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Die Erfindung betrifft die Verwendung von Nikotin zum Herstellen von pharmazeutisch wirksamen Mitteln, insbesondere von Arzneimitteln zum Verbessern der Symptome von Menschen mit Down-Syndrom
Das Down-Syndrom (DS) ist eine genetische Krankheit mit charakterisitischer, früher, mentaler Retardation und infantiler Demenz. Präsenile Demenz, die pathologisch identisch mit der Alzheimer Krankheit ist, tritt ab dem 40. Lebensjahr bei einem Drittel der Down-Syndrom-Patienten auf.
Neurochemische Untersuchungen des Down-Syndroms haben gezeigt, dass viele NeurotransmitterSysteme betroffen sind, ähnlich denen bei der Alzheimer Krankheit einschliesslich Mängel des cholinergen, monoaminergen und serotonergen Systems, wobei die cholinergen Mängel, die übereinstimmendsten Befunde sind.
Biochemische Analysen sprechen nicht direkt die Frage der Veränderung in der Funktion an Mit elektrophysiologischen Instrumenten ist es möglich, funktionelle Prüfungen mit Hilfe von ereignisbezogenen, elektrischen Potentialen nicht-invasiv auszuführen, die Muster von neuralen Aktivitäten, die mit Erkenntnis-Ereignissen zeitlich verknüpft sind, reflektieren. So werden endogene, ereignisbezogene Potentiale (ERPs) zunehmend verwendet, um kognitive Wirkungen von Drogen zu bewerten und mögliche, nachteilige Wirkungen abzuschätzen. Es wurde gefunden, dass beim Down-Syndrom die ERP-P300-Verzögerungen altersabhängig sind und eine beginnende und fortschreitende, dementierende Krankheit reflektieren.
Die ersten rationalen Versuche die Alzheimer Krankheit zu behandeln, beruhten auf dem gut dokumentierten cholinergen Defizit gekuppelt mit dem unterstützenden Beweis der Assaziation zwischen dem Gedachtnis und dem den cholinergen System. Diese therapeutischen Versuche bestanden aus 1) Verabreichen von Vorläufern, um die Produktion von Acetylcholin (ACh) Im pra- synapüschen Niveau zu steigern, 2) Rezeptor-Agonist-Strategien, gerichtet auf das postsynaptl- sche Niveau und 3) Versuche, die Dauer der Wirkung von Acetylcholin durch Verhindern seiner Zersetzung durch Acetylcholinesterase (AchE) zu verlängern Die Verabreichung von Nikotin, einem nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (nAChR)-Agonist ergab eine Verbesserung beim Auffassen, Lernen,
Genauigkeit und Schnelligkeit des Antwortens auf Prüfungen bei anhaltender Aufmerksamkeit, übereinstimmend mit einer Rolle für das cholinerge System bei der Aufmerksamkeit. Obwohl cholinerge Defizite bei DS klar aufgezeigt worden sind, wurden Down-SyndromSubjekte nie m klinische Versuche eingeschlossen, die eine nikotinerge-cholinerge Ersatz-Strategie angewendet haben.
Subjekte mit Down-Syndrom zeigen verschiedene Arten von kognitiven Mängeln Präseniie Demenz, die pathologisch Identisch ist mit der Alzhelmer Krankheit, tritt ab dem 40. Lebensjahr bel einem Drittel von Down-Syndrom-Patienten auf. Abgesehen von Abnormalitäten bei einer Anzahl von Neurotransmitter-Systemen, sind chohnerge Defizite, die einhe ! ti ! Chsten Ergebnisse. Übereinstimmend mit der "cholinergen Hypothese" der Demenz des Alzheimer-Typs, sind die bisher entwi- kelten, wirksamsten Behandlungen Arzneimittel, die dahingehend wirken, die Funktion des chollnergen Systems des basalen Vorhirns zu erhöhen.
Unser Ziel ist es, soferne moglich, eine neurophysiologische und neurophysologische Verbesserung der Informationsverarbeitung nach transdermaler Nikotinverabreichung an Erwachsene mit Down-Syndrom, verglichen mit gesunden Vergleichspersonen zu identifizieren. Auditive, ereignisbezogene Potentiale (ERPs) und neurophyschologische Versuche ("Zahlensymboitest"von HAWIE-R ;"Frankfurter Aufmerksamkeitsinventar"FAIR ;"Sonneville visual attention task"-SVAT ;"Basler-Befindlichkeits-Skala") als Reaktion auf eine Einzeidosis von transdermalem Nikotin werden von 10 Erwachsenen mit Down-Syndrom und 10 hinsichtlich Alter und Geschlecht gemischten, gesunden Kontrollsubjekten aufgezeichnet.
Die mentale Retardation Ist klarerweise die am wichtigste klinische Konsequenz von Trisomie- 21 bei jungen Personen (Nadel 1992) Eine progressive Verschlechterung des Entwicklungsquo- tienten (DQ) oder des Intelligenzquotienten (IQ) beginnt mit dem ersten Jahr, gefolgt von einem Plateau Im mentalen Alter nach der ersten Lebensdekade (Melyn 1973). überdies tritt präsenile Demenz, die mit der Alzheimer Krankheit pathologisch identisch ist, bei einem Drittel der DownSyndrom-Patienten vom 40. Lebensjahr an auf (Wtsmewski 1985), aber auch nicht-dementierte, ältere Patienten scheinen ein selektives Muster von neuropsychologischen Reduktionen, verglichen zu jüngeren Erwachsenen, mit Down-Syndrom zu manifestieren.
Sie zeigen selektive Mängel bel Tests des Kurzzeitgedächtnis (auditiv-verbales Gedächtnis) und bei visuellen Funktionen bei Erhalt der Sprache (Haxby 1989)
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Neurochemische Studien bei Down-Syndrom haben gezeigt, dass viele NeurotransmitterSysteme ähnlich denen bei der Alzheimer Krankheit einschliesslich Mängel des cholinergen, monoaminergen und serotonergen Systems betroffen sind (vergl. Epstein 1995, Baran 1996, Yates 1980). Jedoch sind die cholinergen Mängel die einheitlichsten Befunde und der Beitrag von verschiedenen anderen neurochemischen Abnormalitäten des kognitiven Status bleibt überwiegend unbekannt.
