコチン代替製剤が得られることを見いだした。それゆえ本発明は、ニコチンまたはその薬理学的に許容される塩または誘導体を含む鼻腔用薬剤移送組成物であって、ニコチンまたはニコチンの塩もしくは誘導体が、パルスとして放出され、次いで調節放出段階となる組成物を提供する。パルス効果は、喫煙の“充足感（バズ）”効果を与える血漿ニコチンレベルにおける初期の急速なピークを与える。次いで、調節放出段階は、徐々に増加および維持されたニコチンの高血漿レベルを提供し、さらにニコチンを必要とせず、頻繁に組成物を使用する必要を避けるものである。調節された放出の効果は、組成物中にイオン交換物質を導入することによって成される。イオン交換物質は、イオン化し得る基を備えた天然もしくは合成の物質を意味し、このイオン化した基に引き寄せられるイオンを、溶液中に存在する同じ電荷のイオンと交換する力を備えている。ニコチンは塩基性の薬剤であり、イオン化した際に正電荷を有する。このためイオン交換物質は、イオン化した際に、イオン化したニコチンが引きつけられる負電荷を残して正電荷を放出するものでなければならない。イオン交換物質は、イオン化したニコチンと複合体を形成し、鼻腔粘膜と接触した際にゆっくりとニコチンを放出する。使用されるイオン交換物質のイオン交換容量は、好ましくは０．０１−５０ミリ当量／ｇ、さらに好ましくは０．１−２０ｍｅｑ／ｇ、最も好ましくは０．２ −１０ｍｅｑ／ｇである。イオン交換物質は、鼻腔における保持を助けるような生物学的粘着性物質のものが好ましい。生物学的粘着性物質とは、鼻腔表面に付着する物質を意味する。このイオン交換物質は、ニコチンを徐々に放出して、調節放出と鼻腔粘膜を経たニコチンの吸収を提供する。天然または合成のニコチン、薬学的に使用できるニコチンの塩もしくは誘導体を用いることができる。ニコチンは水溶性の塩類および多くの金属類及び酸類との複塩類を形成する。塩の形態のニコチンを用いることにより、揮発性および酸素存在下での分解によるロスを含めたニコチンの遊離塩基形態に係る問題を避けることができる。本発明で使用する好ましい塩類は、ニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラート、ニコチン＝タートラート、ニコチン＝ヒドロクロリド、ニコチン＝オキサラート、ニコチン＝ヒドロゲン＝タートラート、ニコチン＝ジヒドロクロリド、ニコチン＝スルファート、２−メチル＝ニコチンおよび他のニコチン誘導体類を含む。ニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラートもしくはニコチン＝タートラートは特に好ましく、心臓への副作用が少ない２−メチル−ニコチンも好ましい。特記しない場合は、挙げられたニコチンの総量は、ニコチン遊離塩基の当量として算出される。ニコチンのパルス放出は、イオン交換物質ではない物質を導入することによってなされる。この物質と結合したニコチンは、急速な吸収のために鼻腔粘膜と接触してすぐに放出される。あるいは、イオン交換物質がニコチンでオーバーロード（過剰負荷）されるように、組成物中に過剰のニコチンを導入する。イオン交換物質と結合していない過剰なニコチンは、鼻腔粘膜と接触して直ちに取り込みに利用できる。この過剰なニコチンも、“自由ニコチン”と称する。また、イオン交換物質と結合するニコチンと競合するために、一価の陽イオンをこの組成物中に含むことができ、これによりある量のニコチンを自由ニコチンとして残すことができる。このような陽イオンは、例えばナトリウム、カルシウムおよびアンモニウム等の無毒性および薬学的に使用できるものとするべきである。イオン交換物質は、生物学的粘着性ミクロスフィアー（微小球）の形態とすることができ、水溶液、懸濁液もしくは高分子物質の冷凍乾燥調製物とすることができる。生物学的粘着性ミクロスフィアーが、鼻腔における製剤の滞留時間を増し、それによって薬剤の吸収に利用できる時間を増すことができるということは以前に示されている（Illumら、１９８７）。また、Illumら（１９８８）によって、このようなシステムが抗生物質の吸収を増加させ得ることも示されており、このためゲンタミシンは注射より鼻腔経路で投与される。