ES2200306T3 - Micro-particulas de gelatina de kitosan a. - Google Patents
Micro-particulas de gelatina de kitosan a.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA UTILIZADA PARA MEJORAR LA ABSORCION DE LOS AGENTES TERAPEUTICOS A TRAVES DE SUPERFICIES MUCOSAS. ESTA COMPOSICION ESTA CONSTITUIDA POR UNA MEZCLA DE CHITOSAN Y DE GELATINA CATIONICA DE TIPO A, AL CUAL SE AÑADE UN AGENTE TERAPEUTICO. LA COMPOSICION SE PRESENTA, PREFERENTEMENTE, BAJO LA FORMA DE MICROPARTICULAS COMO LAS MICROESFERAS.
Description
Micro-partículas de gelatina de
kitosan A.
Esta invención se refiere a composiciones
novedosas liberadoras de fármacos que ayudan a la absorción
mejorada de agentes terapéuticos a través de superficies
mucosas.
Los fármacos polares, incluyendo los péptidos,
proteínas y polisacáridos de alto peso molecular, típicamente no
son absorbidos efectivamente a través de las membranas mucosas,
como el tracto gastrointestinal, el ojo, la vagina, la cavidad nasal
o el recto. Por tanto tales moléculas son administradas solo
mediante inyección, lo que inevitablemente da lugar a la aparición
de problemas bien conocidos asociados de cumplimiento del paciente,
el coste del tratamiento, así como a efectos potencialmente nocivos
como flebitis y el dolor de la inyección.
Es bien conocido en la literatura que la
absorción de moléculas polares a través de membranas mucosas puede
mejorarse grandemente si se administran con los llamados
"reforzantes de absorción". Como ejemplos de reforzantes de
absorción que han sido descritos en la literatura se incluyen los
surfactantes no iónicos, ciclodextrinas, fosfolípidos y sales de
bilis. (Para una revisión véase Davis et al (eds.), Sistema
de Liberación para Fármacos Péptidos, Plenum Press, New York, 1987;
y Lee (ed.) Liberación de Péptidos y Proteínas, Marcel Dekker Inc.,
New York, 1991).
Las EP-A-023 359
y EP-A-122 023 describen
composiciones farmacéuticas pulverulentas para aplicación a la
mucosa nasal, así como métodos para administración de tales
composiciones. Las composiciones farmacéuticas permiten que los
polipéptidos y derivados de los mismos sean absorbidos efectivamente
a través de la mucosa nasal. Igualmente la US 4,226,849 describe un
método para administrar un medicamento pulverulento a la mucosa
nasal, en el cual la composición preferida tiene propiedades
mucoadhesivas.
En la WO 88/09163 se han descrito formulaciones
basadas en microesferas para liberación mucosa. Las formulaciones
contienen ciertos reforzantes para ayudar a la penetración efectiva
de la mucosa por el fármaco. La WO 89/03207 describe formulaciones
de microesferas que no precisan de un reforzante.
El kitosan es un derivado de la quitina o
poli-N-acetil-D-glucosamina
en el que la mayor proporción de grupos N-acetilo
se ha eliminado por medio de hidrólisis. Está disponible de varios
suministradores incluyendo Pronova, Drammen, Norway y dependiendo de
la categoría seleccionada, es soluble en agua y/o ácido acuoso
hasta valores de pH de entre 6.0 y 7.0.
El kitosan se ha empleado previamente para
precipitar material proteínico y para hacer suturas quirúrgicas.
También se ha empleado previamente en formulaciones farmacéuticas
orales con el fin de mejorar la disolución de fármacos poco
solubles (ver Sawayanagi et al, Cem. Pharm. Bull., 31
(1983) 2062-2068) o para la liberación sostenida de
fármacos mediante u n proceso de erosión lenta a partir de una
matriz comprimida hidratada (Nagai et al, Proc. Jt. US Jpn.
Semin. Adv. Chitin Chitosan Relat. Enzymes, 21-39,
Zikakis J.P. (ed.), Academic Press, Orlando, 1984).
La WO 90/09780 describe una composición que
comprende un fármaco y una sustancia policatiónica (por ejemplo,
kitosan) que promueve el transporte del fármaco a través de las
membranas mucosas. La composición puede comprende también
microesferas de la substancia policatiónica.
La WO 9605810 describe una composición que
comprende un compuesto farmacológicamente activo y partículas,
preferiblemente polvos o microesferas, de kitosan o de un derivado
o sal de kitosan, donde las partículas están bien solidificadas o
parcialmente reticuladas de manera que tienen un potencial z de
entre +0.5 y 50 mV. Las partículas sólidas están producidas
tratando partículas hechas de una sal de kitosan soluble en agua
con un agente alcalino, como hidróxido de sodio, en agua que no
contiene ácido para volverlas insolubles.
También se han producido microesferas de kitosan
para su uso en separación cromatográfica perfeccionada (Li Q. et
al, Biomater. Artif. Cells Immobilization Biotechnology,
21 (1993) 391-398) para la liberación tópica
de fármacos (Machida Y., Yakugaku Zasshl., 113 (1993)
356-368), para localización de objetivos tras la
inyección (Ohya Y et al, J. Microencap., 10 (1993)
1-9), como un sistema de liberación controlada
implantable (Jameela y Jayakrishnan, Biomateriales, 16 (1995)
769-775) y para la liberación controlada de
fármacos (ver Bodmeier R. et al, Pharm. Res., 6
(1998) 413-417 y Chithambara et al, J. Pharm.
Pharmacol., 44, 1992, 283-286).
La EP 454044 y la EP 486959 describen
micropartículas de polielectrólito o microesferas de polisacárido,
incluyendo microesferas de kitosan, para uso en la liberación
controlada de fármacos. En JP 539149 también han sido descritas
microesferas de kitosan reticuladas con glutaldehído.
La gelatina es una proteína purificada obtenida
bien mediante hidrólisis parcial ácida (tipo A) o bien mediante
hidrólisis parcial alcalina (tipo B) de colágeno animal. La
gelatina tipo A es catiónica con un punto isoeléctrico entre los
valores de pH 7 y 9, mientras que la gelatina tipo B es aniónica
con un punto isoeléctrico en los valores de pH 4.7 y 5. La gelatina
es conocida porque se hincha y ablanda cuando se sumerge en agua
fría absorbiendo eventualmente entre 5 y 10 veces su propio peso de
agua. Es soluble en agua caliente, formando un gel tras el
enfriamiento. La gelatina se usa como hemostático en procedimientos
quirúrgicos como una película o esponja absorbible, que puede
absorber muchas veces su propio peso de sangre. Se emplea también
como un sustituto de plasma y puede usarse en la preparación de
pastas, pastillas, supositorios, tabletas y cubiertas de cápsulas
duras y blandas para formulaciones orales.
La producción de microesferas de gelatina ha sido
descrita ampliamente en la literatura. Las microesferas de gelatina
se han producido mediante un método de emulsificación que implica
reticulación con glutaraldehído, produciendo microesferas de menos
de 2 \mum de diámetro (Tabata e Ikada, Pharm. Res. 6(1989)
422-427). Cortesi et al (Int. J. Pharm.
105 (1994) 181-186), Natruzzi et al
(J. Microencapsulation, 11 (1994) 294-260) y
Esposito et al (Int. J. Pharm., 117 (1995)
151-158) han informado de la producción de
microesferas de un diámetro medio de 22 \mum empleando un método
de emulsificación de coacervación. Las microesferas tal como las
producidas por los últimos procesos no estaban reticuladas. Se han
producido microesferas de un tamaño menor según un método similar
por Esposito et al (Pharm. Sci. Commun. 4 (1994)
239-246). El tipo de gelatina (A o B) usada en
estos estudios no se especificó.