Biochemische Analysen sprechen, obwohl sie wertvolle Informationen über die chemische Struktur von Elementen des Nervensystems ergeben, nicht direkt die Frage der Veränderung der Funktion an (Epstein 1995). Mit elektrophysiologischen Instrumenten ist es möglich, funktionelle Untersuchungen nicht-invasiv mit Hilfe von hervorgerufenen und ereignisbezogenen, elektrischen Potentialen auszuführen, die Muster der neuralen Aktivität reflektieren, die zu sensorischen oder kognitiven Ereignissen zeitlich verknüpft ist.
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zeigt, dass die Latenz von P3 die Zeit reflektiert, um verschiedene Stimuli zu bewerten, einschliesslich Prozessen, die notwendig sind, um eine aufgaben-relevante Entscheidung zu treffen (Fuchigami 1993, Hillyard 1993).
Daher kann eine Verzögerung der P3-Latenz eine temporäre Langsamheit beim Kategorisieren von auditiven Informationen reflektieren (Lincoln 1986). Allgemeiner kann eine Veränderung der P3-Latenz als eine Folge der Geschwindigkeit betrachtet werden, mit der Aufmerksamkeitsquellen zugeordnet werden können, wenn das Kurzzeitgedächtnis aufgefrischt wird (Po) ich 1991).
Die P3-Komponente von ERPs gilt abgesehen von der Gültigkeit bei kognitiver, neurowissenschaftlicher Forschung als ein Indikator für kognitive Fehifunktionen (Bodis-Wollner 1995), beispielsweise Unterscheidung zwischen Patienten mit früherer Alzheimer Krankheit und gemischten Kontrollpersonen (Goodin 1986, Polich 1991). Überdies werden ERPs in zunehmendem Masse verwendet, um die kognitiven Wirkungen von Drogen zu beurteilen, um mögliche nachteilige Wirkungen zu bewerten (Chen 1996, Naganuma 1994) oder um angenommene positive Behandlungwirkungen zu bestätigen (Conners 1987, Klormann 1991, Maurer 1989, Stazione 1991). Beim Down-Syndrom zeigten passive und aktive"oddba ! !"-Untersuchungen längere P3-Latenzen als bei normalen Subjekten (Bliss 1988, Diaz 1995, Lincoln 1986, St. Clair 1985, Vieregge 1992).
Es wurde gefunden, dass P3-Verzögerungen altersabhängig sind (St. Clair 1985), was möglicherweise eine beginnende und fortschreitende dementierende Krankheit reflektiert. St. Clair und Blackwood untersuchten die Reaktionen bei einer auditiven Zwei-Ton-"oddball"-Aufgabe für eine Gruppe von 90 Individuen mit Down-Syndrom mit einem Alter zwischen 16 und 66 Jahren. Abgesehen von signifikanten Unterschieden bei jüngerem Alter, die möglicherweise inhärente, zerebraie Disfunktionen reflektieren, wurde eine Beziehung zwischen dem Alter und der P3-Latenz als zwei lineare Regressionslinien ermittelt, deren Schnitt bei Down-Syndrom etwa 20 Jahre früher erfolgte als bei den Kontrollversuchen (37 gegen 53 Jahre), was die kognitive Abnahme zufolge frühzeitiger Senilitat andeutet (St. Clair 1985).
In neuerer Zelt waren wir in der Lage die Gegenwart von bestimmten neurophysiologischen und neuropsychologischen Mustern bei Down-Syndrom in einem frühen Stadium (Seidl 1997) zu beobachten, von denen angenommen wird, dass sie vor der Entwicklung von Demenz vorliegen. Entsprechend dieser Annahme sind verkürzte zentrale Leitungszeiten von BAEPs, verlängerte Latenzen m den N1-, N2- und N3-kortikalen ERP-Komponenten und das Fehlen der Gewöhnung auf wiederholte Stimulierung, signifikant für eine verkleinerte inhibitorische Kontrolle (Roncagliolo 1994), verlängerte Selektivität und Spezifität der Antworten, langsames Verarbeiten, abnormale, temporale Integration und Speicherung von verschiedenen Typen von auditiven Informationen bei DS verglichen mit sowohl chronologisch und mental alten Kontrollersonen (Courchesne 1988, Diaz 1995,
Lincoln 1986, Vteregge 1992). Ihr neurobiologisches Substrat kann eine Kombination von frühen, neuropathologischen Veränderungen und Abnormalitäten in verschiedenen Neurotransmitter-Systemen, einschliesslich einer cholinergien Fehlfunktion sein.
Chollnerge Strategien
Die ersten rationalen Versuche die Alzheimer Krankheit zu behandeln, basieren auf dem gut dokumentierten cholinergen Defizit verbunden mit dem unterstützenden Nachweis der Assoziation zwischen dem Gedächtnis und dem cholinergen System (Lawrence 1998). Diese therapeutischen
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Versuche bestanden aus 1) Zuführen von Vorläufer, um die Produktion von Acetylcholin (ACh) Im präsynaptischen Niveau zu erhöhen, 2) Rezeptor-Agonist-Strategien, gerichtet auf das postsynaptische Niveau und 3) Versuche, die Dauer der Wirkung von ACh zu verlängern, indem sein Abbau durch Acetylcholin-Esterase (AchE) verhindert wird.
Bei AD sind nikotinisch-cholinerge Rezeptoren in einigen Teilen des Hirns (Cortex und Gyrus parahippocampalis) erheblich verringert, wie bei postmortaler Untersuchung (Perry 1945) und durch in vivo PET-Studien (Nordberg 1996) gemessen wurde Überdies erhöht das Verabreichen von Nikotin die Freisetzung von Acetylcholin (Rowell 1994) und es wurde gezeigt, dass es die kognitiven Leistungen bei verschiedenen Spezien verbessert (Heishman 1994). Eine kleine Zahl von Nikotinuntersuchungen wurden bei AD ausgeführt (Shakian 1989, Jones 1992, Newhouse 1996, Snaedal1996, Wilson 1995), einschliesslich Versuchen mit transdermaler Abgabe von Nikotin, bei denen eine Pflasterzubereitung verwendet wurde (Wilson 1995, Snaedal 1996, Parks 1996).
