JP2006525351A - ガンを診断および治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ガンは、コントロール不能な細胞の増殖によって発達する。ガンはいずれも生命を脅かすものである。死に至るガンではないとしても、ガンは、患者だけでなく、家族、友人および仕事仲間も衰弱させる。その上、ガンは致死性であることがかなりの頻度で証明されている。この一群の病気は、全ての早死のうちかなりの割合の原因となっており、それによる個人的および公共的な損失は計り知れない。
本発明は、腫瘍細胞の転移を阻害する方法を提供することによって、上記の必要性を満たすものであり、本方法は、1種またはそれ以上の以下のクローディンタンパク質、すなわちクローディン−3(配列番号1および2)、クローディン−4(配列番号3および4)、および、クローディン−9(配列番号5および6)の発現を促進することを含む。本発明は、正常な細胞系と形質転換された細胞系において、クローディンの発現を試験する研究によって得られた驚くべき発見による。その結果によれば、正常な細胞系由来の組織と、形質転換された細胞系由来の組織との間のクローディン−3、クローディン−4およびクローディン−9の発現が、はっきりと明確に異なっていることが示される。クローディン−3、4および9は正常な組織で発現されたが、形質転換されたガン細胞では発現されなかった。
ヒトクローディン−3はポリペプチドであり、以下の220個のアミノ酸残基:MSMGLEITGTALAVLGWLGTIVCCALPMWRVSAFIGSNIITSQNIWEGLWMNCVVQSTGQMQCKVYDSLLALPQDLQAARALIVVAILLAAFGLLVALVGAQCTNCVQDDTAKAKITIVAGVLFLLAALLTLVPVSWSANTIIRDFYNPVVPEAQKREMGAGLYVGWAAAALQLLGGALLCCSCPPREKKYTATKVVYSAPRSTGPGASLGTGYDRKDYV(配列番号2)を有し、そのうち下線で示した部分は細胞外ドメインである。
本発明によれば、転移性の新生物は、通常クローディン-3、クローディン-4またはクローディン-9を発現する組織型において、これらタンパク質が発現されているかどうかを決定することによって診断可能である。これを決定するための方法が多数あり、例えば、タンパク質の細胞外の部分の存在を検出するための抗体の使用、または、細胞の細胞質中のクローディン-3、クローディン-4またはクローディン-9をコードするmRNAの存在と量を決定することが挙げられる。
本発明の目的において、用語「免疫学的な試薬」は、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9に結合する抗血清および抗体、特にモノクローナル抗体、同様にそれらのフラグメント(F(ab)、F(ab)2、F(ab)’、および、Fvフラグメントなど)を包含することとする。また、キメラ抗体、ヒト化抗体、および、組換えにより生産された抗体およびそれらのフラグメント、同様にアプタマー(すなわち、ペプチドのような標的分子と相互作用することができるオリゴヌクレオチド)も免疫学的な試薬の定義に含まれる。本発明の試薬と併せて用いられる免疫学的な方法としては、直接的および間接的な(例えばサンドイッチ型の)標識技術、免疫親和性カラム、免疫磁性ビーズ、蛍光活性化セルソーティング(FACS)、酵素結合免疫吸着検査法(ELISA)、および、放射免疫分析法(RIA)が挙げられ、最も好ましくはFACSである。これらの分析で用いるために、腫瘍の免疫学に基づく試薬は、蛍光、抗原、放射線同位体またはビオチン標識を用いて標識でき、なかでも、標識された二次的または三次的な免疫学的検出試薬を用いて、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9の存在の決定で用いられる(すなわち、二次抗体(サンドイッチ)分析において)腫瘍の免疫学に基づく試薬の結合を検出することができる。本発明の実施において有用な免疫学的な試薬の例としては、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9を認識する抗体、最も好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。
クローディン−3、クローディン−4およびクローディン−9の発現は、核酸と、関連するハイブリダイゼーション方法を用いて測定し、対象の細胞におけるmRNAの存在を検出することができる。例えば、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9の一部のmRNAに相補的で、ストリンジェントな条件下でそれらにハイブリダイズする核酸を、検出できるように標識することができる。このような検出できるように標識された核酸分子と、細胞または細胞抽出物とを接触させ、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9をコードするmRNAの存在と量を検出することができる。クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9をコードする核酸の量は、細胞中での上記クローディンの発現とよく相関している。プローブとして使用するのに適した核酸分子の選択は、配列番号1、3および5の核酸配列を研究し、適切な長さを決定することによってなされる。ストリンジェントな条件下で、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9のmRNAに選択的にハイブリダイズする特有の配列が決定されると予想される。
本発明によれば、結腸直腸ではないサンプル中で、クローディン転写物またはそれらから生成されたcDNAの存在を検出する方法を実施するのに有用な診断キットを構築することができる。このような診断キットは、PCR法を行うためのプライマーとして有用なオリゴヌクレオチドで構成される。好ましくは、本発明に係る診断キットは、増幅されたDNAの存在を検出するのに用いられる、標準的としてゲルに泳動されるサイズマーカーを含む容器で構成される。サイズマーカーは、クローディン転写物またはそれらから生成されたcDNAの存在下でプライマーによって生成したDNAと同じサイズである。同キットに含まれるさらなる構成要素としては、分析を行うための説明書が挙げられる。加えて、本キットは、場合により、陽性および陰性の結果の様子を示す説明または写真を含んでもよい。
オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション技術は当業者周知である。簡単に言えば、検出可能なプローブには、クローディン転写物のヌクレオチド配列にハイブリダイズすると予想される特異的なヌクレオチド配列が含まれる。サンプルからのRNAまたはRNAから製造されたcDNAは、通常ろ紙などに固定される。プローブが固定された遺伝学的材料に十分に相補的な場合にのみハイブリダイゼーションが可能になるような条件下で、プローブが添加され、維持される。上記条件は十分にストリンジェントであるため、プローブを洗浄して取り除くことができ、この場合、固定された材料にプローブ部分のみがハイブリダイズする。洗浄したフィルターでプローブが検出されれば、相補配列であることを示す。
このような、ポリペプチドのmRNAの存在を決定するための技術により、様々なマイクロアレイ、バイオアレイ、バイオチップおよびバイオチップアレイが生産されている。本発明で用いられる用語「マイクロアレイ」、「バイオアレイ」、「バイオチップ」、および、「バイオチップアレイ」は、固形の支持基板上に並べられて固定された生体分子プローブの、規則的な空間配列を意味する。好ましくは、生体分子プローブは、高分子ビーズに連結した第二のリンカー成分に固定され、その高分子ビーズは、固形の支持基板に連結された第一のリンカー成分に固定される。当業界で用いられるようなバイオチップは、生物学的な結合対の片方を包む生体分子のアレイまたはマイクロアレイ、好ましくは規則的に並べられたアレイ、最も好ましくは規則的に並べられたアドレス可能なアレイを含む基板で構成される。典型的には、このようなアレイは、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9をコードする核酸配列の少なくとも1種に相補的なヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドアレイである。あるいは、および、好ましくは、このようなバイオチップに、タンパク質、ペプチドまたはその他の低分子物質を並べて、特に免疫学的分析を行ってもよいし(この場合、並べられた分子は抗原である)、または、生物学的な受容体を分析してもよい(この場合、前記受容体の並べられた分子はリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストである)。差異的な遺伝子発現を検出するのに有用なマイクロアレイは、特に、Lockhart等の米国特許第6,040,138号(アフィメトリックス社(Affymetrix,Inc,サンタクララ,カリフォルニア州)から市販されている)、および、Wangの米国特許第6,004,755号(インサイト社(Incyte Inc.,パロアルト,カリフォルニア州)から市販されている)で説明されおり、また、特にリサーチ・ジェネティクス(Research Genetics,ハンツビル,アラバマ州)から市販もされている。
クローディン、ジャンクション接着分子分子(JAM)、および、ゾヌリンは、多重遺伝子スーパーファミリータンパク質であり、タイトジャンクション(TJ)の構成要素である。それらは全ての上皮で発現され、細胞の極性化においてTJを補助し、バリア機能に役立つ。組成物中でこれらのタンパク質が果たす役割と、呼吸器系の上皮組織のTJの機能の発見は、治療剤の組織透過性に関してTJを利用するために重要である。本発明において、我々は、正常な気道上皮と不死化した気道上皮におけるTJ遺伝子発現をRT−PCRで解析した我々の結果を報告する。数種のクローディン(CLDN1〜12および14〜20)のそれぞれに特異的なプライマーを、プライマー3プログラムを用いて設計した。分化した上皮細胞および未分化の初期の上皮細胞(EpiAirway,MatTek Inc.)からmRNAを抽出し、半定量的RT−PCRを行った。クローディン−3をコードするcDNAを増幅するために、プライマーとして配列番号7および8が用いられた。クローディン−4をコードするcDNAを増幅するために、プライマーとして配列番号9および10が用いられた。クローディン−9をコードするcDNAを増幅するために、プライマーとして配列番号11および12が用いられた。これらの反応産物を、EtBrで染色したアガロースゲルでの電気泳動および濃度測定によって解析した。正常な上皮では、CLDN1、3、4、9、12および20は、高いレベルのRNA発現を示したが、一方、CLDN5、7、10、11、14および16は、それよりかなり低いレベルであった。その他のクローディンのmRNAレベルは検出できなかった。高いレベルのクローディン発現群のなかでも、CLDN1、12および20が、分化した組織と未分化の組織の両方で見出された。しかしながら、分化した組織で発現されたのは、CLDN3、4および9だけであった。その他のTJ転写物(JAM−1、オクルディン、ZO−1、ZO−2およびZO−3)のレベルは、差異的な発現を示さなかった。我々はまた、初期の呼吸器系の細胞(16HBE14o−)、および、RPMI2650、TJを提示しない細胞系における発現の特徴も報告する。これらの結果は、気道上皮におけるTJタンパク質の差異的な発現パターンを示しており、労力を傍細胞の薬物運搬を促進するための医薬的な標的としてTJ調節因子を創造することに照準を合わせる補助となる。
Claims (30)
- 哺乳動物におけるガンを治療する医薬品を製造するための、ガン細胞内でクローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9の発現を誘導する物質の使用。
- 前記物質がクローディンをコードする核酸であり、前記核酸がガン細胞にトランスフェクトされて前記クローディンがガン細胞で生産される条件下で、前記核酸が哺乳動物に投与され得る、請求項1に記載の使用。
- 前記核酸が、ウイルスベクター内に含まれる、請求項2に記載の使用。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、および、アデノ随伴ウイルスベクターからなる群より選択される、請求項3に記載の使用。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項1に記載の使用。