La producción de microesferas mediante
complexación entre un material cargado negativamente como alginato
y un kitosan cargado positivamente ha sido descrita en la
literatura. Por ejemplo, Polk et al, J. Pharm. Sci. 83
(1994 178-185) describe la producción de
microesferas de kitosan-alginato mediante la adición
de una solución de alginato a una solución de kitosan e iones de
calcio. La concentración más alta de kitosan empleada en las
formulaciones de microesferas fue del 5.2% en peso. Igualmente, la
formación coacervatos complejos entre poliiones cargados de forma
opuesta, a saber un kitosan cargado positivamente y una gelatina
tipo B cargada negativamente ha sido descrita por
Remunan-Lopez y Bodmeier (Int. J. Pharm. 135
(1996) 63-72). Estos miembros del equipo hallaron
que la relación kitosan: gelatina óptima está en el rango 1:10 a
1:20. El coacervato se obtuvo en forma seca decantando el
sobrenadante tras la centrifugación y el secado a 60ºC.
Sorprendentemente hemos descubierto que las
micropartículas producidas a partir de una combinación de kitosan y
de una gelatina catiónica de tipo A, posee propiedades
especialmente ventajosas, que permite el transporte mejorado de
agentes terapéuticos, incluyendo fármacos polares, a través de
superficies mucosas como la cavidad nasal.
Por tanto, según un primer aspecto de la
invención se proporciona una composición que comprende una mezcla de
kitosan y gelatina catiónica tipo A, junto con un agente
terapéutico (referenciada en lo que sigue como "las composiciones
según la invención").
En "mezcla de kitosan y gelatina tipo A"
incluimos cualquier composición comprendiendo un kitosan y una
gelatina tipo A, tal como se define en lo que sigue, donde existe o
no una asociación física y/o química entre estos dos
constituyentes.
El término "kitosan" se entenderá por
aquellos expertos en la técnica que incluye todos los derivados de
la quitina,
poli-N-acetil-D-glucosamina
(incluyendo todas las poliglucosaminas y oligómeros de materiales
de glucosamina de diversos pesos moleculares), en los que la mayor
proporción de los grupos N-acetilo se ha eliminado
mediante hidrólisis. Preferimos que el kitosan tenga una carga
positiva.
Se pueden usar kitosan, derivados de kitosan o
sales (por ejemplo, sales de nitrato, fosfato, sulfato,
clorohidrato, glutamato, lactato o acetato) de kitosan. Empleamos
el término derivados de kitosan para incluir ésteres, éteres u otros
derivados formados ligando grupos acilo y/o alquilo con grupos OH,
pero no con grupos NH_{2} del kitosan. Ejemplos son éteres
O-alquilo de kitosan y ésteres
O-acilo de kitosan. Están incluidos en esta
definición los kitosanes modificados particularmente aquellos
conjugados con polietilenglicol. Los kitosanes de baja y media
viscosidad (por ejemplo, CL113, G210 y CL110) se pueden obtener de
varias fuentes, incluyendo Pronova Biopolymer, Ltd., UK; Seigagaku
America Inc., MD, USA; Meron (India) Pvt, Ltd., India; Vanson Ltd.,
VA, USA; y AMS Biotechnology Ltd., UK. Los derivados adecuados
incluyen aquellos que se describen en Roberts, Chitin
Chemistry, MacMillan Press Ltd., Londres (1992).
El kitosan o derivado o sal de kitosan empleado
tiene preferiblemente un peso molecular de 4,000 Dalton o más,
preferiblemente en el rango de 25,000 a 2,000,000 Dalton y más
preferiblemente alrededor de 50,000 a 300,000 Dalton. Se pueden
preparar kitosanes de diferentes bajos pesos moleculares mediante
degradación enzimática de kitosan empleando kitosanasa o mediante la
adición de ácido nitroso. Ambos procedimientos son bien conocidos
por aquellos expertos en la técnica y están descritos en
publicaciones recientes (Li et al, (1995) Plant Physiol. Biochem.
33, 599-603; Allan y Peyron, (1995) Carbohydrate
Research 277, 257-272; Damard y Cartier, (1989)
Interior. J. Biol. Macromol. 11, 297-302).
Preferiblemente el kitosan es soluble en agua y
se puede producir a partir de quitina mediante deacetilación a un
grado mayor del 40%, preferiblemente entre el 50% y el 98%, y más
preferiblemente entre el 70% y el 90%. Entre los kitosanes
deacetilados particulares que se pueden mencionar se incluyen las
series de kitosan glutamatos "Sea Cure® " disponibles de
Protan Biopolimer A/S, Drammen, Norway.
El término "gelatina tipo A" incluye todas
las proteínas catiónicas que son o pueden ser obtenidas mediante
hidrólisis ácida parcial de colágeno animal, y excluye a las
gelatinas tipo B.
Aunque las composiciones según la invención se
pueden preparar en una variedad de formas físicas empleando técnicas
que serán bien conocidas para las personas expertas, nosotros
preferimos que las composiciones estén en forma de micropartículas.
El término "micropartículas" incluye microesferas,
microcápsulas y polvos. No obstante preferimos que las
micropartículas sean microesferas.
Sorprendentemente hemos hallado que cuando las
composiciones según la invención se proporcionan en forma de
micropartículas , tales micropartículas retienen una carga positiva
y pueden ayudar al transporte mejorado de fármacos polares a través
de, o a la presentación mejorada de vacunas a, superficies mucosas
como la cavidad nasal hasta tal grado que el efecto es superior al
que se obtiene para una solución de kitosan, o micropartículas
producidas a partir de kitosan o gelatina tipo A solo (por ejemplo,
microesferas de kitosan y microesferas de gelatina solubles
(deshidratadas por aspersión)). El efecto es similar también al
obtenido para microesferas de kitosan parcialmente reticuladas con
aldehído, aunque las composiciones según la invención son
suficientemente duras/sólidas para no necesitar reticulación. Hemos
descubierto además que las propiedades de flujo de estas
micropartículas kitosan/gelatina tipo A son superiores a aquellas
de la microesferas de kitosan deshidratadas por aspersión y de las
microesferas de kitosan reticuladas.
Las micropartículas se pueden preparar mediante
deshidratado por aspersión, emulsificación, evaporación en
disolvente, precipitación u otros métodos conocidos para una
persona experimentada en la técnica. El agente terapéutico se puede
incorporar a las micropartículas durante su producción o absorbido
en la micropartículas tras su producción.
Cuando las composiciones según la invención están
en forma de microesferas, pueden prepararse empleando por ejemplo
técnicas de emulsificación o de deshidratado por aspersión.
Cuando las microesferas se preparan mediante
deshidratado por aspersión, una mezcla caliente de kitosan y
gelatina tipo A es deshidratada por aspersión con enfriamiento
instantáneo de las microesferas resultantes. El agente terapéutico
se puede incorporar mediante adsorción en la superficie de las
microesferas mediante deshidratado por congelación o deshidratado
por aspersión de una suspensión de las microesferas con el agente
terapéutico, o mezclando física o mecánicamente las microesferas
deshidratadas con el agente terapéutico.
No obstante, hemos descubierto que las
microesferas pueden prepararse ventajosamente calentando una
solución de un kitosan mezclado con una gelatina tipo A, que luego
se emulsifica y congela por enfriamiento. Hemos descubierto que, en
particular, las microesferas preparadas según esta técnica muestran
las propiedades ventajosas referidas en lo que sigue.