Nikotinverabreichung ergab eine Verbesserung beim Auffassen, Lernen, bei der Genauigkeit und Schnelligkeit des Antwortens auf Aufgaben mit aufrechterhaltener Aufmerksamkeit, übereinstimmend mit einer Rolle des cholinergen Systems bei der Aufmerksamkeit. Eine Verbesserung der verbalen Gedächtnisfunktionen wurde in einer Untersuchung festgestellt (Parks 1996), aber die meisten Untersuchungen waren nicht in der Lage, eine Verbesserung des Gedächtnisses zu zeigen (Jones 1992, Wilson 1995, Newhouse 1996), in einer Studie (Snaedal 1996) verbesserte sich das Kurzzeitgedächtnis sowohl bei Nikotin und Placebo. Studien mit AcetylcholinesteraseHemmern, wie Takrin und Donezipil haben ebenso eine verbesserte Aufmerksamkeit gefunden, waren aber nicht in der Lage, einheitliche Wirkungen auf das Gedächtnis zu zeigen (Lawrence 1998).
Um zusammenzufassen, scheint es, dass Arzneimittel, weiche die chohnerge Transmission verstarken, helfen können, die Aufmerksamkeitsfunktion zu verbessern, wobei schwach dementiierte Patienten am ehesten von solchen Behandlungen profitieren können.
Obwohl cholinerge Defizite klar gezeigt worden sind (siehe Epstein 1995, Baran 1996, Yates 1980), sind Down-Syndrom-Subjekte nie in klinische Untersuchungen eingeschlossen worden, die nikotinerge-cholinerge Ersatz-Strategien verwendet haben.
Übereinstimmend mit der "cholinergen Hypothese" der Demenz des Alzheimer-Typs sind die bisher entwickelten, wirksamsten Behandlungen Arzneimittel, die dahingehend wirken, die Funktion des cholinergen Systems des basalen Vorhirns zu unterstützen. Überdies wurde berichtet, dass auch cholinomimetische Behandlungen neuroprotektive Wirkungen haben können. Berichte über klinische Verbesserungen bei Lewy-body-Demenz, Parkinson-Krankheit, Aufmerksamkeitsmangelstorungen, Schizophrenie und Tourette's-Syndrom nach Verabreichen von Nikotin, regen zu weiteren Untersuchungen an. Da präsenile Demenz, die pathologisch und neurochemisch der Alzheimer-Krankheit ähnlich ist, bei Down-Syndrom-Patienten auftritt, stellt sich die Frage nach der Nützlichkeit des cholinergen Ersatzes bei diesen Patienten.
Unser Ziel ist es, eine neurophysiologische und neuropsychologische Verbesserung der Infor- mationsverarbeitung nach transdermaler Nikotinverabreichung bei Erwachsenen mit DownSyndrom verglichen zu Placebo aufzuzeigen. Diese pharmakologische Strategie kann eine nützliche, cholinerge Verstärkungsstrategie der Alzheimer-ähnlichen Demenz bei Down-Syndrom ergeben.
Die EP 0 377 520 B1 betrifft die Verwendung von Nikotin (insbesondere in einer transdermalen Darreichungsform) zur Behandlung von Krankheitszuständen, die durch eine verringerte zentrale cholinerge Funktion einen Verlust cholinerger Neuronen, eine deutliche Verringerung der Nikotinrezeptorenbindung, neurodegenerative Demenz oder durch Störungen der Wahrnehmung und des Gedachtnisses gekennzeichnet ist, z. B. zur Behandlung von Alzheimer-Patienten oder ulzerativer Kolitis. Eine mögliche Behandlung von Down-Syndrom-Patienten ist nicht in diesem Dokument geoffenbart oder nahegelegt.
Auch die EP 0 568 208 A 1 betrifft die Behandlung von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer oder Parkinson durch eine Nikotinverbindung. Die Behandlung des Down-Syndroms ist aber ebenfalls weder vorweggenommen noch angeregt.
Gemäss der US 4 765 985 A werden Gedächtnisstörungen, die beispielsweise durch Alzhelmer verursacht sind, durch ein Kombinationspräparat, weiches u. a. Nikotin enthält, beschrieben. Auch hierbei wird die Behandlung des Morbus Down weder erwähnt noch in irgendeiner Weise impliziert.
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Schliesslich betrifft auch die WO 91/15176 A1 ein transdermal applizierbares pharmazeutisches Präparat, weiches Nikotin enthalten kann. Dieses Präparat soll zur effektiven Behandlung von Gedächtnisstörungen, Glaukoma, tardiver Dyskinesie und Myasthenia gravis verwendet werden.
Auch in diesem Dokument ist die Behandlung von Patienten mit Trisomie 21 weder angeregt noch vorweggenommen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, anzugeben, wie ein Mittel hergestellt werden kann, das verwendet werden kann, um die Symptome zu lindern, an denen Menschen mit DownSyndrom leiden.
Gelöst wird diese Aufgabe dadurch, dass Nikotin zum Herstellen von pharmazeutisch wirksamen Mitteln, insbesondere Arzneimitteln, verwendet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Nikotin zum Herstellen von Mitteln zum Verbessern der neurologische und psychiatrischen Symptome bei Menschen mit DownSyndrom, ausgenommen die Verbesserung bei Demenzen vom Alzheimer-Typ, sowie zum Verbessern der kognitiven Hirnleistung bei Menschen mit Down-Syndrom, ausgenommen die Verbesserung bei Demenzen vom Alzheimer-Typ.
Überraschend hat sich gezeigt, dass insbesondere die kognitive Hirnleistung von Menschen mit Down-Syndrom verbessert werden kann.
Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche.
Pharmakologie und Pharmakokinetik von Nikotin und neuronalen Nikotin-Acetylcholin-Rezeptoren.