- ガン組織中でクローディン−3、クローディン−4、または、クローディン−9の発現を誘導する物質の治療上有効な量を投与する工程を含む、ガン組織の転移を阻害するための使用。
- クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9をコードする1種以上の核酸が、前記核酸がガン細胞にトランスフェクトされて前記クローディンがガン細胞で生産される条件下で哺乳動物に投与される、請求項6に記載の使用。
- 前記核酸が、ウイルスベクター中に含まれる、請求項7に記載の使用。
- 前記ウイルスベクターが、アデノウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルス、および、アデノ随伴ウイルスベクターからなる群より選択される、請求項6に記載の使用。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項6に記載の方法。
- 哺乳動物における腫瘍の診断方法であって、組織内でのクローディン3、4および9の発現の表出を解析することを含み、ここで、1種以上のクローディンの発現量が低い場合、前記組織は転移ガンである、前記方法。
- クローディン−3、クローディン−4、および、クローディン−9の表出が、核酸ハイブリダイゼーション技術によって行われる、請求項11に記載の方法。
- 個体が転移したガン細胞を有するかどうかを決定するためのインビトロの方法であって、個体からの組織および/または体液サンプルを試験し、前記サンプル中で、細胞がクローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9転写物を発現しているかどうかを決定する工程を含み、ここで、前記クローディン転写物の発現量が低い場合、前記サンプル中に、転移した結腸直腸ガンの細胞が存在することを示す、前記方法。
- 前記サンプルと、クローディンのmRNA転写物またはそれらから生成されたcDNAを選択的に増幅するプライマーとを接触させるポリメラーゼ連鎖反応によって、前記細胞による前記クローディン転写物の発現が決定される、請求項13に記載の方法。
- 個体が、転移したガンを有するかどうかを決定するためのインビトロの方法であって、個体からの組織サンプルを試験し、前記サンプル中で、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9のmRNA転写物が発現されているかどうかを決定する工程を含み、ここで、前記サンプル中における前記クローディンのmRNA転写物の発現量が低い場合、前記個体が転移したガンを有することを示す、前記方法。
- 前記クローディンのmRNA転写物が、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9転写物の配列を増幅するプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応分析によって検出される、請求項15に記載の方法。
- 個体が転移ガンを有するかどうかを決定するためのインビトロでのPCR分析キットであって;
前記クローディン転写物またはそれらから生成されたcDNAを増幅するPCRプライマーを含む第一の容器;および、
核酸マーカーを含む第二の容器(前記マーカーは、標識されており、前記cDNAの転写物にハイブリダイズ可能である)、
を含み、前記決定は、個体からの組織および/または体液サンプル中でのクローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9のmRNA転写物の発現を検出することによってなされ、ここで、前記サンプル中における前記クローディン転写物の発現量が低い場合、前記個体が転移ガンを有することを示す、前記キット。 - 哺乳動物のクローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9ポリペプチドに特異的に結合する抗体または抗体フラグメントを含む、哺乳動物を転移の存在に関して試験するためのキット。
- 前記キットが、前記抗体または抗体フラグメントの、前記クローディンポリペプチドへの結合を検出するための手段をさらに含む、請求項18に記載のキット。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項18に記載のキット。
- 前記抗体が、齧歯類の抗体である、請求項18に記載のキット、。
- 前記抗体が、ポリクローナル抗体である、請求項18に記載のキット。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項18に記載のキット。
- 前記は、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9の存在を決定するための酵素結合免疫吸着検査法である、請求項18に記載のキット。
- 前記キットが、ラジオイムノ分析である、請求項18に記載のキット。
- 前記キットが、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9に結合する蛍光抗体または抗体フラグメントを用いた蛍光イムノ分析である、請求項18に記載のキット。
- 細胞が転移ガン細胞であるかどうかを決定するための方法であって、細胞と、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9に結合する抗体もしくは抗体フラグメント、または、その他のタンパク質もしくはポリペプチドとを接触させること;および、前記抗体または抗体フラグメントが細胞に結合するかどうかを検出することを含み、ここで、前記抗体または抗体フラグメントが細胞に結合しない場合、その細胞は、転移ガン細胞である、前記方法。
- 前記方法が、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9の存在を決定するための酵素結合免疫吸着検査法である、請求項29に記載の方法。
- 前記方法が、ラジオイムノ分析である、請求項29に記載の方法。
- 前記方法が、クローディン−3、クローディン−4またはクローディン−9に結合する蛍光抗体または抗体フラグメントを用いた蛍光イムノ分析である、請求項29に記載の方法。
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