DE69100535T2 - Verfahren zur herstellung von azo- und/oder disulfid enthaltenden polymeren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von azo- und/oder disulfid enthaltenden polymeren.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren zur Verwendung in der Herstellung von Systemen zur Wirkstoffabgabe, die eine ortsspezifische Abgabe des Wirkstoffes im Colon ermöglichen.
  • Die neuen Azo- und Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymere können für die Herstellung von Systemen zur Wirkstoffabgabe angewendet werden, die eine ortsspezifische Wirkstoffabgabe im unteren Teil des Darms aufweisen.
  • In der Literatur wird erwähnt, daß der Grimmdarm ein reduktives Medium ist, und daß Enzyme anwesend sind, die in der Lage sind, Azo- und Disulfidbindungen in organischen Molekülen zu spalten.
  • In einer Veröffentlichung im Journal of Pharmacology and Experimental Therapy, 181, 555, 1972 beschreiben Peppercorn et al., daß Salicylazosulfapyridin (ein Wirkstoff, der zur therapeutischen Behandlung von ulzeröser Kolitis angewendet wird) (Azuflidin, Sulfasalazin) durch die Bakterienflora im Colon unter Freisetzung von 5-Aminosalicylsäure gespalten werden kann.
  • Die US-Patente 4,190,716 und 4,298,595 beschreiben Polymere mit über eine aromatische Azo-Bindung an ein Polymergrundgerüst gebundener 5-Aminosalicylsäure, die für die ortsspezifische Abgabe von 5-Aminosalicylsäure im Colon verwendet werden können.
  • US-Patent 4,663,308 beschreibt die Synthese eines gegebenenfalls vernetzten Polymers, welches durch radikalische Copolymerisation von Vinylmonomeren mit einem Azo-Gruppe(n) enthaltenden Comonomer erhalten wurde, das während der Polymerisation als Vernetzer wirkt. Ein typisches Beispiel für einen solchen Azo-Gruppe(n) enthaltenden Vernetzer ist 4,4'-Divinylazobenzol. Die resultierenden Polymere wurden für die Herstellung von ortsselektiven Wirkstoffabgabesystemen getestet, die die Abgabe von Wirkstoff im Colon ermöglichen. Wirkstoffabgabesysteme können aus Systemen bestehen, die mit dem Azopolymer beschichtet sind. Die Freisetzung des eingeschlossenen Wirkstoffs wird durch enzymatischen Abbau der Polymerbeschichtung bewirkt. Diese Systeme werden als Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen (z.B. Peptiden) durch rektale oder orale Applikation an das Colon vorgeschlagen.
  • Vorläufige in-vivo-Versuche mit Vasopressin enthaltenden Dosierungsformen, die mit Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren beschichtet sind, demonstrierten die Abgabe des Peptids nach oraler Verabreichung der neuartigen Dosierungsform (Saffran, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988; Polymer Preprints, 1988; Science, 1986)
  • Die von Saffran beschriebenen Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymersysteme haben alle gemeinsam, daß sie durch Copolymerisation von Monomeren des Vinyltyps mit substituiertem oder nichtsubstituiertem Divinylazobenol hergestellt werden.
  • Dies führt letztendlich zu vernetzten Polymeren Divinylazobenzol
  • Der Nachteil dieses Verfahrens liegt in der Möglichkeit der Vernetzung des Polymers.
  • Die nach der Copolymerisation von Vinylmonomeren mit Divinylazobenzol erhaltenen Polymere sind bis zu einem gewissen Grad vernetzt.
  • Vernetzte Polymere sind unlöslich und nicht schmelzbar. Die Reproduzierbarkeit von geringgradig vernetzten und noch löslichen Polymeren wird als sehr gering eingeschätzt.
  • Aus der vorhandenen Literatur geht hervor, daß nicht nur Azobindungen, sondern auch Disulfidbindungen in dem reduktivem Medium, das im unteren Teil des gastrointestinalen Traktes, d.h. dem Colon, vorhanden ist, gespalten werden können.