Nikotin ist ein tertiäres Amin, zusammengesetzt aus miteinander verbundenem Pyridin und Pyrrolidin. Mit einem pKa von 8, 0 ist Nikotin nicht-ionisiert und tritt bei einem physiologischen pHWert durch Zellmembran. Die Sättigung wird bei Gleichgewichts-Serum-Nikotin-Konzentrationen von 10 bis 20 ng/ml erreicht. Die Nikotinabbau-Halbzeit ist etwa zwei Stunden und ist von der hepatischen Blutströmung stark abhängig. Es wird im Stoffwechsel durch eine gemischte Funktion von Oxidase-Enzymen in erster Linie zu Kotinin, quaternären Ammoniumverbindungen und Nikotin-N-Oxid abgebaut. Diese inaktiven Metaboliten werden renal ausgeschieden (Svensson 1987).
Die Pharmakologie von Nikotin ist komplex. Nikotin beeinflusst eine Vielzahl von Stoffwechselvor- gängen, einschliesslich Fettsäure- und Lipidstoffwechsel und Prostaglandin-Synthese. Es durchquert leicht die Blut-Hirn-Barriere und bindet direkt an cholinerge, dopaminerge und andere Rezeptoren im Hypothalamus, Hippocampus, Thalamus, Mittelhirn und Hirnstamm, ebenso wie im cerebralen Kortex. Bevorzugte Bindung wurde auch an den nigrostriatalen und mesolimbischen, dopaminergen Neuronen gefunden (Benowitz 1988). Nikotin bindet auch an Rezeptoren des peripheren, vegetativen Nervensystems, basalen Ganglien und neuromuskulären Junctios.
Neurohumorale Stimulation verursacht das Freisetzen von Acetylcholin, Norepinephrin, Epinephrin, Dopamin, Serotonin, Vasopressin, Wachstumshormon und Corticotropin Pharmakologische Wirkungen von Nikotin, die durch solche Neurotransmitter verursacht werden, sind bemerkenswert für eine zweiphasige Reaktion bei vielen Rezeptoren ; bei geringen Dosen kann Nikotin eine ganglionische Stimulation verursachen, wogegen es in hohen Dosen eine periphere Blockade verursacht (Benowitz 1988). Tabelle 1 fasst einige der klinischen Erscheinungen von Nikotingebrauch zusammen, die zu diesen, zugrundeliegenden, pharmakologischen Effekten in Beziehung stehen
Die starken, süchtig machenden Effekte von Nikotin bei Rauchern werden durch direkte schnelle Stimulation der Nikotinrezeptoren im Hirn vermittelt.
Wenn Zigaretten geraucht werden, dringt das Nikotin schnell in das Hirn und den systemischen Kreislauf ein, und hohe Plasmakonzentrationen werden erreicht. Raucher dosieren sich selbst in vorhersagbaren Mustern durch die Frequenz des Rauchens einer Zigarette und der Anzahl der Züge je Zigarette. Henningfield und Goldberg (1988) haben die Gewohnheit als eine geregelte Form von Arzneimittelselbstverabrei- chung beschrieben, die durch dieselben Variablen, welche andere Formen von Arzneimittelselbstverabreichung regeln, geregelt wird. Toleranz- und Abstinenzerscheinungen sind belde im Zusammenhang mit Zigarettenrauchen gut beschrieben.
Abgesehen vom Interesse an Nikotin zum Verstehen der süchtig machenden Eigenschaften beim Menschen haben die Berichte über seine positiven Wirkungen bei der Behandlung der Parkinson's-Krankheit und Alzhelmer Krankheit (vgl. Brioni 1997) eine Revision der Bedeutung von nAChRs im Hirn veranlasst
Das nAChR ist ein Proteinkomplex, der Bindestellen für ACh (der Neurotransmitter) ebenso wie
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Bindungsstellen für andere Arten von Arzneimitteln enthält, und die Aktivierung oder Hemmung dieser Stellen kann den Natrium- und Kalziumfluss durch diese Kanäle regulieren (Bnoni 1997). Cholinerge Kanalmodulatoren wirken über die selektive Wechselwirkung an den ACh-Stehen oder durch allosterische Effekte. Diese Effekte können entweder erleichternd (Aktivatoren : z. B. Nikotin) oder hemmend sein.
Zunehmende Nachweise deuten an, dass die positiven und negativen Effekte von Nikotin durch seine Bindung an verschiedene Subtypen Im zentralen und im peripheren Nervensystem vermittelt werden. Drei grössere neuronale nAChR-Unterklassen wurden im Hirn durch Radioligand-Techniken definiert (Brioni 1997). Aktivierung von präsynaptischen nAChRs führt zu einer Erleichterung des Freisetzens einer Zahl von Neurotransmittern einschliesslich ACh, Dopamin, Norepinephrin, Serotonin, GABA und Glutamat. So können cholinerge Kanalmodulatoren ihre Gewöhnungswirkungen sowohl direkt über die Aktivierung von nAChRs und indirekt über andere Transmittersysteme als ACh (Bironi 1997) erzeugen.
Tabelle 1 : Erscheinungsformen von Nikotinaebrauch Zentralnervensystem und Gewöhnung verstärkte Erregung erhöhte Wachsamkeit verminderte Reaktionszeit verstärkte Aufmerksamkeit und Probiemiösungsfähigkeiten verstärktes Kurzzeitgedächtnis
Neuroprotektion
Entspannung in Stresssituattonen verringerter Hunger und Körpergewicht
Entspannung der Skelettmuskeln Übelkeit und Erbrechen
Handzittern Kardiovaskular transientes Erhöhen der Pulsfrequenz, Blut- druck, Schlagvolumen,
Kardiak-Leistung und koronarer Blutstrom
Langzeitverringerter Blutdruck und koronare Blutströmung verringerte Hauttemperatur systemische Vasakonstriktion verstärkte Blutströmung zu Skelettmuskeln verstärkte Zirkulation freier Fettsäuren, Lak- tat und Glyzerol verstärkte Plättchenaktivation Endokrin erhöhte Katecholamine, Kortikotropin,
Wachstumshormon, Prolaktin, Vasopressin, ss-Endorphin, Kortisol frühere Menopause erhöhtes Risiko von Osteoporose bel
Frauen geringeres Körpergewicht erhöhter Stoffwechsel während körperlicher
Betätigung und bei Ruhe Atmung Sputumproduktion
Husten, Keuchen
Um die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäss unter Verwendung von Nikotin hergestellten Mittel zu zeigen, wurden Versuche ausgeführt.
