BE1003677A3 - Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen. - Google Patents

Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen. Download PDF

Info

Publication number
BE1003677A3
BE1003677A3 BE9000105A BE9000105A BE1003677A3 BE 1003677 A3 BE1003677 A3 BE 1003677A3 BE 9000105 A BE9000105 A BE 9000105A BE 9000105 A BE9000105 A BE 9000105A BE 1003677 A3 BE1003677 A3 BE 1003677A3
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
azo
polymers
azobenzene
difunctional
preparation
Prior art date
Application number
BE9000105A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Schacht Etienne
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schacht Etienne filed Critical Schacht Etienne
Priority to BE9000105A priority Critical patent/BE1003677A3/nl
Priority to AT91902209T priority patent/ATE96023T1/de
Priority to US07/915,689 priority patent/US5407682A/en
Priority to PCT/BE1991/000006 priority patent/WO1991011175A1/en
Priority to DE91902209T priority patent/DE69100535T2/de
Priority to EP91902209A priority patent/EP0513035B1/en
Application granted granted Critical
Publication of BE1003677A3 publication Critical patent/BE1003677A3/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/2045—Polyamides; Polyaminoacids, e.g. polylysine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G18/00—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates
    • C08G18/06—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen
    • C08G18/70—Polymeric products of isocyanates or isothiocyanates with compounds having active hydrogen characterised by the isocyanates or isothiocyanates used
    • C08G18/72—Polyisocyanates or polyisothiocyanates
    • C08G18/77—Polyisocyanates or polyisothiocyanates having heteroatoms in addition to the isocyanate or isothiocyanate nitrogen and oxygen or sulfur
    • C08G18/78—Nitrogen
    • C08G18/7856—Nitrogen containing azo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
    • C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
    • C08G59/20—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the epoxy compounds used
    • C08G59/22—Di-epoxy compounds
    • C08G59/28—Di-epoxy compounds containing acyclic nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/685—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen
    • C08G63/6854—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing nitrogen derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/6856—Dicarboxylic acids and dihydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
    • C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G75/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing sulfur with or without nitrogen, oxygen, or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G75/24—Polysulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G75/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing sulfur with or without nitrogen, oxygen, or carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G75/30—Polysulfonamides; Polysulfonimides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

Azobevattende polymeren geschikt om gebruikt te worden als geneesmiddelafgiftsystemen met plaatsspecifieke vrijstelling van het geneesmiddel in de dikke darm, worden bekomen door polycondensatie of polyadditie van een azogroep bevattend alpha,omega-difunctioneel reagens met een alpha,omega-difunctioneel comonomeer.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  WERKWIJZE VOOR HET BEREIDEN VAN AZOBEVATTENDE POLYMEREN EN HET GEBRUIK ERVAN ALS GENEESMIDDELAFGIFTESYSTEMEN. 



   Huidige uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren die kunnen toegepast worden bij de bereiding van geneesmiddelafgiftsystemen met plaatsspecifieke vrijstelling van het geneesmiddel in de dikke darm. 



   De nieuwe azobevattende polymeren kunnen toegepast worden bij de bereiding van geneesmiddel-toedieningsvormen die resulteren in een plaatsspecifieke vrijstelling van het geneesmiddel in het lagerdeel van het. darmkanaal. 



   In de literatuur is vermeld dat in de dikke darm enzymen voorkomen die een azo-reductase activiteit bezitten en derhalve amines uit   azoverbindungen   kunnen vrijstellen. Zo stellen Peppercorn en al in een publikatie in Journal of Pharmacology and Experimental Therapy, 181,555, 1972 vast dat salicylazosulfapyridine (een geneesmiddel gebruikt bij de behandeling van ulcerative colitis) (azulfidine, sulfasalazine) door microflora in het darmkanaal gesplitst wordt met vrijstelling van 5-aminosalicylzuur. 



   US-A-4, 190, 716 en 4, 298, 595 leren dat 5-aminosalicylzuur die via een aromatische azobinding gebonden werd aan de hoofdketen van een polymeer, als een middel kan gebruikt worden voor de plaatsspecifieke vrijstelling van 5-aminosalicylzuur in de dikke darm. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Door   US-A-4, 663, 308,   is een synthese van vernette polymeren gekend, die wordt bekomen door radicalaire copolymerizatie van vinylmonomeren en een azogroep bevattend comonomeer dat twee polymerizeerbare groepen bevat en functioneert als vernetter tijdens de polymerizatie. Een typisch voorbeeld van zo'n azogroep bevattende vernetter is   4, 4'-divinyl   azobenzeen. De resulterende polymeren werden uitgetest voor de bereiding van plaatsspecifieke afgifte systemen die toelaten geneesmiddelen vrij te stellen in de dikke darm. Deze toedieningsvormen bestaan uit een doseringsvorm omhuld met het azopolymeer. Deze vrijstelling is een gevolg van de degradatie van de azogroepen onder inwerking van azo-   reductase   bevattende microflora.