粘膜経由の投与用の薬剤移送組成物における生物学的粘着性ミクロスフィアーの使用は、国際特許ＷＯ８８／０９１６３およびＷＯ８９／０３２０７に記載されている。イオン交換ミクロスフィアーからの薬剤およびモデル化合物のゆっくりとした放出は、従来の研究の主題であった（IllumおよびDavis、１９８２；米国特許第４８４７０９１号）。イオンの相互作用による薬剤のミクロスフィアーへの強力な結合は、薬剤放出速度を変更するために用いられている。記述された応用は、非経口投与に関するもので、鼻腔への陰イオン性薬剤ナトリウム＝クロモグリカートの局所的投与に関するものである。種々のイオン交換ミクロスフィアーシステムが従来技術に記載されている（例えばKownら(1990)、Cremersら(1990)およびCoddeら(1990)）。上記のいずれのシステムも、ニコチンの鼻腔投与に用いられていない。本発明に用いるのに適したイオン交換ミクロスフィアーは、カルボン酸残基、カルボキシメチル基、スルホプロピル基およびメチルスルホナート基等の適切な陰イオン性の基を有するミクロスフィアーである。カルボキシル化されたデンプンミクロスフィアーは、特に好ましい。他の物質としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン＝スルファート、アルギナート、Kwonら（１９９１）によって記載されたヘパリンとヘパリン−アルブミン抱合体（conjugates）、Savayaら（１９８７）によって記載されたアルブミン−ポリ（α−Ｌグルタミン酸）、アルブミン −ポリ（アスパラギン酸）またはイオン交換アルブミン微小カプセルが含まれる。Aminex-A-6(Biorad)-等のスルホナート基を含む樹脂、もしくはカルボキシメチル基またはスルホプロピル基を備えた樹脂等のイオン交換樹脂（陽イオン交換基）も用いられる。使用することのできる陽イオン交換基は、カルボキシメチルデキストラン（ＣＭＳｅｐｈａｄｅｘ^TM）およびスルホプロピルデキストラン（ＳＰＳｅｐｈａｄｅｘ^TM）を含み、カルボキシメチルアガロース（ＣＭＳｅｐｈａｒｏｓｅ^TM）、カルボキシメチルセルロース、セルロースホスファート、スルホキシエチルセルロース、アガロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）、セルロースビーズ（Ｓｅｐｈａｃｅｌ）およびデキストランビーズ（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）（全てＰｈａｒｍａｃｉａのものを利用できる）は、このような官能基を備えた物質である。カルボキシル化されたデンプンミクロスフィアー（Cadexomer）は、Ｐｅｒｓｔｏｒｐのものを利用できる。ポリスチレンにおける陽イオン交換基は、AmberliteおよびDowexの強力な酸性陽イオン交換基、およびSigma Chemical Co Ltd カタログ、１９９３、ｐ１５９１−１５９３に記載されたAmberliteの弱い酸性陽イオン交換基を含む。Amberli teの強力な酸性陽イオン交換基は、スルホン酸官能基を備え、弱い酸性陽イオン交換基は、カルボン酸官能基を備えている。Dowex交換基は核のスルホン酸官能基を備えている。イオン交換ミクロスフィアーは、ニコチンの急速なパルス放出と調節された放出の両方を行うために自由ニコチンと共に用いることができ、非イオン交換ミクロスフィアーと混合することもできる。ニコチンは、非イオン交換ミクロスフィアーの表面に吸収され、鼻粘膜と接触して急速に放出されてパルス化効果を与える。非イオン交換ミクロスフィアーとして使用するのに適した物質は、デンプン、ゼラチン、コラーゲン及びアルブミンを含む。イオン交換ミクロスフィアーと非イオン交換ミクロスフィアーとの混合物を用いる際には、この組成物が、イオン交換ミクロスフィアー：非イオン交換ミクロスフィアーを５０：１〜１：１の間、好ましくは２５：１〜５：１の間、さらに好ましくは１０：１の比で含有する。ここで使用したミクロスフィアーという用語は、単一の固体球または小カプセルの形態の実質的に球形の粒子として定義される。鼻腔における正しい堆積を確実にするために、このミクロスフィアーは、０．