  • Das reduktive Potential des Zökuminhalts wird in der Literatur, z.B. von H. Schroder und A. Johansson (Xenobiotica, 3,4, 233-246, 1973), beschrieben. Die beobachteten Potentiale lagen im Bereich von -100 bis -400 mV. Dieses reduktive Medium soll in der Lage sein, Disulfidbindungen in organischen Verbindungen zu reduzieren.
  • Die Disulfidbindung in Glutathion-Wirkstoftkonjugaten kann im Colon reduziert werden und zur Freisetzung des an Glutathion gebundenen Thiols führen (G.L. Larsen, J.P. Larson, J.A. Gustafson, Fusobacterium necrophorum, Xenobiotica, 13, 689, 1983)
  • Ziel der hier beschriebenen Erfindung ist die Herstellung einer Reihe von Azo- und Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren, die im gastrointestinalen Trakt, d.h. im Colon, reduktiv gespalten und zur Herstellung von Colon-spezifischen Wirkstoffabgabesystemen verwendet werden.
  • Das Verfahren, mit dem diese reduktiv spaltbaren Polymere hergestellt werden, ist die Polykondensation oder Polyaddition eines α,ω-bifunktionellen Reaktionspartners mit einem geeigneten α,ω-bifunktionellen Comonomer.
  • Die reduktions-empfindlichen Polymere werden gemäß der unten angegebenen Reaktionsgleichung hegestellt:
  • R&sub1;, R&sub2; = Alkyl-, Aryl-, Alkylarylgruppen, vollständig oder nicht substituiert
  • R&sub3; = Alkyliden, Aryliden, Alkylaryliden, vollständig oder nicht substituiert Polyether, Polyester
  • hal = Halogenradikal, z.B. Cl, Br
  • Z = C=O, NH-C=O, CH&sub2;-CH-OH, S0&sub2;
  • und wobei in den oben aufgeführten Formeln X und Y austauschbar sind.
  • Die funktionellen Gruppen der obigen Reaktionsgleichungen sind so ausgewählt, daß eine chemische Reaktion unter Bildung einer kovalenten Bindung zwischen den beiden Reaktionspartnern möglich ist, z.B. Esterbildung, Amidbildung. In der Reaktion mit der Komponente HX-R&sub3;-XH kann der komplementäre Reaktionspartner Y-R&sub1;-R-XX-R-&sub2;Y eine Diazo-Bindung (-xx- = -N=N=-), eine Disulfid-Bindung (-XX- = -S-S-) oder eine Mischung aus beiden sein, die so zusammengesetzt ist, daß die erwartete Molarität der kompiementären funktionellen Gruppen (Y- bzw. Hx-) erhalten bleibt.
  • Das Molekulargewicht der nach den oben beschriebenen Reaktionen erzeugten Polykondensations- oder Polyadditionspolymere, kann durch geeignete Wahl der Molarität der komplementären funktionellen Gruppen gesteuert werden, wie in der Polymersynthese allgemein bekannt.
  • Die sich ergebenden reduktions-empfindlichen Polymere sind grundsätzlich lineare, nicht vernetzte Makromoleküle, die eine Azo- und/oder eine Disulfid-Bindung in ihrem Polymer-Grundgerüst enthalten.
  • Dieses Verfahren erlaubt die Herstellung einer Reihe von Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren durch Variation der α,ω-bifunktionellen Reaktionspartner. Die endgültigen physikochemischen und physikalischen Eigenschaften (Hydrophilie, Permeabilität, thermische Eigenschaften, rheologische Eigenschaften) können auf diese Weise weitgehend variiert werden, mit dem Ziel der Verwendung dieser Polymere für die Herstellung von Wirkstoffabgabesystemen. Letztere können Systeme des Matrixtyps oder des Reservoirtyps sein. In ersterem Fall stellt das Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltende Polymer einen großen Teil des Wirkstoff enthaltenden Kompartiments dar. Im letzteren Fall wird das Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltende Polymer zum Einschließen eines mit Wirkstoff beladenen Kerns verwendet.