   Dergelijk systeem wordt voorgesteld als een middel om rectaal en oraal geneesmiddelen (vb. peptiden) vrij te stellen in de dikke darm. 



   Inleidende in vivo proeven met vasopressin bevattende toedieningsvormen, omhuld met het beschreven azopolymeer, duiden op een vrijstelling van het peptide na orale toediening. (Saffran, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988 ; Polymer Preprint, 1988, Science, 1986). De door Saffran beschreven azobevattende polymeren hebben allen gemeen dat ze bereid werden door copolymerisatie van één of meerdere vinyl-type onverzadigde macromeren, vernet met een gesubstitueerd of niet gesubstitueerd divinylazobenzeen. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 CH=CH- \--CH=CH 
 EMI3.2 
 Het nadeel van deze werkwijze is een vernetting van de polyvinylketens die onderling aan elkaar () \-N=N--gebonden zijn via een azobenzeen vernetter. 



   De polymeren bekomen na copolymerizatie van vinyl monomeren met divinylazobenzeen zijn inderdaad in min of meerdere mate vernet afhankelijk van de hoeveelheid divinylazobenzeen. 



   Bij voldoende gehalte aan vernetter (divinylazobenzeen) zijn de bekomen vernette polymeren onoplosbaar en niet smeltbaar. De physische eigenschappen van zulke vernette polymeren zijn willekeurig en onregelbaar. 



   Het doel van onderhavige uitvinding is de doelbewuste bereiding van een gamma azobevattende polymeren met voorbepaalde fysische eigenschappen. Ze betreft een werkwijze voor het voorbereiden van azobevattende polymeren die kunnen toegepast worden bij de bereiding van geneesmiddelafgiftsystemen met plaatsspecifieke vrijstelling van het geneesmiddel in de dikke darm. 



   De werkwijze wordt gekenmerkt doordat het de polycondensatie of polyadditie een azogroep-bevattend   ,-disfunctioneel   reagens met een ander a, w-di- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 functioneel comonomeer. 



   De polymeren worden bereid volgens het hieronder vermeld algemeen reactieschema, 
 EMI4.1 
 waarbij   XH=NH2   of OH
Y=COOH, COHal, COOR, N=C=O,   CH-CH (R), SO Hal   waarin   Rl, R2=alkyl,   aryl, alkylaryl- groep al of niet gesubstitueerd
R3=alkylideen, arylideen, alkylarylideen al of niet gesubstitueerd, polyether, polyester. 



   Hal=halogeenradikaal zoals   Cl,   Br. 



   Z=CO, NH-CO, CH2-CHOH, S02 waarbij X en Y in de formules om te wisselen zijn. 



   De functionele groepen van beide reagentia worden zo gekozen dat chemische reactie met vorming van een 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 covalente binding tussen de twee reagentia mogelijk is (vb. estervorming, amide vorming). De resulterende polymeren zijn in wezen lineaire niet vernette moleculen die een azogroep bevatten als constructief deel van de hoofdketen : 
 EMI5.1 
 
Deze methode laat toe docr een variatie van de a,   w-difunctionele   reagentia een gamma azobevattende polymeren te bereiden met wijd uiteenlopende eigenschappen zoals (hydrofiliciteit, permeabiliteit, thermische eigenschappen, rheologische eigenschappen) met bedoeling ze te gebruiken als matrix-materiaal of omhullingsmateriaal bij de bereiding van geneesmiddeltoedieningsvormen die het ingesloten geneesmiddel pas in de dikke darm vrijstellen.

   Indien de covalente binding tussen beide   a, w-difunctionele   reagentia voldoende stabiel is in de sappen van mond, maag en dunne darm zullen de hierin beschreven azopolymeren mond, maag en dunne darm intact passeren. 



  Pas in het lagerdeel van het darmkanaal, daar waar microflora met azoreductase activiteit aanwezig is zullen de azogroepen gesplitst worden en de polymeerketens uiteen vallen in fragmenten. Daardoor kan het ingesloten geneesmiddel ter hoogte van de dikke darm vrijgesteld worden. 



   In een eerste uitvoeringsvorm van de uitvinding 
 EMI5.2 
 gebruikt men als a, w-difunctioneel azobevattende reagens azobenzeen-4, Hierbij bereidt men reactieve esters zoals paranitrofenyl esters of N-hydroxysuccinimide esters. 



   In een uitverkozen vorm gebruikt men   a, w-   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 difunctioneel comonomeer en a, w-hydroxy of a, w-amino getermineerde comonomeer of oligomeer, zoals ethers of polyethers, ester of polyester, siloxaan of polysiloxaan of vinyl verbinding of polymeer. 



   Andere kenmerken en bijzonderheden van de uitvinding zullen uit de volgende voorbeelden voortvloeien waarin verwezen is naar de hierbij gevoegde tekeningen. 