Allgemeine Beschreibung der Versuchstechnik :
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Untersuchungsgestaltung
Die Untersuchung wird einfach blind ausgeführt, wobei Patienten und Vergleichssubjekte nicht wissen, ob ihnen Nikotin oder ein Placebo verabreicht wird (Placebo-kontrolliert).
Untersuchunqspersonen
15 bis 20 Patienten mit Down-Syndrom mit einem Alter von 20 Jahren und darüber und 15 bis 20 normale Kontrollpersonen, hinsichtlich Alter und Geschlecht gemischt, werden herangezogen.
Die Krankheitsgeschichten werden beschafft, physikalische und mentale Prüfungen und Laboruntersuchungen werden ausgeführt. Informale und schriftliche Zustimmung entweder von den Subjekten, oder dem entsprechenden Vormund und Behörden werden vor dem Verfahren eingeholt und die Kontrollsubjekte wurden für die Teilnahme als Kontrollpersonen in dem pharmakologischen Versuch entlohnt.
Behandlung
Es gibt drei Untersuchungstage, die für jedes Subjekt durch mindestens eine Woche voneinander getrennt sind : Eine Session ohne Arzneimittel für die Grundlinienmessung, Placebosession und Nikotinsession. 5 mg transdermale Nikotinpflaster oder Placebopflaster werden angebracht. Die Tests werden 2 Stunden nach dem Anbringen des Arzneimittel-/Placebopfiasters nach einem vorgegebenen Muster für alle Sessionen ausgeführt.
5 mg-Pflaster geben 5 mg Nikotin über eine Zeitspanne von 16 Stunden ab. Die höchste Plasmakonzentration wird 8 Stunden nach dem Anbringen erreicht. Nikotin-Plasma-Konzentration-Zeitkurven sind für die 5 mg-Pflaster nicht verfügbar. Jedoch liegt für die 15 mg-Pflaster die Konzentration zwischen Stunde 2 und 4 zwischen 6 bis 8 ng/ml und so sollte sie nach einem 5 mg-Pflaster wenigstens kleiner als 50% dieses Wertes sein. Bei Gewohnheitsrauchern beträgt die höchste Plasma-Nikotin-Konzentration 2 min nach dem Rauchen 35 ng/ml (5 bis 100). Unerwünschte Effekte von Nikotin, wie Erregung, Übetkeit/Erbrechen, Benommenheit, Kopfweh, Tachykardia, Hypertension, Diarrhö und örtliches Jucken werden überwacht und das Pflaster wird bei kleinsten Anzeichen ihres Auftretens sofort entfernt.
Er. gebnisvariable
Ereignisbezogene Potentiale : N 1, P2, N2, P3 Wellen-Peak-Latenzen und Grundlinien-PeakAmplitude von P3 als Antwort auf Target-Stimuli.
"Zahlensymboltest"HAWIE-R : Wert im Prozentbereich
FAIR : Kontinuitätswert.
SVAT : Durchschnittszeit für die Aufgabe, Fehler je Versuch
Basler-Befindlichkeits-Skala : Prozentmassstab
Methoden der Bewertung
Auditive ereignisbezogene Potentiale (ERPs) werden unter Verfolgung einer Standard-"odd- ball"-Prozedur aufgezeichnet.
Kognitive Messungen schliessen ein :"Zahlensymboltest"von HAWIE-R ; das"Frankfurter Auf- merksamkeitsinventar" (FAIR) ; den Subtest"Dot Pattern Exercise" (DPE) des "Sonneville visual attention task" (SVAT) ; die"Basler-Befindlichkeits-Skala"
Statistische Analyse
Unterschiede mit Rücksicht auf die neuropsychologischen Parameter und ERP-Komponenten werden durch 2-Wegeanalyse der Varianz (ANOVA) mit Gruppen (Down-Syndrom/Kontrolle) als Zwischensubjektfaktor untersucht. Die Wirkungen der Behandlung werden bewertet mit einer Mehrfachmessungs-ANOVA mit der Arzneimittelart (Nikotin/Placebo) und der Untersuchungszeiten (Grundlinie/Nikotin/Placebo ; drei Sessionen) und als In-Subjekt-Faktoren bewertet.
Zusätzlich werden Nachfolgeuntersuchungen (vor/nach der Behandlung) von jedem Drogenexperiment (Niko- tin/Placebo) in Subjekten ausgeführt.
Risiko/Nutzen Bewertung
Da präsenile Demenz, die pathologisch und neurochemisch ähnlich der Alzheimer Krankheit ist, bei Down-Syndrom-Patienten auftritt, stellt sich die Frage nach der Nützlichkeit des cholinergen Austausches bei diesen Patienten.
Es ist höchst unwahrscheinlich, dass die angewendete Dosis in dieser Einzeldosis-Intervention unerwünschte Effekte verursacht. Da Nikotinpflaster verwendet werden, wird Nikotin viel langsamer freigesetzt und niedrigere Plasma-Nikotin-Niveaus werden erreicht, als beim Rauchen von Zigaretten. Zusätzlich treten beim Verwenden von Nikotinpflastern keine der freudemachenden oder
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euphorischen Effekte, die mit dem Rauchen verbunden sind, auf. Somit ist das Potential für einen Missbrauch von Nikotinpflastern minimal. Überdies ist das Abhängigkeitspotential von Nikotinpflastern vermutlich klein, da sie ein langsames Einsetzen der Wirkung haben und relativ geringe Plasma-Niveaus von Nikotin erzeugen.
Pharmakokinetische Studien der Nikotinpflaster, die in dieser Untersuchung verwendet worden sind, haben gezeigt, dass 80 bis 90% des Nikotins aus dem Pflaster absorbiert werden. 5 mgPflaster geben über eine Zeitspanne von 16 Stunden 5 mg Nikotin ab. Die höchste Plasmakonzentration wird 8 Stunden nach dem Anbringen erreicht.