  • Vorausgesetzt, daß diese Polymere in den Flüssigkeiten des Mundes, Magens und oberen Darms stabil sind, so können die hier beschriebenen Azo- und/oder Disulfidpolymere den Mund, Magen und oberen Darm passieren, ohne zerstört zu werden. Im unteren Teil des gastrointestinalen Traktes können diese reduktions-empfindlichen Polymere durch das reduktive Medium gespalten und fragmentiert werden, und zwar vollständig oder nicht enzymvermittelt. Der eingeschlossene Wirkstoff kann am Ort der Zersetzung freigesetzt werden.
  • Bei einer ersten Vorgehensweise zur Herstellung von an Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren wurde Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure als ein Bestandteil verwendet. Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure
  • Für die Kondensation mit den geeigneten Comonomeren (HX-R&sub3;- XH) wurde die Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure in ein reaktives Derivat, wie z.B. ein Di-säurechlorid, ein Di-paranitrophenolester, Di-N-hydroxysuccinimidester, umgewandelt.
  • In einem ausgewählten Reaktionstyp läßt man einem α,ω-bifunktionellen Reaktionspartner mit einem α,ω-Dihydroxy oder α,ω-Diamin-terminierten Comonomer, Oligomer oder einem Polymer des Polyether-, Polyester-, Polysiloxan- oder Vinylpolymertyps reagieren.
  • Disulfid enthaltende Polymere wurden in ähnlicher Weise wie oben beschrieben hergestellt, durch Reaktion von 2,2'-Dicarboxydiphenyldisultid mit einer äquimolaren Menge eines α,ω-Dihydroxy- oder α,ω-Diamin-terminierten Comonomers, Oligomers oder Polymers des Polyether-, Polyester-, Polysiloxan- oder Vinylpolymertyps. 2,2' -Dicarboxydiphenyldisulphid
  • Reduktionsempfindliche Polymere, die Azo- und Disulfidbindungen enthalten, wurden durch Reaktion einer Mischung aus einer Azo-Gruppe(n) enthaltenden Disäure und einer Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Disäure mit einer äquimolaren Menge eines α,ω-Dihydroxy- oder α,ω-Diamin-terminierten Comonomers, Oligomers oder eines Polmymers des Polyether-, Polyester-, Polysiloxan- oder Vinylpolymertyps hergestellt.
  • Weitere Eigenschaften der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgend erläuterten Beispiele und Zeichnungen beschrieben.
  • Die Zeichnungen zeigen:
  • Figur 1: Eine Matrixvorrichtung, z.B. eine Tablette, bestehend aus einem reduktiven Azo- und/oder Disulfidpolymer Figur 2: Ein Körnchen, beschichtet mit einem Polymerfilm aus dem in dieser Erfindung beschriebenen Material
  • Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Herstellung von Polymeren, die in ihrer Grundgerüstkette Azo- und/oder Disulfid-Gruppen enthalten. Diese werden durch Polykondensation oder Polyaddition eines α,ω-bifunktionellen, Azo-Gruppe(n) enthaltenden und/oder eines α,ω- bifunktionellen, Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Reaktionspartner mit einem geeigneten α,ω-Comonomer hergestellt.
  • Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verwendung der Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymere zur Herstellung von Wirkstoffabgabesystemen Ziel ist es, Dosierungsformen bereitzustellen, die einen wirksamen Inhaltsstoff enthalten, der bei oraler Verabreichung den Wirkstoff vor allem während des Durchtritts durch das Colon abgibt. Diese Wirkstoffabgabe wird durch Abbau des für die Herstellung der Dosierungsform verwendeten Polymers im reduktiven Medium des Colons bewirkt. Der im Colon freigesetzte Wirkstoff kann im Colon eine lokale therapeutische Wirkung ausüben oder wird durch die Darmschleimhaut absorbiert.
  • Diese Dosierungsformen können verschiedenen Typs sein:
  • a) Dosierungsformen, die aus einer Mischung aus einem oder mehreren Wirkstoffen (Arzneimitteln), einem Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymer und gegebenenfalls Zusatzstoffen besteht
  • b) Dosierungsform, die aus einem oder mehreren Wirkstoffen und einem oder mehreren Zusatzstoffen besteht, welche in praktischer Form formuliert sind (Tabletten, Körnchen, Kapseln). Diese Dosierungsform wird dann mit einem Film aus einem reduktionsempfindlichen Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymer beschichtet, und zwar vollständig mit einem oder mehreren Zusatzstoffen gemischt oder nicht gemischt. Die reduktions-empfindlichen Polymere werden entsprechend den in dieser Erfindung beschriebenen Verfahren hergestellt.