En la técnica de emulsificación, el kitosan puede
estar disuelto en agua y mezclado con gelatina tipo A con
calentamiento a 40ºC que produce la fusión de la gelatina. Esta
mezcla puede emulsificarse a una temperatura por encima del punto
de fusión de la gelatina, en un medio orgánico (por ejemplo, un
aceite vegetal, como aceite de girasol, aceite de soja, aceite de
semilla de algodón o aceite de coco), en presencia de un
emulsificador con un bajo valor de equilibrio
hidrofílico-lipofílico (HLB). Tales
emulsificadores, que son útiles para estabilizar emulsiones
agua-en-aceite, son conocidos por
aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo Span 80). Luego
pueden solidificarse las microesferas disminuyendo la temperatura de
la emulsión hasta menos de 10ºC con agitación. Luego se pueden
recoger las microesferas empleando técnicas convencionales, por
ejemplo, añadiendo un disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo acetona fría o éter de petróleo, a la
emulsión, centrifugación, lavado y secado. El agente terapéutico se
puede incorporar a las microesferas añadiéndolo a la mezcla
kitosan/gelatina antes de la emulsificación. Alternativamente, el
agente terapéutico puede ser adsorbido en la superficie de las
microesferas mediante deshidratado por congelación o bien mediante
deshidratado por aspersión de una suspensión de las microesferas
con el agente terapéutico, o mezclando física o mecánicamente las
microesferas deshidratadas con el agente terapéutico.
Por tanto, según un aspecto adicional de la
invención se proporciona una composición liberadora de fármaco de
una forma apropiada para administración a una mucosa que comprende
un agente terapéutico y micropartículas producidas a partir de una
mezcla conteniendo kitosan y gelatina tipo A y donde bien el agente
se incorpora a las partículas durante la producción o es adsorbido
en la superficie de las partículas, o está presente como un
aditivo.
Se pueden producir microcápsulas y polvos
modificando el proceso tal como se ha definido aquí según técnicas
que son bien conocidas por aquellos con experiencia en esta
ciencia, o se pueden preparar de acuerdo con otras técnicas que
serán bien conocidas por aquellos expertos en esta ciencia,
incluyendo procesos de emulsificación doble.
Según un aspecto adicional de la invención se
proporciona un proceso para la preparación de un composición de
acuerdo con la invención, el cual proceso comprende preparación de
micropartículas de kitosan/gelatina tipo A (es decir,
micropartículas que comprenden una mezcla de gelatina tipo A y
kitosan) mediante un proceso de deshidratado por aspersión o
mediante emulsificación, la cual emulsificación puede comprender
calentar una solución de un kitosan mezclado con gelatina tipo A,
emulsificación y congelación por enfriamiento.
Las propiedades de flujo de las micropartículas
se pueden medir por métodos conocidos por aquellos con experiencia
en la técnica. Un posible método implica la medición de la Relación
de Hausner donde un peso conocido de material se vierte en un
cilindro de medición y se registra el volumen. Luego se dan al
cilindro golpecitos contra una superficie un número especificado de
veces y se registra de nuevo el volumen. Se determinan entonces las
densidades de vertido y de golpeo y se calcula la Relación de
Hausner = densidad de vertido/densidad de golpeo. Una relación
<1.25 indica un material que fluye libremente mientras que una
relación >1.5 indica un material de fluencia pobre (cohesivo).
Otro posible método implica la medición del Angulo de Reposo
vertiendo material a través de un embudo mantenido a una altura fija
sobre una hoja de papel cuadriculado hasta que se forma un cono. Se
determina la altura (H) y el radio (R) del cono y se calcula el
ángulo (tan \theta = H/R). Un Angulo de Reposo <300 indica
buenas propiedades de flujo mientras que un Angulo de Reposo >400
indica unas propiedades de flujo muy pobres (James I. Wells,
Pharmaceutical Preformulation, Ellis Horwood Series in
Pharmaceutical Technology, 1988).
El tamaño de las micropartículas, que incluye
microcápsulas y especialmente microesferas, está preferiblemente en
el rango de 1 a 200 \mum, más preferiblemente de 1 a 100 \mum,
medido mediante por ejemplo microscopía luminosa o fraccionamiento
mediante tamiz.
Las micropartículas constarán preferiblemente
entre el 50 y el 95%, más preferiblemente entre el 70 y el 90% y lo
más preferiblemente entre el 75 y el 85% de gelatina tipo A y
correspondientemente entre el 50 y el 5%, preferiblemente entre el
30 y el 10% y lo más preferiblemente entre el 25 y el 15% de
kitosan, según se mide en relación con la cantidad total de
gelatina y kitosan en la composición final (es decir excluyendo el
agente terapéutico y otros ingredientes que se pueden incluir).
El término "agente terapéutico" incluye
fármacos, genes (ADN) o construcciones de genes, vacunas y
componentes de los mismos (por ejemplo, antígenos aislados o partes
de los mismos) y anticuerpos monoclonales. Para aplicaciones que
emplean materiales tales como genes, construcciones de genes,
vacunas y anticuerpos monoclonales, las micropartículas se pueden
emplear para enriquecer la liberación de agente terapéutico en
tejido mucoso para un efecto terapéutico mejorado, por ejemplo,
presentación de un antígeno al tejido linfoide subyacente, y/o
transfección de las células en el revestimiento mucoso.
Preferiblemente el agente terapéutico es un
fármaco polar. Por "fármacos polares" queremos significar
moléculas con una partición (octanol-sistema
acuoso) de menos de 50.
Las composiciones pueden ser usadas con agentes
terapéuticos seleccionados de la siguiente lista no exclusiva:
insulina, PTH (hormona paratiroidea), análogos al PTH, PTHrP
(péptido de hormona paratiroidea humana), calcitoninas (por ejemplo,
porcina, humana, salmón, pollo o anguila) y modificaciones
sintéticas de las mismas, encefalinas, LHRH (hormona liberadora de
hormona de xantofila) y análogos (nafarelina, buserelina,
leuprolide, goserelina), glucagon, TRH (hormona liberante de
tirotropina), vasopresina, desmopresina, hormona del crecimiento,
heparinas, GHRH (hormona liberadora de hormona de crecimiento), CCK
(colecistoquinina), THF (factor humoral tímico), CGRP (péptido
relacionado con el gen de calcitonina) , péptico natriurético
auricular, nifedipina, metoclopramida, ergotamina, pizotizin,
pentamidina y vacunas (especialmente pero no limitado a Vacunas
para SIDA, vacunas de sarampión, vacunas del rinovirus Tipo 13 y
virus sincitial respiratorio, vacunas de la gripe, vacunas de la
tosferina, vacunas meningocócicas, vacunas tetánicas, vacunas de
difteria, vacunas del cólera y vacunas ADN (por ejemplo, una que
contenga un ADN plásmido que codifica un antígeno adecuado)).
Agentes terapéuticos adicionales incluyen pero no
se limitan a: agentes antibióticos y antimicrobianos, como
hidrocloruro de tetraciclina, leucomicina, penicilina, derivados de
la penicilina, eritromicina, sulfatiazol y nitrofurazona;
compuestos antimigraña, como naratriptano, sumatripano y alnitidano
u otros agonistas de 5-HT1; vasoconstrictores como
hidrocloruro de fenilenfedrina, hidrocloruro de tetrahidrozolina,
nitrato de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina e hidrocloruro
de tramazolina; cardiotónicos como digitalis y digoxin;
vasodilatadores como nitroglicerina e hidrocloruro de papaverina;
agentes controladores del metabolismo óseo como vitamina D y
vitamina activa D3; hormonas del sexo; hipotensores; agentes
antitumorales; agentes antiinflamatorios esteroideos como
hidrocortisona, presiona, fluticasona, prednisolona, triamcinolona,
acetónido triamcinolona, dexametasona, betametasona, beclometasona
y dipropionato de beclometasona; agentes antiinflamatorios no
esteroideos como acetaminofen, aspirina, aminopirina, fenilbutazona,
ácido mefanico, ibuprofen, diclofenac sodio, indometacina,
colquicina y probenecid; agentes antiinflamatorios enzimáticos como
quimostripsin y bromelina seratiopeptidasa; agentes antihistamínicos
como hidrocloruro de defenhidramina, maleato de clorofeniramina y
clemastina; expectorantes antitusivos como fosfato de codeína e
hidrocloruro de isoproterenol; analgésicos como opiáceos (tipo
diamorfina, morfina y sus metabolitos polares como
morfina-6-glucoronides y
morfina-3-sulfato); antieméticos
como metoclopramida, ondansetron, clorpromazina; fármacos para
tratamiento de la epilepsia como clonazepam; fármacos para
tratamiento de desórdenes del sueño como melatonina; fármacos para
tratamiento del asma como salbutamol.