５〜２５０μｍ、好ましくは１０〜１００μｍの大きさであるものが好ましい。このミクロスフィアーは、スプレー乾燥、コアセルベーションおよび乳化を含む当該技術においてよく知られた方法によって形成することができる（例えば、 Davisら、Microsphere and Drug Therapy，Elsevier，1984参照）。例えば、デンプンミクロスフィアーは、以下の乳化技術によって調製された。５ｇのイモのデンプンを約９０℃の水９５ｍｌに溶かした。第２の溶液を、３ｇのポリエチレングリコール（Ｍ_w＝６０００）および４６ｍｌの水から調製した。この溶液を約７０℃に熱し、その後暖かいデンプン溶液を攪拌しながら添加し、エマルションを作製した。２相システム（内部相にデンプン溶液を有する）を形成したときに、攪拌を続けながらこの混合物を室温まで冷却し、内部相をゲル粒子に変換した。この粒子を室温で濾過し、１００ｍｌのエタノールに懸濁し、この粒子を再度濾過して空気乾燥させた。収率は９０％であった。可溶性のイモのデンプンミクロスフィアーを以下のコアセルベーション技術によって調製した。１５ｍｌ、５％のデンプン溶液（ｐＨ＝７）を７０℃の一定温度に保ち、ポリエチレングリコールの３０％溶液（〜７ｍｌ）を添加しながら攪拌（５００ｒｐｍ）し、相分離させ、このシステムをさらに１５分攪拌し、一定の攪拌をしながら氷上で冷却した。次いで、ミクロスフィアーを濾過により単離し、冷凍乾燥した。５００ｒｐｍの攪拌速度で、平均の径が３３μｍ±μｍの粒子を調製した。イオン交換ミクロスフィアーは、すでに適切な官能基を備えた適切なイオン交換物質から調製でき、また、適切な物質の非イオン交換ミクロスフィアーは、イオン交換ミクロスフィアーを与える当該技術においてよく知られた方法によって機能を有することができる。本発明のミクロスフィアー組成物では、ニコチンがイオン化した形態をとることを確実にするために、ニコチン塩が好ましく用いられる。ニコチンまたはニコチン塩は、その調製後にミクロスフィアーと混合することによってミクロスフィアーに吸収される。このミクロスフィアー、イオン交換と非イオン交換の両方は、熱処理等のよく知られた架橋工程あるいは化学的な架橋剤を用いて硬化することができる。適切な薬剤としては、グリオキサール、マロンジアルデヒド、スクシンアルデヒド、アジプアルデヒド（adipaldehyde）、グルタルアルデヒドおよびフタルアルデヒドを含むジアルデヒド類、ブタジオン、エピクロロヒドリン、ポリホスファートおよびボラート等のジケトン類が含まれる。ジアルデヒド類は、アミノ基との相互作用によってアルブミン等のタンパク質を架橋するのに用いられ、ジケトン類は、アミノ基とシッフ塩基を形成する。エピクロロヒドリンは、エポキシド誘導体にアミノまたはヒドロキシル等の求核剤を有する化合物を活性化する。イオン交換ミクロスフィアーに用いられた架橋剤は、ニコチンを結合するのに必要な比較的帯電した基に向けられるべきではない。ミクロスフィアー組成物は、冷凍乾燥製剤として調製することができ、例えば鼻用の散布器を用いるなどして、通常の方法で鼻腔投与される。このような装置は、よく知られている。他の実施態様として、組成物は単独で非イオン交換ミクロスフィアーを含むことができる。この場合には、製剤中にニコチンまたはニコチン塩がミクロスフィァーに取り込まれ、この取り込まれたニコチンがミクロスフィアーから徐々に放出されて、調節された放出効果が得られる。調剤後に過剰なニコチンをミクロスフィアーと混合し、上述のようにミクロスフィアーに吸収される。このニコチンは、上述のように、鼻粘膜に接触するとすぐにミクロスフィアーから放出されてパルス効果を与える。ニコチンは、例えば以下のように非イオン交換ミクロスフィアーに取り込まれる。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を主成分とするニコチン含有ミクロスフィアーを乳化技術によって調製した。７５．０ｍｌの綿実油を２５．０ｍｌの石油エーテルと混合し、マグネチックスターラーを用いて２００．０ｍｌビーカー内で１０分間攪拌した。ニコチンをＨＳＡ溶液に溶かし（２，３もしくは５％ｗ／ｖ）、水相に薬剤溶液（２％）を得た。