    • I. BESCHREIBUNG DER AUSGANGSSUBSTANZEN
  • Ein Beispiel für die α,ω-bifunktionellen Azo-Verbindungen, die für die Herstellung der in dieser Erfindung beschriebenen, Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymere verwendet werden, ist Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure und deren Derivate:
  • mit R&sub1;, R&sub2; = Alkyl-, Aryl-, Alkylarylgruppen, vollständig oder nicht substituiert.
  • Beispiele eines α,ω-bifunktionellen Disulfids, das für die Herstellung der in dieser Erfindung beschriebenen, Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymere verwendet wird, sind: 2,2'-Dicarbonsäurediphenyldisulfid, Bis(2-carboxyethyl)disulfid, Bis(2-aminoethyl)disulfid und deren Derivate: 2,2' -Dicarbonsäurediphenyldisulfid Bis (2-carboxyethyl)disulfid Bis(2-aminoethyl)disulfid Bis(2-halogenformylethyl)disulfid (x = Cl, Br) Bis (2- (succinimidyloxycarbonylethyl)disulfid (X = succinimidyloxy)
    • Erster Schritt
  • Herstellung von Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure wird ausgehend von 4-Nitrobenzoesäure nach dem Verfahren von Tomlinson (M. Tomlinson, Journal of Chemical society, 756 (1946)) hergestellt.
    • Beispiel 1a
  • Ein Gemisch aus 13 g 4-Nitrobenzoesäure (0,078 Mol) und 50 g NaOH (1,25 Mol) in 225 ml Wasser wird auf 50 ºC erhitzt. Eine Lösung von 100 g Glukose (0,56 Mol) in 150 ml Wasser wird langsam, über einen Zeitraum von 15 Minuten, bei 50 ºC zugegeben. Dann läßt man über einen Zeitraum von 48 h Luft durch das Reaktionsgemisch hindurchperlen. Das Reaktionsmedium wird mit Essigsäure bis auf einen PH-Wert von 5 gesäuert. Die Carbonsäure wird durch Filtrieren entfernt, mit Aceton und Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet.
    • Zweiter Schritt
  • Herstellung eines Azobenzol-4,4'-disäurechlorids
  • Die Azobenzoldisäure kann anschließend in das Disäurechlorid, Disäurebromid oder in einen bi-reaktiven Ester umgewandelt werden:
  • mit a: einem typischen Reaktionspartner, der aus der organischen Chemie für diesen Umwandlungstyp gut bekannt ist. a: SOX&sub2;, SO&sub2;X&sub2;, POX&sub2;, X-CO-CO-X und x = Halogenradikal, wie Cl, Br.
    • Beispiel 1b
  • Zu einer Lösung von 10 g (0,074 Mol) Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure und 5 ml DMF in 50 ml Toluene werden 45 ml (0,617 Mol) SOCl&sub2; hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang ref luxiert. Dann wird es über einen G-4 Glasfilter gefiltert, und man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsprodukt wird durch Kristallisation ausgefällt. Es wird abfiltriert, aus Isooctan rekristallisiert und schließlich getrocknet. Die charakteristischen Eigenschaften des Produktes werden durch IR- und NMR-Analyse bestimmt:
  • Typische IR-Absorptionen: -CO-Cl bei 1770 cm&supmin;¹ aromatisches C-H bei 1580, 1540 cm&supmin;¹
  • Ausgehend von der Azobenzoldicarbonsäure können reaktive Ester, wie 4-Nitrophenylester, N-hydroxysuccinimidester und dergleichen mit konventionellen Verfahren hergestellt werden.