Se pueden emplear combinaciones de los agentes
terapéuticos antes mencionados.
Las composiciones según la invención se pueden
administrar oralmente, nasalmente, vaginalmente, bucalmente,
rectalmente, vía el ojo o vía la ruta pulmonar, en varias formas de
dosificación farmacéuticamente aceptables, que serán familiares a
aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, se pueden
administrar composiciones vía la ruta nasal como polvo empleando un
dispositivo de polvo nasal, vía la ruta pulmonar empleando un
inhalador de polvo o un inhalador de dosis medida, vía la ruta
vaginal como polvo empleando un dispositivo pulverizador, formulada
en un supositorio vaginal o pesario o tableta vaginal o gel
vaginal, vía la ruta bucal formulada en tableta o parche bucal, vía
la ruta rectal formulada en supositorios; vía el ojo en forma de
polvo o ungüento seco; y vía la ruta oral en forma de tableta,
cápsula o pelet (las cuales composiciones pueden administrar el
agente vía el estómago, el intestino delgado o el colon), todas las
cuales pueden formularse de acuerdo con técnicas que son bien
conocidas para aquellos con experiencia en esta ciencia. Las
composiciones pueden gelificarse en la mucosa al menos en algún
grado y esto puede facilitar la retención de la composición en la
mucosa.
La ruta de administración preferida es nasal. Los
dispositivos que se pueden emplear para liberar las composiciones
según la invención nasalmente incluyen el Direct Haler®, el
dispositivo de polvo Bespak®, el Monopoudre® (Valois) y el
Insufflator® (Teijin).
Las composiciones según la invención que se
pueden administrar oralmente deben estar adaptadas para liberar el
agente terapéutico al intestino delgado o a la región colónica,
especialmente la colónica proximal, del tracto gastrointestinal.
Preferiblemente se provee un medio para evitar la
liberación de agente terapéutico hasta que la formulación alcanza
el intestino delgado o el colon. Los medios que se pueden emplear
con el fin de evitar la liberación hasta que se alcanza el
intestino delgado son bien conocidos por aquellos con experiencia en
la técnica (véase por ejemplo formas de dosificación recubiertas
con los llamados polímeros entéricos que no se disuelven en las
condiciones ácidas que existen en el estómago, pero se disuelven en
las condiciones más alcalinas que se encuentran en el intestino
delgado de un mamífero. Los materiales de recubrimiento entérico
adecuados incluyen polímeros de celulosa modificada y polímeros
acrílicos, y en particular aquellos que se comercializan con la
marca Eudragit®). Los medios que se pueden emplear con el fin de
prevenir la liberación hasta que se alcanza el colon son bien
conocidos por los expertos en la técnica. Tales materiales incluyen
trimetilato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de
hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP), ftalato acetato de polivinilo
(PVAP), ftalato acetato de celulosa (CAP) y barniz, como se ha
descrito por Healy en su artículo "Enteric Coatings and Delayed
Release", capítulo 7 de Drug Delivery to the Gastrointestinal
Tract, eds. Hardy et al, Ellis Horwood, Chichester,
1989). Son materiales especialmente preferidos metilmetacrilatos o
copolímeros del ácido metacrílico y del metilmetacrilato. Tales
materiales están disponibles como polímeros entéricos Eudragit®
(Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania). Tales recubrimientos pueden
comprender convenientemente también un material que es sensible a
oxidación-reducción (por ejemplo, azopolímeros que
pueden constar por ejemplo de un polímero aleatorio de estireno e
hidroximetil metacrilato, con reticulación con divinilazobenceno
sintetizado mediante polimerización libre de radical o polímeros de
disulfuro (véase PCT/BE91/00006 y Van den Mooter, Int. J. Pharm.
87, 37 (1992)). Véase también la Solicitud de Patente
Internacional WO 97/05903.
Se apreciará por aquellos con experiencia en la
técnica que el lugar de liberación puede controlarse selectivamente
variando el espesor de ciertos de los revestimientos poliméricos
antes mencionados.
Se comprenderá por aquellos con experiencia en la
técnica que se pueden emplear excipientes adicionales en las
formulaciones que comprenden las composiciones según la invención.
Por ejemplo, en formas sólidas de dosis, los excipientes
adicionales que se pueden emplear incluyen diluyentes como celulosa
microcristalina (por ejemplo, Avicel®, FMC), lactosa, fosfato
bicálcico y almidón(es); desintegrantes como celulosa
microcristalina, almidón(es) y carboximetilcelulosa
reticulada; lubricantes estearato de magnesio y ácido esteárico;
agentes granulantes como povidona; y modificadores de liberación
como hidroxipropil metilcelulosa e hidroxipropil celulosa. Las
cantidades convenientes de tales excipientes dependerán de la
identidad del (de los) ingrediente(s) activo(s) y de
la forma particular de dosificación que se emplee.
Si se desea, se pueden incluir otros materiales
en la composición, por ejemplo intensificadores de absorción. Los
intensificadores de absorción convenientes incluyen surfactantes
no iónicos, ciclodextrinas, sales de bilis y preferiblemente
fosfolípidos como lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilglicerol y
generalmente los mencionados en WO 88/09163.
Según un aspecto adicional de la invención, se
provee una formulación farmacéutica en una forma conveniente para
administración a una superficie mucosa que comprende una
composición según la invención en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones según la invención se ha
descubierto que tienen la ventaja de que proporcionan un transporte
mejorado de fármacos polares a través de superficies mucosas, como
la cavidad nasal, que tienen propiedades de flujo mejoradas cuando
se comparan con las composiciones de la técnica anterior, y que
evitan la necesidad de agentes de reticulación.
Según un aspecto adicional de la invención, se
provee de este modo un método para el transporte mejorado de
agentes terapéuticos a través de (o dentro de) superficies mucosas
(que incluye la presentación de vacunas a superficies mucosas) en
mamíferos, y a un método para tratar a un humano o a otro mamífero,
los cuales métodos comprenden administrar una composición, como se
describió antes, preferiblemente a una superficie mucosa de tal
humano u otro mamífero, por ejemplo la vagina, la cavidad bucal, el
recto, los pulmones, el ojo, el colon, el intestino delgado, el
estómago o la cavidad nasal.
La cantidad de agente terapéutico que se puede
emplear en las composiciones según la invención dependerá del
agente que se emplee. No obstante estará claro para las personas
con experiencia que la dosis de agentes terapéuticos se puede
determinar fácilmente de forma no inventiva. Las dosis convenientes
están en el rango de 1 \mug a 1 g dependiendo de el(los)
agente(s) terapéutico(s) que se emplee(n) y de
la ruta de administración.
La invención se ilustra, pero de ningún modo se
limita, mediante los siguientes ejemplos con referencia a las
figuras en las que:
\newpage
La Fig. 1 muestra las curvas de glucosa en plasma
medio/tiempo tras la administración a oveja de 2 IU/kg de insulina
en microesferas de gelatina y en microesferas de gelatina/kitosan
conteniendo bien el 9.6% o el 19.28% de glutamato de kitosan
G210.