   In deze tekeningen tonen : figuur   1,   een tablet bestaande uit een polymeerma-   trix ;    figuur 2, een omhulde granule met een polymeerfilm volgens de uitvinding. 



   In beide tekeningen duiden dezelfde verwijzingstekens gelijke of gelijkaardige elementen aan. 



   Een eerste aspect van deze uitvinding betreft de bereiding van polymeren die in hun hoofdketen azogroepen bevatten en die bereid worden door polycondensatie of polyadditie van een a, wdifunctioneel azobevattend reagens met een a, wdifunctioneel comonomeer. De comonomeer kan een laagmoleculair, oligomeer of macromoleculair reagens zijn. Hierbij is uiteraard essentieel dat de functionele groepen van beide reagentia bij onderlinge reactie een covalente binding kunnen vormen. 



   Een tweede aspect van deze uitvinding betreft het gebruik van deze azogroepbevattende polymeren voor de 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 bereiding van nieuwe geneesmiddeltoedieningsvormen. 



  De bedoeling is een toedieningsvorm te ontwerpen die het mogelijk maakt een geneesmiddel na orale toedoening pas in het lager deel van het darmkanaal, met name in de dikke darm, vrij te stellen als gevolg van een degradatie van de azogroepen door de aanwezige microflora. Daarbij wordt dan het ingesloten geneesmiddel vrijgesteld en kan het ofwel geobserveerd worden doorheen de darmmucosa of een lokale werking in de darm veroorzaken. 



   Deze toedieningsvormen kunnen van diverse aard zijn : a) formuleringen van een geneesmiddel in een doseringsvorm die een mengsel is van een of meerdere geneesmiddelen (therapeutisch actieve stof), azogroep bevattend polymeer en eventueel een of meerdere additieven ; b) formuleringen van een geneesmiddel in een doseringsvorm (zonder azopolymeer) bestaande uit één of meerdere geneesmiddelen en een of meerdere additieven die samen verwerkt zijn tot een bruikbare doseringsvorm (tablet, granule sferen, capsule). Deze doseringsvorm wordt vervolgens omhuld met een azobevattend polymeer of een mengsel van een azobevattend polymeer en   een   of meerdere additieven. 



  I. BESCHRIJVING VAN DE UITGANGSPRODUKTEN. 
 EMI7.1 
 



  Als a, w-difunctioneel azo-reagens worden verbindingen gebruikt zoals : azobenzeen-4, en daarvan afgeleide produkten : 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 waarin   Ri.     R-=   alkyl, aryl, alkylarylgroep al of niet gesubstitueerd. 



  Eerste stap 
 EMI8.2 
 Bereiding van azobenzeen-4, Het azobenzeen-4, wordt bereid uitgaande van 4-nitrobenzoëzuur volgens de methode van 
4'-dicarbonzuur.Tomlinson. (M. Tomlinson, Journal of Chemical Society, 756 (1946)). 



  VOORBEELD la 
Een mengsel van 13 g p-nitrobenzoëzuur (0, 078 mol) en 50 g NaOH (1, 25 mol) opgelost in 225 ml H20 wordt opgewarmd tot   50 C.   Een oplossing van 100 g glucose (0, 56 mol) in 150 ml water wordt langzaam over 15 minuten toegevoegd bij 50 C. Het geel neerslag verdwijnt door goed schudden. Door de gevormde bruine oplossing wordt gedurende 48 uur lucht geborreld. Het dicarbonzuur wordt neergeslagen door aanzuren met azijnzuur tot pH 5.

   Na affiltreren en wassen met aceton en ether wordt het produkt aan de oliepomp 
 EMI8.3 
 gedroogd en later op Ploc onder vacuüm. 2 5 
Tweede stap Bereiding van azobenzeen-4, 4'-dizuurchloride. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
Het kan als volgt worden omgezet in het overeenkomstig dizuurchloride of dizuurbromide : 
 EMI9.1 
 waarbij a een uit de organische chemie gekend reagens is voor de omzetting van een zuur in zijn zuurhalogenide 
 EMI9.2 
 waarbij a = SOX, X, z j t tt en waarbij X = een halogeen radicaal zoals   Cl,   Br. 



  VOORBEELD   1b   
Aan 10 g (0, 074 mol) azobenzeen-4,4'-dicarbonzuur in 50 ml tolueen wordt 45 ml (0, 617 mol) SOC12 traag toegevoegd en daarna wordt hieraan 5 ml   ( (0, 065   mol) DMF toegedruppeld. Het reactiemengsel wordt gedurende 8 uur gekookt onder terugvloeikoeling, waarna warm wordt afgefiltreerd door een warme filter (G4). Het gedurende de nacht uitgekristalliseerde reactieprodukt is afgefiltreerd. Het bekomen produkt bezit een kristallijne structuur en is zuiver. Het filtraat wordt ingedampt en omgekristalliseerd uit droge isooctaan. 
 EMI9.3 
 



  Het produkt werd gekarakterizeerd via IR- NMR analyse. 