    • Dritter Schritt
  • Herstellung von Bis(2-(succinimidyloxycarbonyl)ethyl)disulfid
  • Der Bis-Succinimidylester des Disäure-Disulfids ist nach dem Verfahren von Lomant und Fairbanks (A.J. Lomant, G. Fairbanks, J. Molecular Biology, 104, 243, 1976) herstellbar.
    • Beispiel 1c
  • 6 g Bis(2-carboxyethyl)disulfid werden in 300 ml trockenem Dioxan gelöst. Hierzu werden 62 mMol N-hydroxysuccinimid und dann 62,5 mMol N,N'-dicyclohexylcarbodiimid. Die Mischung wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und vor Feuchtigkeit geschützt. Der Dicyclohexylharnstoff wird durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird dann gekühlt und das Dioxan durch Destillation unter Unterdruck entfernt. Das Bis(2-succinimidyloxycarbonylethyl)disulfid wird durch wiederholte Rekristallisation aus Aceton/Ether gereinigt. Die Struktur wird durch Protonen-NMR bestimmt.
    • Vierter Schritt
  • Als komplementäre α,ω-bifunktionelle Reaktionspartner für die Verwendung als Comonomere mit einer α,ω-bifunktionellen Azo-Verbindung für die Herstellung von Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren können verwendet werden:
  • a) für die Reaktion mit einer α,ω-Dicarbonsäure: ein α,ω-Diamin oder α,ω-Diol des Typs:
  • H&sub2;N-R-NH&sub2; oder H R- oder HO-R-OH
  • mit R = (CH²)n und mit n zwischen 2 und 20
  • = Oligomer, Polymer
  • Als α,ω-Hydroxy- oder Amin-terminierte Polymere oder Oligomere können Polyether, wie Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid), Copolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid (statistische oder Blockcopolymere), Poly(tetramethylenoxid); Polyester, wie Polycaprolacton, Poly(ethylenterephtalat), Poly(butylenterephtalat); Polydimethylsiloxan und Vinylpolymere, z.B. Polybutadien verwendet werden.
  • b) für die Reaktion von α,ω-Diaminoazoverbindungen:
  • Eine α,ω-Dicarbonsäure des Typs HOOC-R-COOH
  • mit R = (CH&sub2;)n und mit n in dem Bereich zwischen 2 und 20
  • = Polymer oder Oligomer des Typs Polyether, Polyester, Polysiloxan oder Vinylpolymer wie unter a) beschrieben.
  • Die α,ω-Dihydroxy- und α,ω-Diaminoreaktionspartner können durch Behandlung mit einer geeigneten Menge eines Diisocyanats, z .B. Hexamethylendiisocyanat, Toluendiisocyanat, Methylendiphenyldiisocyanat etc. in die α,ω-Diisocyanatderivate umgewandelt werden.
  • Eine Reihe von α,ω-Dihydroxy- und Diamin-terminierten Polymeren sind auf dem Markt erhältlich. Darüber hinaus können α,ω-Dihydroxyl-terminierte Polymere und Oligomere durch in der organischen Chemie allgemein bekannte Verfahren in die α,ω-Diamin-terminierten Polymere umgesetzt werden.
    • II. BEISPIELE FÜR VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON AZO- UND/ODER DISULFID-GRUPPE (N) ENTHALTENDEN POLYMEREN
  • Für die Herstellung des Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymers kann der α,ω-bifunktionelle, Azo-Gruppe(n) enthaltende Reaktionspartner teilweise durch einen anderen α,ω-bifunktionellen Reaktionspartner, der keine Azobindungen enthält, ersetzt werden; wobei die funktionellen Gruppen derselben Natur sind, wie diejenigen in dem Azo-Gruppe(n) enthaltenden Reaktionspartner. Der letztere Typ von α,ω-bifunktionellem Reaktionspartner kann eine Disulfidbindung enthalten.
  • Analog kann für die Herstellung des Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymers der α,ω-bifunktionelle, Disulfid-Gruppe(n) enthaltende Reaktionspartner teilweise durch einen anderen α,ω-bifunktionellen Reaktionspartner, der keine Disulfidbindungen enthält, ersetzt werden, wobei die funktionellen Gruppen von derselben Beschaffenheit sind wie diejenigen in dem Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Reaktionspartner. Der letztere Typ von α,ω-bifunktionellem Reaktionspartner kann eine Azobindung enthalten.