La Fig. 2 muestra las curvas de insulina en
plasma medio/tiempo tras la administración a oveja de 2 IU/kg de
insulina en microesferas de gelatina y en microesferas de
gelatina/kitosan conteniendo bien el 9.6% o el 19.28% de glutamato
de kitosan G210.
La Fig. 3 muestra las curvas de calcio en plasma
medio/tiempo tras la administración a oveja de 20 IU/kg de
calcitonina salmón en microesferas de gelatina y en microesferas
de gelatina/kitosan conteniendo bien el 39.9% de G110 o el 19.9% de
glutamato de kitosan G210.
La Fig. 4 muestra las curvas de insulina en
plasma medio/tiempo tras la administración a oveja de 2 IU/kg de
insulina en solución de kitosan (G210) 0.5% y en microesferas de
gelatina/kitosan conteniendo el 19.28% de glutamato de kitosan
G210.
La Fig. 5 muestra las curvas de insulina en
plasma medio/tiempo tras la administración a oveja de 2 IU/kg de
insulina con polvo de kitosan (G210) y en microesferas de
gelatina/kitosan conteniendo el 19.28% de glutamato de kitosan
G210.
La Fig. 6 muestra los cambios medios en
concentración PTH en plasma para una formulación de microesfera
PTH/gelatina/kitosan (PTH CHI/GER) cuando se compara con una
formulación que comprende PTH (solo) en salino (PTH sol) y PTH con
glutamato de kitosan (PTH CHI Sol).
La Fig. 7 muestra el efecto en el nivel de
glucosa en plasma de microesferas de gelatina/kitosan comprendiendo
diversas cantidades de insulina.
La Fig. 8 muestra el efecto de administración
repetida de microesferas de gelatina/kitosan sobre el nivel de
insulina en plasma.
Se pesaron 193 mg de glutamato de kitosan en un
vaso de 50 mL y se agregaron 15 mL de agua y se agitó hasta que se
produjo la disolución. A la solución de kitosan se agregaron 1735
mg de gelatina A (Sigma) y se agitó a 40ºC hasta que se produjo la
disolución. Se ajustó a 4 el pH de la solución agregando la cantidad
adecuada de CIH 1M. Se agregaron 72 mg de insulina de zinc humana
(1.8 mL de 40 mg/mL de solución concentrada de insulina) a la
solución gelatina/kitosan, que se transfirió a un frasco
volumétrico de 20 mL y se agregó agua hasta el volumen.
Se pesaron 2 g de Span 80 en un vaso metálico ,
se agregaron 200 mL de aceite de girasol y se calentó la mezcla a
40ºC. La solución insulina/gelatina/kitosan a 40ºC se agregó y se
emulsificó a 1000 rpm durante 5 minutos empleando un agitador
Heidolph equipado con un brazo agitador de cuatro palas manteniendo
la temperatura a 40 ºC. El vaso se transfirió a un baño de hielo y
se continuó la agitación a 1000 rpm hasta que la temperatura había
caído por debajo de 10ºC. Se redujo la velocidad de agitación a 500
rpm, se agregaron 150 mL de acetona fría a la emulsión a 5 mL/min y
entonces se centrifugó la mezcla a 2500 rpm en tubos de
centrifugación durante 10 min. Se descartó el sobrenadante y se
resuspendió el pelet en 50 mL de acetona. Se recuperaron las
microesferas por filtración al vacío y lavado con 50 mL adicionales
de acetona fría. Se dejó secar la torta de filtrado y se colocaron
las microesferas en 50 mL de acetona en una botella de tapón
roscado conteniendo un agitador magnético y se agitó durante la
noche. Las microesferas se filtraron al vacío y se secaron en un
desecador.
Se pesaron 386 mg de glutamato de kitosan en un
vaso de 50 mL y se agregaron 15 mL de agua y se agitó el
resultante hasta que se produjo la disolución. A la solución de
kitosan se agregaron 1542 mg de gelatina A y se agitó entonces a
40ºC hasta que se produjo la disolución. Se ajustó a 4 el pH de la
solución agregando la cantidad adecuada de CIH 1M. Se agregaron 72
mg de insulina de zinc humana (1.8 mL de 40 mg/mL de solución
concentrada de insulina) a la solución gelatina/kitosan, que se
transfirió entonces a un frasco volumétrico de 20 mL y se agregó
agua hasta el volumen.
Se pesaron 2 g de Span 80 en un vaso metálico, se
agregaron 200 mL de aceite de girasol y se calentó la mezcla a
40ºC. La solución insulina/gelatina/kitosan a 40ºC se agregó y se
emulsificó a 1000 rpm durante 5 minutos empleando un agitador
Heidolph equipado con un brazo agitador de cuatro palas manteniendo
la temperatura a 40ºC. El vaso se transfirió a un baño de hielo y
se continuó la agitación a 1000 rpm hasta que la temperatura había
caído por debajo de 10ºC. Se redujo la velocidad de agitación a 500
rpm, se agregaron 150 mL de acetona fría a la emulsión a 5 mL/min
que entonces se centrifugó a 2500 rpm en tubos de centrifugación
durante 10 min. Se descartó el sobrenadante y se resuspendió el
pelet en 50 mL de acetona. Se recuperaron las microesferas por
filtración al vacío y se lavaron con 50 mL adicionales de acetona
fría. Se dejó secar la torta de filtrado y se colocaron las
microesferas en 50 mL de acetona en una botella de tapón roscado
conteniendo un agitador magnético y se agitó durante la noche. Las
microesferas se filtraron al vacío y se secaron en un desecador.
Se pesaron 798 mg de glutamato de kitosan (G110)
en un vaso de 50 ml, se agregaron 15 mL de agua y se agitó el
resultante hasta que se produjo la disolución. A la solución de
kitosan se agregaron 1198 mg de gelatina A, que se agitó a 40ºC
hasta que se produjo la disolución. Se ajustó a 4 el pH de la
solución agregando la cantidad adecuada de CIH 1M. Se agregaron
20,000 IU de SCT (0.91 mL de una solución concentrada SCT de 4
mg/mL) a la solución gelatina/kitosan, que se transfirió a un
frasco volumétrico de 20 mL y se agregó agua hasta el volumen.
Se pesaron 2 g de Span 80 en un vaso metálico, se
agregaron 200 mL de aceite de girasol y se calentó la mezcla a
40ºC. La solución SCT/gelatina/kitosan a 40ºC se agregó y se
emulsificó a 1000 rpm durante 5 minutos empleando un agitador
Heidolph equipado con un brazo agitador de cuatro palas manteniendo
la temperatura a 40ºC. El vaso se transfirió a un baño de hielo y
se continuó la agitación a 1000 rpm hasta que la temperatura había
caído por debajo de 10ºC. Se redujo la velocidad de agitación a 500
rpm, se agregaron 150 mL de acetona fría a 5 mL/min a la emulsión
que después se centrifugó a 2500 rpm en tubos de centrifugación
durante 10 min. Se descartó el sobrenadante y se resuspendió el
pelet en 50 mL de acetona. Se recuperaron las microesferas por
filtración al vacío y se lavaron con 50 mL adicionales de acetona
fría. Se dejó secar la torta de filtrado y se colocaron las
microesferas en 50 mL de acetona en una botella de tapón roscado
conteniendo un agitador magnético y se agitó durante la noche. Las
microesferas se filtraron al vacío y se secaron en un desecador.