ＨＳＡとニコチンを含有する水相を、メカニカルスターラーを用いて１５分間、１０００ｒｐｍの連続攪拌を行いながら綿実油の絶妙な溶液に滴下して加えた。このミクロスフィアーは、１５分間連続攪拌しながら０．１ｍｌの２５％ｗ／ｖグルタルアルデヒド溶液を添加することによって、もしくは、連続攪拌しながら予め１２０℃に熱せられた綿実油（１００．０ｍｌ）にエマルションシステムを滴下して加えることにより安定化された。ミクロスフィアーを３０００ｘｇで１５分間遠心して分離し、ミクロスフィアー表面に付着した油の完全な除去のために石油エーテルで３度洗浄した。このミクロスフィアーを、ミリポール（Millipore）フィルターを用いて濾過し、石油エーテルおよびエタノールで再度洗浄した。調製物を冷凍乾燥し、次の研究で使用するまで冷凍保存した。一回の投与に、２，３もしくは５％ｗ／ｖのＨＳＡ溶液を用いて、３０、４０もしくは５０ｍｇのニコチン含有ミクロスフィアーが、例えば２ｍｇのニコチンと混合されるか、２ｍｇのニコチンを含有する水溶液中で凍結乾燥された。また、本発明の組成物は、高分子イオン交換物質を有する液状製剤であってもよい。この高分子物質は、上述したように負に帯電した基を提供し、鼻腔における保持を助ける粘性のある溶液を提供する。好ましい物質は、鼻粘膜と接触した際にゲル化するものである。適切な高分子物質は、ゲランガム(gellan gum)、ウェラン(welan)、ラムサン( rhamsan)、アルギナート、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、キサンタン、アガー、カルボキシメチルグアーガム等のグアー誘導体、カラギーナン(carageenan)、デキストランスルファート、ケラタン(keratan)、デルマタン(dermatan)、ペクチンを含む。ポリサッカリド類およびその誘導体が特に適している（“ポリサッカリドと誘導体(Polysaccharides and derivatives)”R C WhistlerとJ N BeMiller（3rd Ed.）Academic Press，San Diego 1993）。好ましい物質はゲランガムであり、シュードモナスエローダ（Pseudomonas e lodae）由来の細胞外ポリサッカリドの脱アセチル化した形態である。天然／高 −アシルゲランは、Ｄ-グルクロノピラノシル、Ｄ-グルコピラノシルおよびＬ- ラムノピラノシルユニットを含むテトラサッカリド繰り返し単位の直鎖配列とアシル基から成り立っている。他の好ましい物質はアルギナートである。アルギナートは、β-Ｄ-マンヌロノピラノシルとα-グルロノピラノシル単位という二つの構成ブロックのモノマー単位からなっている。Ｄ-マンヌロン酸とＬ-グルロン酸構成物の割合およびその配列が、異なる海草から抽出したアルギナート類に見られる特性を決定する。ウェランは、アルカリゲネス属によって産生される。ウェランは、単一のグリコシル側鎖置換基を備えてはいるが、ゲランと同じ塩基の繰り返しユニットを有する。側鎖ユニットは、バックボーンで４-０-置換されたβ-Ｄ-グルコピラノシルユニットに結合（１→３）したα-Ｌ-ラムノピラノシルもしくはα-Ｌ-マンノピラノシルユニットとすることができる。ラムサンは、アルカリゲネス属によって産生される。ラムサンは、ゲランと同じ繰り返しバックボーンユニットを有するが、３-Ｏ-置換されたβ-Ｄ-グルコピラノシルユニットのＯ-６にジサッカリド側鎖を備えている。この側鎖は、β-Ｄ -グルコピラノシル-（１-６）-α-Ｄ-グルコピラノシルユニットである。キサンタンは、いくつかのキサントモナス属（Xanthomonas strains）によって産生される。（１→４）-連結されたβ-Ｄ-グルコピラノシルユニットからなるポリマーバックボーンは、セルロースのものと同一である。０−３位におけるＤ-グルコシルユニットを変更するために、二つのＤ-マンノシルユニットの間にＤ-グルコロノシルユニットを含むトリサッカリド側鎖が結合されている。末端 β-Ｄ-マンノピラノシルユニットは、β-Ｄ-グルコピラノシルロン酸ユニットの０-４位にグリコシディカリー（glycosidically）に連結され、代わってα-Ｄ- マンノピラノシルユニットの０-２位にグリコシディカリーに連結される。