  IR adsorptie-COC1 = 1770 cm": aromatische C-H = 1580, 1540 cm 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
Uitgaande van het dicarbonzuur kunnen ook reactieve esters worden bereid zoals, paranitrofenyl esters, N-hydroxysuccinimide esters en andere. 



  Derde stap Bereiding van   azobenzeen-4, 4'-bis (2-aminoethylamide).   



   4, 4-dicarbonzuur azobenzeen wordt omgezet in een   a. w-di-amino   derivaat volgens hieronder vermeld schema : 
 EMI10.1 
 waarbij :   H2N-R-NH2 bijvoorbeeld   gelijk is aan    H2N- (CH2) n-NH2   (n = 2 tot 20). 



  VOORBEELD   1c   
Aan 10 gram azobenzeen-4, 4'-dizuurchloride in 100 ml chloroform wordt 75 g ethyleendiamine toegevoegd. Het reactiemengsel wordt geroerd overnacht bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 wordt daarna geëxtraheerd met verdund zuur (0. 1 N Cl) (2x100 ml) en vervolgens met water (4x100 ml). De chloroformlaag wordt afgescheiden, gedroogd op kaliumcarbonaat en daarna ingedampt. Het bekomen residu wordt gezuiverd door omkristallizatie uit isoöctaan. 



   Het produkt werd gekarakterizeerd via IR- en NMRanalyse. 



   IR - adsorptie : -CO-NH = 1640   cm'  
NMR - analyse : Triplet 2, 8 CH2-NH2. 



  Een alternatief voor de bereiding van het a, w-diamine met n=2 is hieronder gegeven : 
 EMI11.1 
 
De a, w-diamino azoderivaten worden omgezet in een a. w-diisocyanato azoderivaat bvb. door reactie met fosgeen of door reactie met een overmaat diisocyanaat. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



  Vierde stap Als tweede a, reagens dat bij reactie met de a, azoverbinding reageert met vorming van een azobevattende polymeer kunnen gebruikt worden : a) voor de reactie met een a, w-dicarbonzuur azoverbinding : een a, w-diamine of a, w-dialkohol van het type : 
 EMI12.2 
 of HO-R-OH Hierbij is R =    (CH2) n met   n liggend tussen 2 en 20 of een oligomeer of polymeer.

   Als a, w-hydroxy of aminogetermineerde polymeren (of oligomeren) komen in aanmerking polyethers zoals poly (ethyleenoxide),   poly (tetramethyleenoxide), poly (pro-   pyleenoxide), copolymeren van ethyleenoxide en propyleenoxide (zowel statische als blok copolyme- 
 EMI12.3 
 ren), polyesters zoals poly- poly (E-caprolacton),poly (dimethylsiloxaan) en vinylpolymeren zoals   poly (butadieen).    b) voor de reactie van een   a, w-diamino   azoverbin- ding : een a, w-dicarbonzuur van het type HOOC-R-COOH 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 waarbij R gelijk is aan    (CH2) n met   n liggend tussen 2 en 20, of een oligomeer of polymeer van het type polyether, polyester, polysiloxaan of vinylpolymeer zoals vermeld onder punt a). 



   De a, w-dihydroxy en a, w-diamino reagentia kunnen worden omgezet in   a, w-diisocyanato   derivaten. Dit kan onder andere gebeuren door reactie met een geschikte hoeveelheid diisocyanaat zoals hexamethylen diisocyanaat, tolueen diisocyanaat, methyleendiphenyl diisocyanaat, enz... 



   Een reeks a, w-dihydroxy en diamino getermineerde polymeren (oligomeren) zijn commercieel beschikbaar. 



  Anderzijds kunnen a, w-dihydroxy getermineerde polymeren worden omgezet in a, w-diamino getermineerde polymeren. 



  II. VOORBEELDEN VAN WERKWIJZEN VOOR HET BEREIDEN VAN
DE AZO BEVATTENDE POLYMEREN. 



  Voorbeeld 2a Bereiding van   a, w-aminogetermineerd   poly (ethyleenoxide) uitgaande van hydroxyl gedetermineerd polymeer. 



   45 g polyethyleenoxide wordt opgelost in 400 ml droge benzeen. Onder roeren wordt 8 g butyllithium toegevoegd. Daarna wordt 35 g tosylchloride opgelost in 100 ml droge benzeen toegevoegd. De oplossing wordt 12 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het lithiumchlorideneerslag wordt afgefilterd en het filtraat ingedampt. Het residue wordt opgelost in droge ethanol en gekoeld   tot -20oC.   Het ditosylaat 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 derivaat slaat hierbij neer, wordt afgezonderd en gedroogd. 



   5 g ditosylaatester van polyethyleneoxide wordt opgelost in 250 ml geconcentreerde ammoniakoplossing. 