Nikotin-Plasma-Konzentration-Zeitkurven sind für die 5 mg-Pflaster nicht erhältlich, aber für die 15 mg-Pflaster liegt die Konzentration zwischen Stunde 2 und 4 zwischen 6 und 8 ng/m ! (höchste Ptasmakonzentration nach 8 Stunden 13, 5 ng/ml) und so sollte sie nach einem 5 mg-Pflaster zumindestens weniger als 50% dieses Wertes sein
Obwohl wir keine genauen Angaben über die verabreichte Dosis machen können, ist anhand der Kinetik am 15 mg-Pflaster zu ersehen, dass ein relevanter Anstieg des Nikotin-Plasmaspiegels zu erwarten ist. Wenn nun ca. 5 mg in 16 Stunden abgegeben wird, die maximale Konzentration nach 8+/-3 Stunden erreicht wird, könnte die Dosis bei 2 Stunden so etwa bei 0, 5 bis 0, 9 mg liegen.
Die Ergebnisse sind tabellarisch aufgestellt : Tabelle 1 :
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<tb>
<tb> Patient <SEP> P300 <SEP> Latenz <SEP> (ms) <SEP> P300 <SEP> Latenz <SEP> (ms) <SEP> P300 <SEP> Amplitude <SEP> (uV) <SEP> P300 <SEP> Amplitude <SEP> (uV) <SEP>
<tb> Plazebo <SEP> Nikotin <SEP> Plazebo <SEP> Nikotin
<tb> 1 <SEP> 464, <SEP> 0 <SEP> 426, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 552, <SEP> 0 <SEP> 466, <SEP> 0 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> 27, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 406, <SEP> 0 <SEP> 406, <SEP> 0 <SEP> 36, <SEP> 0 <SEP> 45, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 384, <SEP> 0 <SEP> 330, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 37, <SEP> 0 <SEP>
<tb> mean45175407572410, <SEP> 7348, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Tabelle 2 : psychometrisch Daten :
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SVAT Sonneville Vlsual Attention Task-Fehleranzahl
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<tb>
<tb> Patient <SEP> ZST <SEP> ZST <SEP> FAIR <SEP> FAIR <SEP> SVAT/Fehler <SEP> SVAT/Fehler <SEP>
<tb> Plazebo <SEP> Nikotin <SEP> Plazebo <SEP> Nikotin <SEP> Plazebo <SEP> Nikotin
<tb> 1 <SEP> 17, <SEP> 000 <SEP> 20, <SEP> 000 <SEP> 58, <SEP> 300 <SEP> 95, <SEP> 500 <SEP> 20, <SEP> 000 <SEP> 1, <SEP> 000 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 10, <SEP> 000 <SEP> 11, <SEP> 000 <SEP> 41, <SEP> 900 <SEP> 70, <SEP> 800 <SEP> 20, <SEP> 000 <SEP> 1, <SEP> 000 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 24, <SEP> 000 <SEP> 31, <SEP> 000 <SEP> 65, <SEP> 100 <SEP> 99, <SEP> 500 <SEP> 23, <SEP> 000 <SEP> 11, <SEP> 000 <SEP>
<tb> 4 <SEP> unmöglich <SEP> unmöglich <SEP> unmöglich <SEP> unmöglich <SEP> unmöglich <SEP> unmöglich
<tb>
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Pharmakokinetische Studien von Nikotinpfiaster,
die in dieser Untersuchung verwendet wurden, haben gezeigt, dass 80 bis 90% des Nikotins aus dem Pflaster absorbiert werden 5 mgPflaster ergeben 5 mg Nikotin über eine Zeitspanne von 16 Stunden ab. Die höchste Plasmakonzentration wird 8 Stunden nach dem Anbringen erreicht. Die Nikotin-Plasma-KonzentrationZeitkurven sind für das 5 mg-Pflaster nicht erhältlich, für das 15-Pflaster liegt die Konzentration
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zwischen Stunde 2 und 4 zwischen 6 und 8 ng/ml und so sollte sie nach einem 5 mg-Pflaster zumindestens weniger als 50% dieses Wertes sein. Die höchste Konzentration für das 5 mgPflaster ist 3, 5 ng/ml und wird nach 8 Stunden erreicht, die Halbwertezeit beträgt 4, 05 Stunden. Bei Gewohnheitsrauchern ist die höchste Plasma-Nikotin-Konzentration 3 min nach dem Rauchen 35 ng/ml (5 bis 100).
Bei Verwenden von Nikotinpflastern wird Nikotin viel langsamer freigesetzt und geringere Plasma-Nikotin-Spiegel werden erreicht als beim Rauchen von Zigaretten. Zusätzlich treten beim Verwenden von Nikotinpflastern keine der angenehmen oder euphorischen Effekte, die mit dem Rauchen verbunden sind, auf. So ist das Potential für den Missbrauch von Nikotinpflastern minimal. Auch das Abhängigkeitspotential von Nikotinpflastern sollte klein sein, da sie ein langsames Einsetzen der Wirkung haben und relativ geringes Plasma von Nikotin erzeugen.
Ziel der Untersuchung Übereinstimmend mit der"chotinergen Hypothese"von Demenzien des Alzheimertyps sind die bislang entwickelten wirksamsten Behandlungen Arzneimittel, die so wirken, dass sie die Funktion des cholinergen Systems des basalen Vorhirns verstärken. Überdies wurde berichtet, dass cholinomimetische Behandlungen, die Ass-Deposition hemmen können (Nitsch 1992). So können cholinerge Wirkstoffe zusätzlich zu symptomatischen Effekten neuroprotektive Wirkungen haben. Die Berichte von klinischen Verbesserungen in Lewy body-Demenz, Parkinson's-Krankheit, Aufmerksamkeitsmangel, Schizophrenie und Tourette's-Syndrom (vgl. Lawrence 1998, Dursun 1994) nach Nikotinverabreichung geben zu weiteren Untersuchungen Anlass.