  • Als Beispiel sei erwähnt, daß bei der Herstellung eines Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymers ausgehend von Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure ein Teil der Azodisäure durch Dicarbonsäuren wie Oxalsäure, Succinsäure, Terephtalsäure, Bis(2-carboxyethyl)disulfid etc. ersetzt werden kann.
  • Bei der Synthese dieser Polymere kann das Molekulargewicht durch Einstellen der Molverhältnisse der miteinander reagierenden funktionellen Gruppen gesteuert werden.
  • Für die Herstellung von Polymeren mit hohem Molekulargewicht müssen äquivalente Mengen der miteinander reagierenden funktionellen Gruppen verwendet werden.
  • Die Polykondensations- oder Polyadditionsreaktion kann in Lösung oder in einem Zwei-Phasen-System durchgeführt werden.
  • Als Beispiel sei erwähnt, daß ein Azo-Gruppe(n) enthaltendes Polymer durch Reaktion von Azobenzol-4,4'-disäurechlorid mit α,ω-Diaminopoly(tetramethylenoxid) in Lösung (z.B. in Chloroform) und in Anwesenheit eines Säurakzeptors wie Triethylamin hergestellt werden kann,
  • Eine Reihe von α,ω-Diamin-terminierten Polymeren oder Oligomeren sind auf dem Markt erhältlich. Sie können auch durch chemische Modifikation ihrer α,ω-Dihydroxy-termi nierten Analoge hergestellt werden.
    • Beispiel 2
  • Herstellung von α,ω-Amin-terminiertem Poly(ethylenoxid), ausgehend von einem Dihydroxy-terminierten Polymer
  • 45 g Poly(ethylenoxid) wird in 400 ml trockenem Benzol gelöst. Unter Rühren und inerter Atmosphäre werden 8 g Butyllithium hinzugefügt. Dann werden 35 g in 100 ml getrocknetem Benzol gelöstes Tosylchlorid zugefügt und die Lösung 12 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das während der Reaktion entstandene Lithiumchlorid wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat durch Eindampfen konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Ethanol wieder gelöst und bei -20 ºC gekühlt. Das Ditosylat fällt aus und kann durch Filtrieren isoliert und getrocknet werden. 5 g Ditosylatester von Poly(ethylenoxid) werden in 250 ml konzentriertem Ammonium gelöst und in einem Autoklaven bei 120 Grad getrocknet. Dann läßt man die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und konzentriert diese. Der Rückstand wird in 20 ml 1 N Natriumcarbonat gelöst und mit Toluol extrahiert. Die organische Schicht wird durch Verdampfen konzentriert. Der Rückstand wird über Phosphorpentoxid getrocknet.
  • In ähnlicher Weise können andere α,ω-Dihydroxy-terminierte Polymere, wie z.B. Poly(tetramethylenoxid), in die α,ω-Diamin-terminierten Derivate umgewandelt werden.
  • Weitere Beispiele verwenden Carboxy-terminierte Polymere, die entweder auf dem Markt erhältlich sind oder ausgehend von den α,ω-Dihydroxy- oder Diamin-terminierten Polymeren unter Anwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    • Beispiel 3a
  • Herstellung eines Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymers durch Reaktion von Azobenzol-4,4'-dicarbonylchlorid mit α,ω-Diamin-terminiertem Poly(tetramethylen oxid) Reaktions schema
    • Versuchsteil
  • Das Polyamid wird durch eine Lösungspolykondensation hergestellt. Zu einer Lösung aus 10 g (5 meq) Diamino-PTHF (Molekulargewicht 750), gelöst in 100 ml Chloroform, werden 7 ml Triethylamin (50 meq) gegeben. Das Gemisch wird 15 min lang bei -10 ºC gerührt. Dann werden 3,85 (25 meq) Azobenzol-4,4'-disäurechlorid, gelöst in 75 ml Chloroform, hinzugefügt. Die Mischung wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.1 N HCL extrahiert und anschließend mit 0.1 N NaOH. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann abgezogen. Die Eigenschaften des Reaktionsprodukts werden durch IR- und NMR-Analyse bestimmt.