  Deze oplossing wordt gedurende 7 uur in een autoclaaf geplaatst bij 120 C. Daarna wordt de oplossing gekoeld tot kamertemperatuur en ingedampt. Het residue wordt opgelost in 20 ml 1 N natriumcarbonaat oplossing en geëxtraheerd met benzeen. De benzeenlaag wordt tenslotte ingedampt. Het residue wordt gedroogd onder vacuum of fosforpentoxide. 
 EMI14.1 
 



  VOORBEELD 2b Bereiding van a, poly uitgaande van w-aminogetermineerda, w-dihydroxygetermineerd polymeer. 



   Synthese van polytetrahydrofuraan-ditosylaat
5 g polyTHF (MM 2000) gedroogd onder vacuum op   PO-, wordt opgelost   in 50 ml droge. tolueen. De oplossing wordt gekoeld tot   5 C.   Onder goed roeren wordt 4, 7 ml 1, 6 M butyllithium in hexaan snel toegevoegd onder stikstofstroom. Aan het gel wordt een oplossing van 1, 9 g tosylchloride in 10 ml droge tolueen toegevoegd onder stikstofstroom en goed roeren. Het reactiemengsel wordt opgewarmd tot   50 C   en gedurende 24 uur geroerd onder stikstofatmosfeer. Het lithiumchloride neerslag wordt afgefiltreerd. Het. filtraat wordt ingedampt. Het residu wordt opgelost in 30 ml droge ethanol. De oplossing wordt gekoeld   tot -18OC   gedurende de nacht. Het neerslag wordt afgefiltreerd op een ijsgekoelde glasfilter.

   Het bekomen wit poeder wordt verder gedroogd onder vacuum. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 Uit NMR-analyse blijkt dat 100% omzetting werd bekomen. 
 EMI15.1 
 Synthese van PTHF-NH3 OTs 1, 56 g polyTHF-OTs wordt opgelost in 250 ml dioxaan. De oplossing wordt gewogen en hieraan wordt-2 g vloeibare ammoniak toegevoegd. De oplossing wordt gedurende 7 uur in de autoclaaf geplaatst bij 125 C. 



  Men laat de autoclaaf afkoelen overnacht. De oplossing wordt gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gedroogd onder vacuum. 
 EMI15.2 
 



  Omzetting van 1, opgelost in 10 ml 
PTHF-NH3 OTs tot PTHF-NH2chloroform. De oplossing wordt 3x geëxtraheerd met 10 ml 1M   NaCO--oplossing.   De chloroform-fase wordt gedroogd op   KCO-. Het K CO-wordt   afgefiltreerd en de chloroform wordt ingedampt. Het residu wordt gedroogd onder vacuum. 



   Andere voorbeelden gaan uit carbonzuur-getermineerde polymeren die eveneens beschikbaar zijn. Uitgaande van hydroxy of amino-getermineerde polymeren kunnen   a, w-dicarbonzuur   getermineerde polymeren worden bereid volgens methoden gekend uit de literatuur. 



   Bij de bereiding van de azogroepbevattende polymeren kan het a, u-difunctioneel azobevattend reagens ten dele vervangen worden door een ander nietazobevattend a, w-difunctioneel reagens waarbij de functionele groepen, die bij de vorming van het polymeer reageren met het tweede type reagens, van dezelfde aard zijn als deze in het a. w-difunctioneel 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 azobevattend reagens. Bij voorbeeld bij de bereiding van azopolymeren vertrekkend van azobenzeen   4, 4'-   dicarbonzuur kan een deel van de azodicarbonzuren vervangen worden door dicarbonzuren zoals oxaalzuur, malonzuur, barnsteenzuur, tereftaalzuur enz... 



   Bij de synthese van de polymeren kan de moleculaire massa worden gevarieerd door de aanpassing van de molaire verhouding van de met elkaar reagerende funktionele groepen. 



   Voor de bereiding van hoogmoleculaire polymeren worden equivalente hoeveelheden van beide functionele groepen gebruikt. Niet equivalentie of toevoeging van een kleine hoeveelheid monofunktioneel reagentia resulteert in een beperking van de maximaal bereikbare moleculaire massa. 



   De polycondensatie of polyadditiereactie kan worden uitgevoerd in oplossing of in een tweefaze systeem waarbij elke faze   een   der reagentia bevat en de polycondensatie of polyadditie aan het grensvlak gebeurt. 



   Zo kan bij wijze van voorbeeld de bereiding van azopolymeer uitgaande van   azobenzeen-4, 4'-   dizuurchloride en a, w-diamino-poly (tetramethyleenoxide) worden uitgevoerd in oplossing   (b. v.   in chloroform) in aanwezigheid van triethylamine. 