Da präsenile Demenz, die pathologisch und neurochemisch der Alzheimer-Krankheit ähnlich ist, bei Down-Syndrom-Patlenten auftritt, stellt sich die Frage nach der Nützlichkeit des cholinergen Austausches bei diesen Patienten.
Unser Ziel ist es, falls möglich, eine neurophysiologische und neuropsychologische Verbesserung der Informationsverarbeitung nach transdermaler Nikotinverabreichung bei Erwachsenen mit Down-Syndrom verglichen mit gesunden Vergleichspersonen aufzuzeigen. Diese pharmakologische Strategie kann eine nützliche cholinerge Verstärkungsstrategie der Alzheimer ähnlichen Demenz bei Down-Syndrom ergeben.
Untersuchunqsmuster
Die Untersuchung wird einfach blind ausgeführt, wobei die Patienten und die Vergleichssubjekte nicht wissen, ob ihnen Nikotin oder ein Placebo verabreicht wird (Placebo kontrolliert).
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10 Patienten mit Down-Syndrom mit 20 Jahren und darüber und 10 Kontrollpersonen, die hinsichtlich Alter und Geschlecht gemischt sind, werden herangezogen. Die Krankengeschichten werden beschafft, physikalische und mentale Prüfungen und Laboruntersuchungen werden ausgeführt. Die Laboruntersuchungen schliessen ein Elektrokardiogramm, Bruströntgen, Hämotology und
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Subjekte sollten wenigstens ein Monat arzneimittelfrei sein. Alle Personen sind Nichtraucher und wenigstens 24 Stunden vor den Untersuchungstagen koffein- und alkoholfrei.
Informale und schriftliche Zustimmung entweder von den Personen oder geeigneten Vormunden und Behörden werden vor der Untersuchung beschafft und die Kontrollsubjekte werden für die Teilnahme als Kontrollpersonen in dem pharmakologischen Experiment entlohnt.
Behandlung
Die Untersuchung wird einfach blind ausgeführt, wobei die Patienten und die Kontrollpersonen nicht wissen, ob ihnen Nikotin oder ein Placebo verabreicht wird. Nachdem eine Entscheidung für die Teilnahme getroffen worden ist, gab es drei Untersuchungstage getrennt durch wenigstens eine Woche für jedes Subjekt : Eine Session ohne Arzneimittel für die Messung der Grundlinie, eine Placebo- und eine Nikotinsession. Die Reihenfolge der Medikation (Placebo/Nikotin) wird zufällig gestaltet und ist unter den Subjekten ausgewogen.
Die Personen melden sich an der Klinik an jedem Untersuchungstag um 8 : 00 früh. Nachdem die grundlegenden vitalen Zeichen bestimmt worden sind, wurden 5 mg transdermale Nikotinpflas- ter oder Placebopflaster angebracht. Die Untersuchung (ERPs und psychologische Untersuchungen) wurden in einer vorgegebenen Reihenfolge für alle Sitzungen 2 Stunden nach dem Anbringen des Arznelmittel/Placebopflasters ausgeführt.
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Unerwünschte Effekte von Nikotin, wie Unruhe, Übetkeit/Erbrechen, Benommenheit, Kopfweh, Tachykardie, Hypertension, Diarrhö, örtliches Jucken wurden überwacht und das Pflaster wurde unmittelbar nach einem minimalen Anzeichen ihres Auftretens entfernt. Es ist höchst unwahrscheinlich, dass die verwendete Dosierung in dieser Einzeldosis-Anwendung unerwünschte Wirkungen ergibt.
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Ereignisbezogene Potentiale : Für den Vergleich wurden die N1, P2, N2, P3 Wellen-PeakLatenzen und die Grundlinie-Peak-Amplitude von P3 in Abhängigkeit von Target-Stimuli bewertet.
"Zahlensymboltest" HAWIE-R : Wert im Prozentbereich.
FAIR : Kontinuitätswert.
SVAT : Mittlere Zeit für die Aufgabe, Fehler je Versuch
Methoden der Bewertung
Die evozierten Potentiale wurden in einem ruhigen, schwach beleuchteten Raum aufgezeichnet. Die Subjekte sitzen In einem Lehnsessel und werden angehalten, ihre Augen zu schliessen, um Blinzel-Artefakte zu vermeiden. Abnormalitäten der Hörschwelle werden durch auditiv evozierte Hirnstammpotentiale (BAEP) ausgeschlossen und jeder mit einem Gehörverlust von mehr als 20 dBnHL wird von der Untersuchung ausgeschlossen. Auditive ereignisbezogene Potentiale ERPs werden nach einem Standard-"oddball"-Verfahren aufgezeichnet, wobei Stimuli beiden Ohren mit einer Frequenz von 0, 5/sek und einer Intensität von 70 dB SPL präsentiert worden sind Häufige Stimuli (80%) sind 1000 Hz-Töne, weniger häufige (20%) Stimuli sind 2000 Hz-Töne.
Die Tondauer ! St 100 ms (10 ms Anstieg, 80 ms Halten und 10 ms Abfall). Die Stimuli werden In einer zufÅalllg gestalteten Folge von häufigen und weniger häufigen Stimuli In zwei Blöcken mit 10 sek zwischen zwei Blöcken präsentiert. Jeder Block enthält 20 artefaktfreie Antworten auf weniger häufige Stimuli. Das Subjekt wird dazu angehalten, entweder still die weniger häufigen Hochfrequenztöne (Target) zu zählen und dabei die niedrigeren Töne (Hintergrund) nicht zu beachten und die Summe am Ende der Sitzung zu benchten, oder den Zeigefinger bei jedem Auftritt des Targetstimuli zu heben, wenn Zählen nicht möglich Ist (Down-Syndrom).