カラギーナンは、１５−４０％のオステルスルファート(oster sulfate)内容物を有し、（１→３）-α-Ｄ-および（１→４）-α-Ｄ-グリコシド結合を含むGi gartinaceae、Hypneaceae、Solieriaceae、PhyllophoraceaeおよびFurcellariac eaeファミリーの赤色の海草（red seaweeds）から抽出された直鎖状ガラクタンポリサッカリドの一群である。アガーは、細胞壁に構造炭水化物として見いだされる紅藻類クラスのある海洋性藻類から抽出された親水性のコロイドである（KangとPettitt:Xanthan，Gella n，Welan and Rhamsan in Industrial gums by Whistler and BeMiller(Eds)，A cademic Press Inc．London，1993）。ゲランとアルギナート等の他のポリマーとの混合物を用いることができ、ゲランガムによってこの混合物のゲル化が引き起こされる。例えばゲル化特性に関して協同効果を与えるような、別の組み合わせのガム類も用いることができる。例としては、キサンタン−イナゴマメ実油（locust bean gum）の組み合わせがある。ゲランの他の物質を越えた利点は、流動システムとして投与できるが、鼻腔内ではこのシステムがゲル化することであり、このため生物学的粘着効果が得られると共に薬剤を吸収表面に長時間保持することができる。ゲランガムの等級は、Kelco Int，Itd．のGelriteまたはKelcogel、もしくは他の製造元の他の類似等級とすることができる。ゲランは０．１ｗ／ｖ〜１５％の濃度で調製することができるが、好ましい濃度範囲は０．２％〜１％である。特にゲランガムをゲル化させるには、一価または二価のカチオンが組成物中に存在する必要がある。適切なカチオンは、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムを含む。イオン濃度は、必要なゲル化の度合いに基づいて、かつ、イオン化した薬剤の存在がゲル化に及ぼす効果を考慮して選択される。０．２％のガム濃度では、二価のイオン、カルシウムおよびマグネシウムが、一価のイオン、ナトリウムおよびカリウムの場合に要求される約４０分の１（１／４０）のモル濃度で最大のゲル硬度およびモジュラスを示した。各カチオンの有限の濃度が、ゲル化誘発には必要である。本発明の鼻用の製剤に関して、イオン強度は、低い粘性の製剤を得るのに十分に低く保たれ、また、鼻の液体中にカチオンが存在することから、ゲル化が起こる鼻腔内に投与されて確実にゲル化するように十分高く保たれる。０．５％のゲランガムは、一価のカチオンには０．１ｍＭ−５０ｍＭの範囲、好ましくは１ｍＭ−５ｍＭとされ、二価のカチオンには０．１ｍＭ−５ｍＭの範囲、好ましくは０．１５ｍＭ−１ｍＭの範囲とすることができる。従って、より高濃度のゲランガムでは、イオン強度はより低くされるべきである。カチオンは、高分子物質と結合する正に帯電したニコチンで完全なものとし、組成物中で自由ニコチンの存在を確実にするためにある程度までが望ましいが、カチオンの濃度は、十分なニコチンがイオン交換高分子物質と結合するように調節されるべきである。ニコチンとイオン交換物質との複合体は、負に帯電した高分子物質と正に帯電したニコチンとの間のイオン性相互作用の結果として形成される。このため、組成物のｐＨは、二種類とも十分にイオン化するものでなくてはならない。ｐＨは適切なバッファーまたは酸を存在させることによって、ｐＨ３〜８、好ましくはｐＨ４〜６に維持させるべきである。これらのイオン交換物質に対して、適切な酸の添加によるｐＨ調節によりニコチンがイオン化した形態で確実に存在するように、ニコチンは、ニコチンそのものとしてあるいはニコチン塩または誘導体として添加することができる。液状の製剤は、既知の鼻腔スプレー装置を用いて投与される。もし、製剤が冷凍乾燥されれば、ミクロスフィアー調製物用としての鼻用の散布器を用いて投与することができる。液状製剤において、高分子イオン交換物質は、０．０１％〜２０％、好ましくは０．０５−１０％、さらに好ましくは０．