  VOORBEELD 3a Bereiding van azo-polymeer door reactie van   4, 4'-dizuurchloride   azobenzeen met a, w-diaminopoly (tetramethyleenoxide). 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  Reactieschema 
 EMI17.1 
 Experimenteel gedeelte 
Het polyamide wordt bekomen   d. m. v.   oplossingspolymerisatie. 10 g   (25, 05 meq)   poly THF- 750 wordt opgelost in 100 ml chloroform. Hieraan wordt 7 ml TEA (50, 1 meq) toegevoegd. Het mengsel wordt gedurende een kwartier geroerd   bij -10oC tot -     15 C.   Via een toevoegtrechter wordt hierbij 3, 845 g (25,05meg)azobenzeen-4,4'-dizuurchloride,opgelost in 75 ml chloroform, ineens toegevoegd na 24 uur roeren wordt de oplossing geëxtraheerd met HC1 en NaOH (3x). De chloroformfase wordt gedroogd op   MgSO.   waarna het solvent wordt afgedampt. 
 EMI17.2 
 



  Het produkt werd gekarakterizeerd d. 



  NMR-analyse. IR-adsorptie 1540 cm aromatische C-H = 1600 cm Tg polyamide :-46 C Mw = 26, 300 ; Mn = 9, 400 (GPC) 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
De bereiding van azopolymeren kan ook gebeuren uitgaande van azobenzeen-4, 4'-dizuurchloride en a, w-   diamino-poly (ethyleenoxide-copropyleenoxide).   De reaktie kan worden uitgevoerd in oplossing zowel in een fazesysteem met formamide als oplosmiddel, als in een twee fazesysteem waarbij het dizuurchloride opgelost wordt in chloroform en het   a,   diamine opgelost is in een alkalische wateroplossing. 



   De resulterende polymeren zijn in wezen lineaire niet vernette moleculen die een azogroep bevatten als constructief deel van de hoofdketen. 



  VOORBEELD 3b Bereiding van azo-polymeer door reactie 
 EMI18.1 
 van 4, azobenzeen met a, oxide). 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 



  Reactieschema 
 EMI19.1 
 
Het polyamide wordt bekomen d. m. v. grensvlakpolymerisatie. 



  22 g (65, 15 meq) Jeffamine ED-600 en 1, 38 g (130 meq)   NaCO-worden   geroerd in een 250 ml   chloroform/water   mengsel (1 : 2). Hieraan wordt 10 g (65, 15 meq) azobenzeen-4,4'-dizurrchloride, opgelost in 125 ml chloroform, ineens toegevoegd. De reactie wordt afgewerkt door extractie met achtereenvolgens HC1 en NaOH. 



  Karakterisatie : IR : -CO-NH 1650,1535 cm-1 ; Tg=-   22 C ;    Mw =   16, 400 ;   Mn = 7,900 (GPC) 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 III TOEPASSINGEN VAN DE AZOPOLYMEREN   1)   Polymeermatrix : 
Polymeren van het type zoals hierboven beschreven kunnen enerzijds gebruikt worden als matrix aangeduid in zijn geheel door verwijzingsteken 1 bestemd voor de bereiding van een geneesmiddelafgiftesysteem waarbij de actieve stof 2 (geneesmiddel) opgelost of gedispergeerd wordt in een polymeermatrix die geheel of ten dele bestaat uit azopolymeer 3 (zie figuur 1). 



   Deze afgiftesystemen kunnen bereid worden door impregnatie van een vooraf gevormde polymeermatrix met een oplossing van een of meerdere geneesmiddelen. 



  VOORBEELD 4 Bereiding van salicylazosulfopyridine beladen tabletten bestaande uit een azo-polymeer matrix. 



   10 gram azopolymeer bekomen door reactie van azobenzeen-4, 4'-dizuurchloride en a, w-diaminopoly (tetramethyleenoxide (zie voorbeeld 3a) wordt gemengd met 1 gram salicylazosulfopyridine. Van het poeder mengsel wordt 0, 5 gram overgebracht in een matrijs met binnendiameter 1 cm. Met behulp van een verwarmbare pers wordt het mengsel gedurende 2 min bij   100 C   gecomprimeerd bij een druk van 100 kN. Aldus wordt een homogene tablet bekomen. 



   Als alternatief kunnen deze afgiftesystemen ook bereid worden door hetzij compressie van een mengsel van azopolymeer, een of meerdere geneesmiddelen en eventueel een of meerdere additieven in de vorm van een pil of tablet of door extrusie van een mengsel 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 van azopolymeer, een of meerdere geneesmiddelen en eventueel een of meerdere additieven. 



   Voorbeelden van aanvaardbare additieven zijn plantaardig en dierlijke vetten en oliën, anorganische en organische polymeren zoals bvb. polyethyleenglycol, polyvinylpyrrolidon, microkristallijne cellulose, methylcellulose, zetmeel, hydroxypropyl methylcellulose, magnesium stearaat, talk, lactose silica, en andere additieven. 