Down-Syndrom-Subjekte durften ein Training absolvieren bis sie die Aufgabenverlässlichkeit meistern ("hoher Ton = bewege den Finger"),
Die aktiven Elektroden werden bei Fz (frontal), Cz (zentral), Pz (parietal) und Oz (occipital) entsprechend dem 10-20 Internationalen System angeordnet, bezogen auf verknüpfte Mastoide (A1A2) mit einer Stirnerdung. Zusätzlich wird eine Elektrode an einem äusseren Lidwinkel des linken Auges und die zweite, an der Stirne über dem Auge angebracht, um horizontale und vertikale Augenbewegungen zu überwachen. Die Impedanzen der Elektroden wurden unter 5 kOhm gehal- ten Der Filter-Bandpass beträgt 0, 1 bis 50 Hz.
Die Analysenzeit ist 900 ms mit 100 ms Vorstimuluszeit Eine automatische Artefakt-Ablehnung wird für Amplituden, die : zo (EEG und EOG) überschreiten, verwendet. Bei jedem Lauf wurden die Stimuli präsentiert, bis das Aufzeichnungssystem (Nihon-Kohden, MEB 4200G) 20 Versuche mit geringer Frequenz aufgezeichnet hatte.
N1 wird definiert als der am stärksten negative Peak zwischen 50 und 150 ms nach dem Stimulus ; P2 als der am stärksten positive Peak zwischen 120 und 250 ms ; N2 als der am stärksten negative Peak zwischen 150 und 320 ms, jedoch vor P3 ; P3 als der am stärksten positive Peak zwischen 260 und 500 ms. Falls zwei"P3"-Wetten zwischen 260 und 500 ms gesehen wurden, wurde der grösste P3-Peak ("P3MAX") mit einem zentralen/parietalen Maximum verwendet (Polich 1991). Für den Gruppenvergleich wurden die N 1, P2, N2, P3 Wellen-Peak-Latenzen und die Grundlinie zu Peak-Amplitude von P3 als Reaktion auf Target-Stimuli bewertet.
Die folgenden kognitiven Messungen wurden ausgeführt'"Zahlensymboltest"von HAWIE-R (Tewes 199), misst die psychomotorische Koordination, die Geschwindigkeit von Aufmerksamlg- keitsquellen und beiläufiges Lernen. Das"Frankfurter Aufmerksamkeitsinventar" (FAIR) (Moosgruger, Oehlschlàgel1996) bewertet die Aufmerksamkeit durch Testen der Fähigkeit visuell Muster mit hoher Ähnlichkeit zu unterscheiden. Der Untertest"Dot Pattern Exercise" (DPE) aus "Son- neville visual attention task" (SVAT) (de Sonneville 1990) misst die Langzeitaufmerksamkeit bel kognitiv vergleichsweise einfachen Aufgaben. Zusätzlich überwacht die "Basler-Befindlichkeitsskala" (Hobi 1985) die aktuelle psychologische Kondition während der Untersuchungsperiode.
Statistische Analyse
Unterschiede bezüglich der neuropsychologischen Parameter und ERP-Komponenten werden
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durch 2-Weg-Analysen der Varianz (ANOVA) mit Gruppe (Down-Syndrom/Kontrolle) als ZwischenSubjektfaktor untersucht. Zusätzlich wird eine multivariate Analyse (MANOVA) mit ERP und neuropsychologische Parametern als abhängige Variablen und Gruppe (Down-Syndrom/Kontrolle), Alter der Subjekte als unabhängige Variable und Geschlecht als Mitfaktor ausgeführt. Die Wirkungen der Behandlung wurden mit einer Mehrfachmessungs-ANOVA, mit Arzneimitteltype (Niko- tin/Placebo) und Versuchszeiten (Grundlinie/Nikotin/Placebo ; drei Sitzungen) als subjektinhärente Faktoren bewertet.
Zusätzlich wurden an den Subjekten Nachuntersuchungsvergleiche (vor/nach der Behandlung) von jedem Arzneimittelversuch (Nikotin/Placebo) ausgeführt. Alle Analysen wurden mit dem SPSS-PC 8. 0 statistischen Software-Paket ausgeführt. Der Signifikanzpegel ist auf 0, 05 eingestellt worden.
Risiko/Nutzen-Bewertuna Übereinstimmend mit der "cholinergen Hypothese" von Demenzen des Alzheimer-Typs könnten die bislang entwickelten, wirksamsten Behandlungen Arzneimittel sein, die so wirken, dass die Funktion des cholinergen Systems des basalen Vorhirns verstärken. Überdies wurde berichtet, dass cholinomimetische Behandlungen, die Ass-Deposition hemmen können (Nitsch 1992). So können cholinerge Wirkstoffe, so wie symptomatische Wirkungen, auch neuroprotektive Wirkungen haben.
Berichte über klinische Verbesserungen bei Lewy-body-Demenz, Parkinson's-Krankheit, Aufmerksamkeitsmangelstörungen, Schizophrenie und Tourette's-Syndrom (vgl. Lawrence 1998, Dursun 1994) nach Nikotinverabreichung regen zu weiteren Untersuchungen an.
Da präsenile Demenz, die pathologisch und neurochemisch ähnlich der Alzheimer-Krankheit ist, bei Down-Syndrom-Patienten auftritt, stellt sich die Frage nach der Nützlichkeit des cholinergischen Austausches in diesen Patienten.
Unerwünschte Wirkungen von Nikotin, wie Unruhe, Übelkeit/Brechen, Benommenheit, Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypertension, Diarrhö, örtliches Jucken werden überwacht und das Pflaster wird unmittelbar nach dem ersten Auftreten minimaler Anzeichen entfernt. Es ist höchst unwahrscheinlich, dass die in dieser Einzeldosisintervention verwendete Dosierung unerwünschte Effekte verursacht.
Da Nikotinpflaster verwendet werden, wird Nikotin viel langsamer freigesetzt und geringere Plasma-Nikotin-Spiegel erreicht als beim Rauchen von Zigaretten. Zusätzlich tritt beim Verwenden von Nikotinpflastern keiner der angenehmen oder euphorischen Effekte, die mit dem Rauchen verbunden sind, auf. Damit ist das Potential für Missbrauch von Nikotinpflastern minimal. Auch das Abhängigkeitspotential von Nikotinpflastern ist wahrscheinlich eher klein, da sie einen langsamen Beginn der Wirkung haben und relativ geringes Plasma von Nikotin produzieren.
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