１％−５％の濃度で典型的に与えられる。本発明の組成物は、防腐剤、酸化防止剤、香料等のあらゆる薬学的に許容できる無毒性成分も含むことができる。ベンズアルコニウムクロリドは、防腐剤として使用することができる。しかしながら、これは正に帯電しているので、イオン交換物質と結合するイオン化したニコチンで完全なものとされ、このため結合しているニコチンを制御するのに用いることができ、パルス吸収用の自由ニコチンの存在を確実にする。ニコチンもしくはニコチンの塩または誘導体は、ニコチン自由塩基当量として計算したイオン交換物質に結合したニコチンと自由ニコチンもしくは非イオン交換物質に結合したニコチンとが、５０：１〜１：１、好ましくは２５：１〜２：１、最も好ましくは１５：１〜５：１の間の割合を与える量で存在するべきである。使用したニコチンもしくは塩または誘導体の量は、必要とされる投与に基づいて選択されるが、この組成物は、急速な吸収用に０．２〜３ｍｇ、好ましくは１ｍｇのニコチン自由塩基当量の初期のパルス、および持続吸収のための調節された方法で放出された５−２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇのニコチン自由塩基の当量を典型的に移送する。好ましくは、この組成物は、投与後３０分、好ましくは２０分、さらに好ましくは１０もしくは５分間以上、吸収用のニコチンのパルスを移送するべきである。好ましくは、この組成物は、投与から１２時間、好ましくは１０時間、さらに好ましくは６時間以上、吸収用のニコチンの調節放出を行うべきである。液状の製剤に対する製剤中のニコチンの濃度は、自由塩基の当量で計算して、１−２０％、好ましくは１−１０％、さらに好ましくは２−７％とされる。冷凍乾燥パウダーもしくはミクロスフィアー調製物に対する濃度は、１−７５％、好ましくは２−５０％、さらに好ましくは５−２５％とされる。この製剤は、典型的に６時間ごとに投与される。しかしながら、夜の使用の投与では、例えば１０時間くらいのより長い投与間隔をおく。本発明の特別な実施態様を、以下の実施例に図面を参照しながら記載する。図１は、急速放出用の１０００μｇのニコチンと調節放出用の１００００μｇのニコチンを含む本発明に係る組成物を鼻腔内投与した後の、モデルシステムの身体区分におけるニコチン濃度の時間変化を、１０００μｇのみの単なる急速放出投与によるものと比較して、コンピューターで作製した曲線である。図２は、Franz分散セルである。図３は、Franz分散セルを含む閉鎖されたループシステムである。本発明において、ニコチンの放出と吸収の二段階、すなわちニコチンの初期の急速なパルスに次いで調節された放出段階を与える鼻用のニコチン組成物によって、改良されたニコチン代替療法が成されることが見いだされた。コンピューターで作製した研究により、このようなシステムで成されるニコチンレベルのパターンが示され、これは図１に示されている。この図から、本発明の組成物により、ニコチン吸収の初期の鋭いピークに続いてより大きいがより緩やかでかつ持続したピークを与えるニコチン曲線が与えられることが観察される。これは、現在既知の鼻腔移送システム等で成される一回のニコチンの急速放出投与、もしくは喫煙で見られるような、鋭いが急速に減少するピークとは対照的である。本発明の特別の実施態様を、以下の実施例に示す。実施例１デンプンミクロスフィアー（Eldexomer）とカルボキシル基を有するデンプンミクロスフィアー（Cadexomer）をPerstorp Fine Chemical Companies，Sweden から得た。このミクロスフィアーは、増大していない状態で６３−１０６ミクロンの範囲の径の粒子であった。カルボキシル化：非カルボキシル化が１０：１の割合のミクロスフィアー（５ｇ）を、５％の濃度の２０ｍｌのニコチン水溶液（ｐＨは７に調節）と混合した。このシステムを冷凍乾燥させ、５０ｍｇのパウダーの投与量を鼻用の散布器で投与するためのゼラチンカプセルに包んだ。急速放出用の組成物は１ｍｇであり、調節放出用の組成物は９ｍｇであった。実施例２２５ｍｇ／ｍｌのナトリウムアルギナートと２ｍｇ／ｍｌのゲランガムを含有する水溶液を、７０℃まで加熱して攪拌を続けて調製した。