Se pesaron 398 mg de glutamato de kitosan (G210)
en un vaso de 50 mL, se agregaron 15 mL de agua y se agitó la
mezcla resultante hasta que se produjo la disolución. Se agregaron
1598 mg de gelatina A a la solución de kitosan, que se agitó a 40ºC
hasta que se produjo la disolución. Se ajustó a 4 el pH de la
solución agregando la cantidad adecuada de CIH 1M. Se agregaron
20,000 IU de SCT (0.91 mL de una solución concentrada SCT de 4
mg/mL) a la solución gelatina/kitosan, que se transfirió entonces a
un frasco volumétrico de 20 mL y se agregó agua hasta el
volumen.
Se pesaron 2 g de Span 80 en un vaso metálico, se
agregaron 200 mL de aceite de girasol y se calentó la mezcla a
40ºC. La solución SCT/gelatina/kitosan a 40ºC se agregó y se
emulsificó a 1000 rpm durante 5 minutos empleando un agitador
Heidolph equipado con un brazo agitador de cuatro palas manteniendo
la temperatura a 40ºC. El vaso se transfirió a un baño de hielo y
se continuó la agitación a 1000 rpm hasta que la temperatura había
caído por debajo de 10ºC. Se redujo la velocidad de agitación a 500
rpm, se agregaron 150 mL de acetona fría a 5 mL/min a la emulsión
que después se centrifugó a 2500 rpm en tubos de centrifugación
durante 10 min. Se descartó el sobrenadante y se resuspendió el
pelet en 50 mL de acetona. Se recuperaron las microesferas por
filtración al vacío y se lavaron con 50 mL adicionales de acetona
fría. Se dejó secar la torta de filtrado y se colocaron las
microesferas en 50 mL de acetona en una botella de tapón roscado
conteniendo un agitador magnético y se agitó durante la noche. Las
microesferas se filtraron al vacío y se secaron en un desecador.
Las formulaciones de microesferas de
insulina-kitosan/gelatina de los Ejemplos 1 y 2
fueron administradas nasalmente a ovejas y se comparó el efecto de
las formulaciones con el efecto de administrar insulina en
microesferas de gelatina A.
Las microesferas de
insulina-gelatina se prepararon de la siguiente
forma: 1928 mg de gelatina A se agregaron a 14 mL de agua en un vaso
de 50 mL y se calentó con agitación a 40ºC hasta que se disolvió la
gelatina. Se ajustó a 4 el pH de la solución de gelatina empleando
CIH 1M y se agregó a la solución un equivalente a 72 mg de insulina
de zinc humana (1.8 mL de una solución concentrada de insulina). La
solución se transfirió a un frasco volumétrico de 20 mL y se
completó hasta el volumen. Se pesaron 2 g de Span 80 en un vaso
metálico, se agregaron 200 mL de aceite de girasol y se calentó la
mezcla a 40ºC. La solución insulina/gelatina a 40ºC se agregó y se
emulsificó a 1000 rpm durante 5 minutos empleando un agitador
Heidolph equipado con un brazo agitador de cuatro palas manteniendo
la temperatura a 40ºC. El vaso se transfirió a un baño de hielo y se
continuó la agitación a 1000 rpm hasta que la temperatura había
caído por debajo de 10ºC. Se redujo la velocidad de agitación a 500
rpm, se agregaron 150 mL de acetona fría a 5 mL/min a la emulsión.
La emulsión se centrifugó a 2500 rpm en tubos de centrifugación
durante 10 min, se descartó el sobrenadante y se resuspendió el
pelet en 50 mL de acetona. Se recuperaron las microesferas por
filtración al vacío y se lavaron con 50 mL adicionales de acetona
fría. Se dejó secar la torta de filtrado y se colocaron las
microesferas en 50 mL de acetona en una botella de tapón roscado
conteniendo un agitador magnético y se agitó durante la noche. Las
microesferas se filtraron al vacío y se secaron en un desecador.
Cada una de las formulaciones de microesferas se
administró nasalmente a grupos de cinco ovejas empleando tubos
siliconados de línea azul con una dosis de insulina de 2 IU/kg y
una dosis de microesfera de 2.0 mg/kg. Se recogieron muestras de
sangre en puntos de tiempo especificados de las venas yugulares
externas canuladas y se midieron concentraciones de insulina y
glucosa en plasma. Los cambios medios de concentración de glucosa
en plasma con el tiempo en las tres formulaciones se muestran en la
Fig. 1. Se puede ver que la insulina dada nasalmente en combinación
con microesferas de gelatina no produjo ninguna bajada significativa
de niveles de glucosa en plasma (C_{min} = 95.9%) mientras que
las formulaciones que contienen un 9.6% de kitosan y un 19.28% de
kitosan dieron efectos de bajada de glucosa de C_{min} = 74.6% y
C_{min} = 53.8% de nivel basal, respectivamente. Los
correspondientes niveles de insulina en plasma para las tres
formulaciones se muestran en la Fig. 2. Se puede ver que Cmax para
ambas formulaciones de microesferas kitosan/gelatina (131.6 mU/L y
439.7 mU/L para la microesfera kitosan/gelatina 9.6/86.7% y
19.28/77.12%, respectivamente) fueron significativamente mayores
que la C_{max} vista para las microesferas de gelatina (53.5
mU/L).
Las formulaciones de microesferas
calcitonina-kitosan/gelatina descritas en los
Ejemplos 3 y 4 fueron administradas nasalmente a ovejas y se comparó
el efecto de las formulaciones con el efecto de administrar
calcitonina en microesferas de gelatina.
Las microesferas de
calcitonina-gelatina se prepararon de la siguiente
forma: 1996 mg de gelatina A se agregaron a 15 mL de agua en un vaso
de 50 mL y se calentó con agitación a 40ºC hasta que se disolvió la
gelatina. Se ajustó a 4 el pH de la solución de gelatina empleando
CIH 1M y se agregó a la solución un equivalente 20,000 IU de
calcitonina salmón (0.91 mL de una solución concentrada de SCT de 4
mg). La solución se transfirió a un frasco volumétrico de 20 mL y
se completó hasta el volumen. Se pesaron 2 g de Span 80 en un vaso
metálico, se agregaron 200 mL de aceite de girasol y se calentó la
mezcla a 40ºC.
La solución insulina/gelatina a 40ºC se agregó y
se emulsificó a 1000 rpm durante 5 minutos empleando un agitador
Heidolph equipado con un brazo agitador de cuatro palas manteniendo
la temperatura a 40 ºC. El vaso se transfirió a un baño de hielo y
se continuó la agitación a 1000 rpm hasta que la temperatura había
caído por debajo de 10ºC. Se redujo la velocidad de agitación a 500
rpm, se agregaron 150 mL de acetona fría a 5 mL/min a la emulsión.
La emulsión se centrifugó a 2500 rpm en tubos de centrifugación
durante 10 min, se descartó el sobrenadante y se resuspendió el
pelet en 50 mL de acetona. Se recuperaron las microesferas por
filtración al vacío y se lavaron con 50 mL adicionales de acetona
fría. Se dejó secar la torta de filtrado y se colocaron las
microesferas en 50 mL de acetona en una botella de tapón roscado
conteniendo un agitador magnético y se agitó durante la noche. Las
microesferas se filtraron al vacío y se secaron en un
desecador.