  2. Polymeeromhulling : 
De hierboven beschreven polymeren kunnen gebruikt worden om bestaande geneesmiddel toedieningsvormen 2 te omhullen met een film azo-bevattend polymeer 4 (figuur 2). Deze omhulling kan gebeuren door gebruik te maken van een oplossing of een dispersie van het azopolymeer. Het aanbrengen van de omhullende film gebeurt via de methoden bekend in de farmaceutische technologie, zoals bvb. dipcoating, op sproeien. Deze omhullende film 5 moet bij orale toediening selectief degraderen in het onderste deel van het darmkanaal (in hoofdzaak in de dikke darm) waardoor de film wordt afgebroken en het geneesmiddel wordt vrijgesteld. 



  VOORBEELD 5 Bereiding van hydrogelsfeertjes beladen met oxprenolol en omhuld door azopoly- meer. 



   5 gram hydrogelparels (polyHEMA vernet met 1% glycol dimethacrylaat, diameter 500 nm) worden gesuspendeerd in 50 ml van 20% oplossing van oxprenolol in chloroform. Na 24 uur worden de parels 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 afgefilterd, eenmaal gewassen met 20 ml chloroform en gedroogd onder vacuum in een rotavapor. Uit extractieproeven en HPLC analyse blijkt dat de parels 11% oxprenolol bevatten. Deze parels worden in een mini-fluvelized bed coater gebracht en besproeid met een 10% oplossing van het azopolymeer (voorbeeld 3) in chloroform. Aldus worden azopolymeer omhulde parels bekomen. De gemiddelde dikte van de coating bedraagt 50   um.

Claims (6)

  1. CONCLUSIES 1. Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren die kunnen toegepast worden bij de bereiding van geneesmiddelafgiftsystemen met plaatsspecifieke vrijstelling van het geneesmiddel in de dikke darm, met het kenmerk dat de polymeren bekomen worden door polycondensatie of polyadditie van een azogroepbevattend a, w-difunctioneel reagens met een a, wdifunctioneel comonomeer volgens het hieronder vermeld algemeen reactieschema : EMI23.1 waarbij XH=NH2 of OH EMI23.2 Y=COOH, COOR, N=C=O, CH-CH Hal waarin R., =alkyl, aryl, alkylaryl- <Desc/Clms Page number 24> groep al of niet gesubstitueerd R3=alkylideen, arylideen, alkylarylideen al of niet gesubstitueerd, polyether, polyester.
    Hal=halogeenradikaal zoals Cl, Br.
    Z=CO, NH-CO, CH-CHOH, SO waarbij X en Y in de formules om te wisselen zijn.
  2. 2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat men als a, w-difunctioneel azobevattende reagens azobenzeen 4, 4'-dicarbonzuur gebruikt.
  3. 3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat men zuurhalogeniden bereidt zoals azobenzeen-4, 4'-dicarboonzuurchloride.
  4. 4. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies met het kenmerk dat men reactieve esters bereidt zoals paranitrofenyl esters of N-hydroxysuccinimide esters.
  5. 5. Werkwijze volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat men als a, w-difunctioneel azobevattende reagens azobenzeen a, w-diisocyanaat gebruikt.
  6. 6. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat men als a, w-difunctioneel comonomeer een a, w-hydroxy of a, w-amino getermineerde comonomeer of oligomeer gebruikt zoals ethers, polyethers, esters, polyesters, siloxaan, polysiloxaan, vinyl-verbindingen of vinyl-polymeren gebruikt.
BE9000105A 1990-01-29 1990-01-29 Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen. BE1003677A3 (nl)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9000105A BE1003677A3 (nl) 1990-01-29 1990-01-29 Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen.
AT91902209T ATE96023T1 (de) 1990-01-29 1991-01-28 Verfahren zur herstellung von azo- und/oder disulfid enthaltenden polymeren.
US07/915,689 US5407682A (en) 1990-01-29 1991-01-28 Process for the preparation of azo-and /or disulfide polymer matrix drug delivery system for the site specific delivery of an active agent in the colon
PCT/BE1991/000006 WO1991011175A1 (en) 1990-01-29 1991-01-28 Process for the preparation of azo- and/or disulfide-containing polymers
DE91902209T DE69100535T2 (de) 1990-01-29 1991-01-28 Verfahren zur herstellung von azo- und/oder disulfid enthaltenden polymeren.
EP91902209A EP0513035B1 (en) 1990-01-29 1991-01-28 Process for the preparation of azo- and/or disulfide-containing polymers

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9000105A BE1003677A3 (nl) 1990-01-29 1990-01-29 Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE1003677A3 true BE1003677A3 (nl) 1992-05-19