終濃度７５ｍｇ／ｍｌとなるようにニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラートを添加した。このシステムを６時間混合してゲランとニコチンとを相互作用させた。実施例３鼻腔におけるニコチンの調節放出を与えることのできるニコチン−アルギナート複合体をナトリウムアルギナートとニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラートの溶液を混合することによって調製した。アルギナートとニコチンの濃度は、１：１の数量的バランスの複合体を与えるように選択される。この複合体は、パルス放出段階を与える自由ニコチン塩の適切な投与量と共に、粘性のある溶液として鼻腔投与されるか、乾燥（例えば、冷凍またはスプレー乾燥の標準的な手段により）されてパウダーもしくは懸濁液として投与される。このようなパウダー複合体は、物質そのものとして、あるいは、Illumら 1987，1988に記載されたような生物学的粘着性のミクロスフィアーおよびパウダーと組み合わせて投与することができる。４．６ｇのニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラート（Ｓｉｇｍａ）を１．７５ｇのナトリウムアルギナート（低分子量のグレード −Protan Laboratories）を含有する１００ｍｌの蒸留水に２４時間以上攪拌して分散させた。このニコチン −アルギナート複合体を冷凍乾燥の工程によって回収した。他のグレードのアルギナートも使用することができる。実施例４２０ｍｇ／ｍｌのナトリウムアルギナートと５１ｍｇ／ｍｌのニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラートを含有する水溶液を調製した。この濃度のニコチン塩は１８ｍｇ／ｍｌのニコチンの塩基（ベース）と同等である。この製剤からのニコチンの放出は、Franz分散セル装置（図２参照）を用いて測定された。図２に示されたこのFranz分散セルは、以下のものを備える。１−試料室２−安全膜の金属止め具３−フランジキャッフ４−膜５−水ジャケット６−ウォーターバスからの供給口７−ウォーターバスへの出口８−スターラー９−エルアント（eluant）出口（キュベットへ）１０−ペリスタルティック（peristaltic）ポンプからのエルアント供給口図３のシステムは、以下のものを備える。１１−試料供給口１２−Ｆｒａｎｚセル１３−キュベットを通過する流れ１４−ＵＶスペクトロフォトメーター１５−プリンター１６−ペリスタルティックポンプ２０μｌの製剤（０．３６ｍｇのニコチンと同価）を試料室の膜（０．４５μ ｍセルロースニトラート膜）に注いだ。薬剤が、刺激された鼻腔の電解質溶液（１５０ｍＥｑ／ｌのＮａ⁺、４０ｍＥｑ／ｌのＫ⁺、８ｍＥｑ／ｌのＣａ²⁺）を含有する分散細胞へ膜を通して分散した。この溶液をフローセルを通して連続して循環させ、ニコチンの出現を分光学的に観察した。この製剤の放出特性は、初期のパルス放出とそれに次ぐ持続した放出段階を示す二段階（biphasic）の曲線を示した。実施例５５０ｍｇのAmberlite IR 120 イオン交換樹脂（Rohm & Haas，Philadelphia）を１０ｍｌのガラスバイアル中で重さを測定した。この樹脂を、全体で１５．４ｍｇのニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラート（５ｍｇのニコチンの塩基と同価）を含む３．３３ｍｌの水溶液に懸濁した。この混合物を液体窒素中で冷凍し、凍結乾燥させ、２ｍｇの（自由）ニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラートと混合した。実施例６５０ｍｇのAmberlite IR 120 イオン交換樹脂（Rohm & Haas，Philadelphia）を１０ｍｌのガラスバイアル中で重さを測定した。この樹脂を、全体で３０．８ｍｇのニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラート（１０ｍｇのニコチンの塩基と同価）を含む３．３３ｍｌの水溶液に懸濁した。