Cada una de las formulaciones de microesferas se
administró nasalmente a grupos de cinco ovejas empleando tubos
siliconados de línea azul con una dosis de SCT de 20 IU/kg y una
dosis de microesfera de 2.004 mg/kg. Se recogieron muestras de
sangre en puntos de tiempo especificados de las venas yugulares
externas canuladas y se midieron concentraciones de calcio en
plasma. Los cambios medios de concentración de calcio en plasma con
el tiempo en las tres formulaciones se muestran en la Fig. 3. Se
puede ver que el SCT dado nasalmente en combinación con microesferas
de gelatina solo produjo una mínima bajada de niveles de calcio en
plasma (C_{min} = 91.1%) mientras que las formulaciones que
contienen un 39.9% de kitosan G110 y un 19.9% de kitosan dieron
efectos de bajada de calcio de C_{min} = 73.6% y C_{min} =
74.7% de nivel basal, respectivamente. Los correspondientes niveles
de insulina en plasma para las tres formulaciones se muestran en la
Fig. 2. No hubo diferencia significativa entre los efectos
obtenidos para los niveles de kitosan del 39.9% G110 y del 19.9%
G210 en microesferas de gelatina.
La formulación de microesferas de
insulina-kitosan/gelatina descritas en el Ejemplo 2
se administró nasalmente a ovejas y se comparó el efecto de la
formulación con el efecto de administrar insulina en una solución
simple de kitosan.
La formulación de microesferas se administró
nasalmente a un grupo de cinco ovejas empleando tubos siliconados
de línea azul con una dosis de insulina de 2 IU/kg y una dosis de
microesferas de 2.0 mg/kg. Como comparación, se administró
nasalmente una solución de 200 IU/mL de insulina en 5 mg/mL de
glutamato de kitosan G210 a 2 IU/kg a un grupo de cuatro ovejas. Se
recogieron muestras de sangre en puntos especificados de tiempo de
las venas yugulares externas canuladas y se midieron concentraciones
de insulina en plasma. Los cambios medios en concentración de
insulina en plasma con el tiempo para las dos formulaciones se
muestran en la Fig. 4. Se puede ver que el nivel de insulina en
plasma es significativamente mayor para la formulación de
microesferas de gelatina/kitosan (C_{max} = 450 mU/L) cuando se
compara con la formulación de solución de kitosan (C_{max} = 100
mU/L).
La formulación de microesferas de
insulina-kitosan/gelatina descritas en el Ejemplo 2
se administró nasalmente a ovejas y se comparó el efecto de la
formulación con el efecto de administrar insulina con una
formulación de kitosan en polvo.
La formulación de microesferas gelatina/kitosan
se administró nasalmente a un grupo de cinco ovejas empleando tubos
siliconados de línea azul con una dosis de insulina de 2 IU/kg y una
dosis de microesferas de 2.0 mg/kg. Como comparación, se administró
nasalmente una mezcla de 640 IU de insulina con 800 mg de glutamato
de kitosan G210 a 2 IU/kg a un grupo de cuatro ovejas. Se recogieron
muestras de sangre en puntos especificados de tiempo de las venas
yugulares externas canuladas y se midieron concentraciones de
insulina en plasma. Los cambios medios en concentración de insulina
en plasma con el tiempo para las dos formulaciones se muestran en la
Fig. 5. Se puede ver que el nivel de insulina en plasma es
significativamente mayor para la formulación de microesferas de
gelatina/kitosan (C_{max} = 450 mU/L) cuando se compara con la
formulación de kitosan en polvo (C_{max} = 250 mU/L). También se
debe hacer notar que la cantidad de kitosan administrado en estas
dos formulaciones es mucho mayor para la formulación de kitosan en
polvo que para la formulación de microesferas de
gelatina/kitosan.
Se añadieron 9.28 mg de PTH a 20 mL de una
solución conteniendo 400 mg de glutamato de kitosan y 1.6 g de
gelatina A y se mantuvo a 50-60ºC. Se pesaron 2 g
de Span 80 en un vaso metálico y se agregaron 200 mL de aceite de
soja. Se calentó el resultante a 40ºC. La solución
PTH/kitosan/gelatina se agregó y se emulsificó a 1000 rpm durante
10 minutos empleando un agitador Heidolph equipado con un brazo
agitador de cuatro palas manteniendo la temperatura a 40ºC. El vaso
se transfirió a un baño de hielo y se continuó la agitación a 100
rpm hasta que la temperatura había caído por debajo de 10ºC. Se
redujo la velocidad de agitación a 500 rpm, se agregaron 150 mL de
acetona fría a 5 mL/min a la emulsión seguido de centrifugación a
3000 rpm durante 10 min. Se descartó el sobrenadante y se
resuspendió el pelet en acetona. Se recuperaron las microesferas por
filtración al vacío y se lavaron con 50 mL de acetona fría. Se dejó
secar la torta de filtrado y se colocaron las microesferas en 50 mL
de acetona en una botella de tapón roscado conteniendo un agitador
magnético y se agitó durante la noche. Las microesferas se
filtraron al vacío y se secaron en un desecador.
La formulación de microesferas PTH
gelatina/kitosan se administró nasalmente a un grupo de seis ovejas
empleando tubos siliconados de línea azul con una dosis de PTH de 4
\mug/kg. Como comparación, se administró también al mismo grupo de
ovejas la misma dosis de PTH en salino y en salino conteniendo un
0.5% de glutamato de kitosan. Se recogieron muestras de sangre en
puntos especificados de tiempo de las venas yugulares externas
canuladas y se midieron concentraciones de PTH en plasma. Los
cambios medios de concentración de PTH en plasma con el tiempo para
las tres formulaciones se muestran en la Fig. 6. Se puede ver que el
PTH en plasma es significativamente mayor en la formulación de
microesferas de gelatina en kitosan (C_{max} = 2.5 ng/mL) cuando
se compara con la formulación de solución de kitosan (C_{max} =
0.25 ng/mL) y con la solución PTH de control (C_{max} = 0
ng/mL).
Se vertió cuidadosamente un peso conocido (véase
más abajo) de microesferas de kitosan/gelatina, preparadas como en
el Ejemplo 2, en un cilindro de medida de 10 mL y se registró el
volumen (volumen vertido). El cilindro de medida fue golpeado
(sobre el banco) 50 veces y se registró de nuevo el volumen de
microesferas de kitosan/gelatina (volumen golpeado). La medición se
llevó a cabo tres veces.
| Peso | Vol. | Vertido Den. | Vertido Vol. | Golpeado Den. | Golpeada Relación de |
| (cm^{3}) | (g/cm^{3}) | (cm^{3}) | (g/cm^{3}) | Hausner | |
| 2.2481 | 7.3 | 0.3079 | 5.8 | 0.3876 | 1.26 |
| 2.3680 | 7.6 | 0.3116 | 6.0 | 0.3947 | 1.27 |
| 2.3220 | 7.5 | 0.3096 | 6.1 | 0.3807 | 1.23 |
Relación de Hausner (microesferas de
kitosan/gelatina) = 1.25 (buenas propiedades de flujo)
\newpage
Se vertió cuidadosamente un peso conocido (véase
más abajo) de micropartículas de kitosan (Sea Cure G210; Pronova)
en un cilindro de medida de 10 mL y se registró el volumen (volumen
vertido). El cilindro de medida fue golpeado (sobre el banco) 50
veces y se registró de nuevo el volumen de kitosan (volumen
golpeado). La medición se llevó a cabo tres veces.
| Peso | Vol. | Vertido Den. | Vertido Vol. | Golpeado Den. | Golpeada Relación de |
| (cm^{3}) | (g/cm^{3}) | (cm^{3}) | (g/cm^{3}) | Hausner | |
| 1.5609 | 9.0 | 0.1734 | 4.1 | 0.3807 | 2.20 |
| 1.4728 | 8.5 | 0.1733 | 3.8 | 0.3876 | 2.24 |
| 1.4004 | 8.0 | 0.1751 | 3.6 | 0.3890 | 2.22 |
Relación de Hausner (kitosan) = 2.22 (propiedades
de flujo muy pobres)
Se determinó el Angulo de Reposo (\theta)
vertiendo alrededor de 3 g de microesferas de kitosan/gelatina,
preparadas como en el Ejemplo 2, a través de un embudo (mantenido a
una altura fija) sobre una hoja de papel cuadriculado hasta que se
formó un cono. Se determinaron la altura (H) y el radio (R) del
cono y se calculó el Angulo (tan \theta = H/R). La medición se
llevó a cabo tres veces.