Family

ID=3884653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE9000105A BE1003677A3 (nl) 1990-01-29 1990-01-29 Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5407682A (nl)
EP (1) EP0513035B1 (nl)
BE (1) BE1003677A3 (nl)
DE (1) DE69100535T2 (nl)
WO (1) WO1991011175A1 (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571531A (en) * 1994-05-18 1996-11-05 Mcmaster University Microparticle delivery system with a functionalized silicone bonded to the matrix
GB2303550B (en) * 1994-06-21 1998-07-08 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery system
GB9412394D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
AU690573B2 (en) * 1994-10-05 1998-04-30 West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre Limited Process for the preparation of colon specific reduction sensitive polymers
GB2318056B (en) * 1995-08-08 1999-05-26 Danbiosyst Uk Composition for enhanced uptake of polar drugs from the colon
GB9516268D0 (en) 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
GB9700624D0 (en) 1997-01-14 1997-03-05 Danbiosyst Uk Drug delivery composition
EP1184038B1 (en) * 1999-06-09 2005-12-28 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. System for release in lower digestive tract
WO2002040039A2 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Dow Global Technologies Inc. In vivo use of water absorbent polymers
AU2002351388A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 The University Of Wyoming Methods and compositions for controlled release of drugs
EP2066309B1 (en) 2007-04-04 2012-08-29 Sigmoid Pharma Limited An oral pharmaceutical composition
US20090171455A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-02 Boston Scientific Scimed, Inc. Biodegradable polymers
WO2011115862A1 (en) * 2010-03-18 2011-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Endosomolytic poly(amidoamine) disulfide polymers for the delivery of oligonucleotides
US9415110B1 (en) 2013-05-08 2016-08-16 The Arizona Board of Regents on behalf of the Univeristy of Arizona Method and compositions for targeted drug delivery to the lower GI tract
US10182993B2 (en) 2015-04-06 2019-01-22 Patheon Softgels Inc. Compositions for colonic delivery of drugs
CN114010846A (zh) * 2021-10-28 2022-02-08 中山大学附属口腔医院 一种生物玻璃水凝胶载药平台及其制备方法和应用
CN115160488A (zh) * 2022-07-13 2022-10-11 常州工学院 一种含偶氮吡啶多重响应智能水凝胶的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663308A (en) * 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3909497A (en) * 1974-04-12 1975-09-30 Stanford Research Inst Solid polymers thermally degradable to flowable compositions
US4298595A (en) * 1978-12-20 1981-11-03 Dynapol Pharmaceutical preparations containing a polymeric agent for releasing 5-aminosalicylic acid or its salts into the gastrointestinal tract
US5225514A (en) * 1989-03-17 1993-07-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azo containing polyurethanes for drug delivery to the large intestines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663308A (en) * 1984-07-18 1987-05-05 Medical College Of Ohio Method of use of polymers containing cross-linked azo bonds for releasing therapeutic agents into the lower gastrointestinal tract

Also Published As

Publication number Publication date
EP0513035B1 (en) 1993-10-20
EP0513035A1 (en) 1992-11-19
US5407682A (en) 1995-04-18
DE69100535T2 (de) 1994-05-11
DE69100535D1 (de) 1993-11-25
WO1991011175A1 (en) 1991-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE1003677A3 (nl) Werkwijze voor het bereiden van azobevattende polymeren en het gebruik ervan als geneesmiddelafgiftesystemen.
US9931405B2 (en) Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
EP1856179B1 (en) Functionalized poly (ether-anhydride) block copolymers
US7449605B2 (en) Crosslinked amine polymers
Popescu et al. Biomedical applications of maleic anhydride copolymers
CN1910217B (zh) 可生物降解的多嵌段共聚物
EP1831266B1 (en) Crosslinked amine polymers
AU2001238384B2 (en) Delivery systems using preformed biodegradable polymer compositions and methods
US20080107737A1 (en) Crosslinked Amine Polymers
EP1697481A2 (en) Bioadhesive polymers with catechol functionality
WO2005092039A2 (en) Crosslinked amine polymers
JPH04218521A (ja) 薬剤を被覆し包埋するための糖含有ポリマー類
JPH0320320A (ja) 加水分解崩壊性ポリエステルシリコーンブロックコポリマー
US20100143464A1 (en) Cross-linked alginate-polyalkylene glycol polymer coatings for encapsulation and methods of making the same
AU671651B2 (en) A drug delivery device and a method of making such device
Vihola Studies on Thermosensitive Poly (N-vinylcaprolactam) Based Polymers for Pharmaceutical Applications
EP3620153A1 (en) Pharmaceutical compositions for gastrointestinal drug delivery
KR100245546B1 (ko) 점막 점착성 고분자 복합체 및 그의 제조방법
Mahkam et al. New pH-sensitive hydrogels for Colon-specific drug delivery
Jeong et al. Hydrogels for oral administration
Sadeghi Drug Release from Pellets and Matrices Based on Cellulose Ethers
Ramesh Synthesis and evaluation of stimuli sensitive polymers for pharmaceutical applications

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: SCHACHT ETIENNE

Effective date: 19930131