この混合物を液体窒素中で冷凍し、凍結乾燥した。実施例７２０ｍｇのゲランガムを１０ｍｌの蒸留水に分散させ、ゲランガムが溶解するまで連続して攪拌しながら７０℃まで加熱して、０．２％ｗ／ｗの濃度のゲランの溶液を調製した。終濃度３．５％を与えるニコチンタートラートを添加した。このシステムを６時間混合してゲランとニコチンとを相互作用させた。実施例８ミクロスフィアー物質の組み合わせを調製することができる。５０ｍｇのエルデキソマー（Eldexomer）デンプン（非カルボキシル化）ミクロスフィアー（Per storp，Sweden）を１０ｍｌのガラスバイアル中で重さを測定した。これらは、非イオン交換ミクロスフィアーである。この樹脂を、全体で１５．４ｍｇのニコチン＝ジヒドロゲン＝タートラート（５ｍｇのニコチンの塩基と同価）を含む３．３３ｍｌの水溶液に懸濁した。この混合物を液体窒素中で冷凍し、凍結乾燥した。凍結乾燥された製剤の放出特性は、Franz分散セルを用いて測定した。急速な放出曲線が観察された。一部のエルデキソマーミクロスフィアーニコチン調製物を、実施例５記載の同じ割合のミクロスフィアー調製物と混合した。その放出は、ニコチンのパルス放出と、それに続くよりゆっくりとした放出段階を示した。このように、異なる特徴を有するミクロスフィアーを混合することにより、ｉｎｖｉｖｏにおける予期された使用のための異なる放出曲線を得ることが可能である。ここに記載したニコチンの新規の移送システムは、禁煙における使用もしくはニコチン代替物としての使用の他に、治療を目的とするニコチン投与が必要な場合にも使用することができる。これらには、潰瘍性大腸炎、体重減少、パーキンソン病、アルツハイマー病、睡眠発作、うつ病、睡眠無呼吸における認識のエンハンサーとしての使用も含まれる。参考文献 Benowitz，N.L.，喫煙とニコチン添加の薬学的側面（Pharmacological aspects of cigarette smoking and nicotine 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Claims

【特許請求の範囲】１．ニコチンのパルスを移送して急速吸収させ、次いで持続吸収させるために調節放出するようにされたことを特徴とする、ニコチンもしくはその薬学的に許容可能な誘導体または塩を含有する鼻腔薬剤移送組成物。２．ニコチンまたは塩もしくは誘導体と複合体を形成するイオン交換物質をさらに含有してニコチンを調節放出する、請求項１記載の組成物。３．イオン交換物質がミクロスフィアーの形態である、請求項２記載の組成物。４．ミクロスフィアーが、カルボキシル化されたデンプンアルギナートまたはアルブミン−ヘパリン抱合体を含有する、請求項３記載の組成物。５．ミクロスフィアーがイオン交換樹脂を含有する請求項３記載の組成物。６．組成物が、ニコチンのパルス放出を行う非イオン交換ミクロスフィアーをさらに含有する、請求項３ないし５のいずれか一項に記載の組成物。７．イオン交換物質が、イオン化し得る基を備えたポリマーである請求項２記載の組成物。８．イオン交換ポリマーが、ゲラン、アルギナートもしくはアルギナートとゲランの混合物である請求項７記載の組成物。９．イオン交換ポリマーが、鼻腔粘膜と接触してゲル化する請求項７または８記載の組成物。１０．イオン交換物質が生物学的粘着性である請求項１ないし９のいずれか一項に記載の組成物。１１．イオン交換物質と複合していない過剰のニコチンがパルスとして移送されるように、イオン交換物質をオーバーロードするのに十分なニコチンを含有する請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の組成物。１２．イオン交換ミクロスフィアーと非イオン交換ミクロスフィアーとの混合物を含有し、非イオン交換ミクロスフィアーがニコチンのパルス移送をなし、かつ、イオン交換ミクロスフィアーが調節放出段階を与える請求項３記載の組成物。１３．ミクロスフィアー表面に吸収されるパルス移送用の過剰なニコチンと共に、調節された放出用に非イオン交換生物学的粘着性ミクロスフィアーに取り込まれたニコチンもしくはその塩または誘導体を含有する請求項１記載の組成物。