Altura media = 10 mm
Radio medio = 18 mm
Angulo de Reposo (microesferas de
kitosan/gelatina) = 29º (buenas propiedades de flujo)
Se determinó el Angulo de Reposo (\theta)
vertiendo alrededor de 3 g de micropartículas de kitosan (Sea Cure
G210; Pronova) deshidratadas por aspersión a través de un embudo
(mantenido a una altura fija) sobre una hoja de papel cuadriculado
hasta que se formó un cono. Se determinaron la altura (H) y el radio
(R) del cono y se calculó el Angulo (tan \theta = H/R). La
medición se llevó a cabo tres veces.
Altura media = 25 mm
Radio medio = 24 mm
Angulo de Reposo (kitosan) = 46º (propiedades de
flujo muy pobres)
Se prepararon microesferas como en el Ejemplo 2
siendo la concentración final de insulina en las microesferas del
2.0%, 4.0%, 5.3%, 7.7% y 14.4% en peso.
Se administraron nasalmente las microesferas a
grupos de 4 ovejas con una dosis fija de 1 IU de insulina/kg y 2.0,
1.0, 0.75, 0.5 y 0.25 mg/kg de microesferas de gelatina/kitosan
como se describe en el Ejemplo 8. Los cambios medios en el nivel de
glucosa en plasma expresados como AUC se dan en la Fig. 7. Se puede
ver que el efecto de las microesferas de gelatina/kitosan sobre el
AUC no es distinto si se administran 2.0 mg/kg o menos hasta 0.25
mg/kg de microesferas con una dosis constante de insulina.
Se prepararon microesferas de
gelatina/kitosan/insulina como en el Ejemplo 2. Las microesferas y
una formulación de solución de kitosan, preparadas como en el
Ejemplo 8, se administraron nasalmente a grupos de 4 ovejas una vez
al día durante 5 días consecutivos. Se dio una inyección SC de
solución de insulina al tercer grupo de ovejas durante cinco días
consecutivos. Los niveles de insulina en plasma expresados como AUC
se dan en la Fig. 8. Se puede ver que el AUC obtenido para cada día
es consistentemente superior para la formulación de microesferas de
gelatina/kitosan comparada con la formulación de solución de
kitosan. Se puede ver también que los AUCs obtenidos en los cinco
días consecutivos son similares para la formulación nasal,
mostrando por tanto un efecto consistente y reproducible, mientras
que se puede ver un cierto efecto acumulativo para la inyección SC
repetida.
Claims (30)
1. Una composición comprendiendo una mezcla de
kitosan y gelatina catiónica tipo A junto con un agente
terapéutico.
2. Una composición como la reivindicada en la
Reivindicación 1 donde la composición es en forma de
micropartículas.
3. Una composición como la reivindicada en la
Reivindicación 1 o en la Reivindicación 2, donde el agente
terapéutico se incorpora a las partículas durante la producción,
adsorbido en la superficie de las partículas o está presente como
un aditivo.
4. Una composición como la reivindicada en la
Reivindicación 2 o en la Reivindicación 3, donde las
micropartículas son microesferas.
5. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición
es adecuada para la liberación de un agente terapéutico a través de
una membrana mucosa en la circulación sistémica.
6. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el kitosan
tiene un peso molecular superior a 4000 Dalton.
7. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el kitosan es
un derivado, el cual derivado se forma ligando grupos acilos o
alquilos con las mitades hidroxilo del kitosan.
8. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, donde el kitosan está en
forma de sal seleccionada del grupo de nitratos, fosfatos,
sulfatos, hidrocloruro, glutamatos, lactato o acetato.
9. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 8, donde las micropartículas
se producen mediante deshidratación por aspersión, emulsificación,
evaporación de solvente o precipitación.
10. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el kitosan
tiene un grado de deacetilación mayor del 40%.
11. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 10, donde las
micropartículas tienen un diámetro entre 1 -200 \mum.
12. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición
comprende entre el 50 y el 95% de gelatina tipo A.
13. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente
terapéutico es un fármaco polar.
14. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agente
terapéutico es un polipéptido.
15. Una composición como la reivindicada en la
Reivindicación 14, donde el agente terapéutico se selecciona del
grupo de insulina, calcitonina, hormona liberadora de hormona de
xantofila, hormona del crecimiento o un factor liberador de hormona
del crecimiento.
16. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, donde el agente
terapéutico es un agente analgésico o un fármaco para el
tratamiento de la migraña, un antígeno dirigido a la inmunización
mucosa o un gen o construcción de gen (ADN) dirigido a la
trasfección de células en la superficie mucosa.
17. Una composición como la reivindicada en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además
un agente intensificador de la absorción.
18. Una composición como la reivindicada en la
Reivindicación 17 donde el agente intensificador de la absorción es
un fosfolípido.
19. Una formulación farmacéutica en una forma
adecuada para administración a una superficie mucosa que comprende
una composición como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable.
20. Una formulación como la reivindicada en la
Reivindicación 19, donde la superficie mucosa está en la nariz, en
la cavidad bucal, en la vagina, en el tracto gastrointestinal y se
administra la formulación vía la boca, en el recto, en el ojo o en
el pulmón.
21. La preparación de micropartículas de gelatina
tipo A-kitosan mediante un proceso de
deshidratación por
aspersión.
aspersión.
22. La preparación como se reivindica en la
Reivindicación 21, caracterizada porque las micropartículas
se preparan deshidratando por aspersión una mezcla caliente de
kitosan y gelatina con enfriamiento instantáneo de las
micropartículas resultantes.
23. La preparación de micropartículas de gelatina
tipo A-kitosan por emulsificación.
24. La preparación como se reivindica en la
Reivindicación 23, caracterizada porque las micropartículas
se preparan calentando una solución de kitosan mezclado con
gelatina tipo A, emulsificación y coagulación por enfriamiento.
25. La preparación como se reivindica en la
Reivindicación 24, caracterizada porque el kitosan es
disuelto en agua y mezclado con la gelatina con calentamiento a 40ºC
y/o que la mezcla es emulsificada a una temperatura por encima del
punto de fusión de la gelatina en un medio orgánico en presencia de
un emulsificador.
26. La preparación según se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones 24 y 25, caracterizada
porque las micropartículas son solidificadas disminuyendo la
temperatura de la emulsión por debajo de 10ºC.
27. La preparación según se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones 23 a 26, caracterizada
porque las micropartículas comprenden además un agente terapéutico
el cual agente se incorpora a las micropartículas añadiéndolo a la
mezcla entes de la emulsificación.
28. La preparación según se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones 21 a 26, caracterizada
porque las micropartículas comprenden además un agente terapéutico,
el cual agente es adsorbido sobre la superficie de las
micropartículas mediante deshidrataión por congelación o
deshidratación por aspersión de una suspensión de micropartículas
con el agente terapéutico.
29. La preparación según se reivindica en
cualquiera de las Reivindicaciones 21 a 26, caracterizada
porque las micropartículas comprenden además un agente terapéutico,
el cual agente es adsorbido sobre la superficie de las
micropartículas mezclando física o mecánicamente las micropartículas
deshidratadas con el agente terapéutico.
30. El uso de una composición, como se ha
definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 18, o de una
formulación como se ha definido en cualquiera de las
Reivindicaciones 19 y 20, para la fabricación de un medicamento para
uso en el transporte mejorado de agentes terapéuticos a través de
superficies mucosas en mamíferos.
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