  • IR-Absorptionen: -CO-NH- : 1640, 1540 cm&supmin;¹; aromatisches C-H : 1600 cm&supmin;¹. Das durch Gelpermeations-Chromatographie bestimmte Molekulargewicht des Polymers ist 26.300.
  • In ähnlicher Weise können Azopolymere durch Polykondensation von Azobenzol-4,4'-dicarbonylchlorid und einem α,ω- Diamin-terminierten Poly(ethylenoxid-co-propylenoxid) hergestellt werden.
  • Die Polykondensation kann in Lösung oder in einem Zwei-Phasen- System (Grenzflächenpolymerisation) durchgeführt werden.
  • Die resultierenden Polymere sind im wesentlichen lineare, nicht-vernetzte Makromoleküle.
    • Beispiel 3b
  • Herstellung eines Azopolymers durch Reaktion eines Azobenzol4,4'disäurechlorids und α,ω-Diaminopo1y(ethylenoxid-copropylenoxids) Reaktions schema
  • In diesem Beispiel wird das Polyamid durch eine Grenzf lächenpolykondensation hergestellt.
    • Experimenteller Teil
  • 2 g (65,15 meq) Jeffamin ED-600 und 1,38 g (30 meq) Na&sub2;CO&sub3; werden zu 250 ml einer gerührten Mischung aus Chloroform/Wasser (1:2, v:v) gegeben. 10 g (65,15 meq) Azobenzol-4,4'- diacidchlorid, gelöst in 125 ml trockenem Chloroform, werden hinzugefügt. Dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt. Die organische Schicht wird isoliert, mit HCL und NaOH gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Eigenschaften des resultierenden Reaktionsproduktes werden durch IR und NMR festgestellt.
  • IR-Absorbtionen: -CO-NH- 1650, 1535 cm&supmin;¹, aromatisch: 1600 cm&supmin;¹, Molekulargewicht (GPC): 16.400.
    • Beispiel 4
  • Herstellung eines Disulfid enthaltenden Polymers durch Reaktion eines Bis(2-(succinimidyloxycarbonyl)ethyl)disulfids mit einem α,ω-Diaminopoly(tetramethylenoxid) (Amino-PTHF). Reaktions schema
    • Experimenteller Teil:
  • Zu einer Lösung von 4,7 g (11,95 meq) Diamino-PTHF (Molekulargewicht: 750) in 40 ml trockenem Chloroform werden 3,3 ml Triethylamin (23,7 meq) und 2,41 g (11,95 meq) Bis(2- succinimidyloxycarbonylethyl)disulfid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroform-Schicht wird dann mit 0,1 N HCl und Phosphatpuffer pH7 extrahiert, bzw. die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Struktur des Polymers wird durch IR und NMR bestimmt.
  • In einem den oben beschriebenen Beispielen 3b und 4 ähnlichen Versuch wurden Azo- und Disulfidgruppen enthaltende Polymere hergestellt durch Kondensieren eines Gemisches aus einem α,ω-bifunktionellen, Azo-Gruppe(n) enthaltenden Reaktionspartner und einem α,ω-bifunktionellen, Disulfid- Gruppe(n) enthaltenden Reaktionspartner mit einem geeigneten komplementären α,ω-bifunktionellen Reaktionspartner.
    • III. ANWENDUNG VON AZO- UND/ODER DISULFID-GRUPPEN ENTHALTENDEN POLYMEREN IN DER WIRKSTOFFABGABE 1. Matrixsysteme
  • Polymere des in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Typs können als Matrixkomponente (in Figur 1 durch die Bezugszahl 1 angezeigt) bei der Herstellung von Systemen zur Wirkstoffabgabe verwendet werden. In diesen Dosierungsformen ist der Wirkstoff in einer Matrix gelöst oder dispergiert, die teilweise oder vollständig aus einem Azound/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymer besteht. Dosierungsformen dieses Typs können durch Imprägnieren einer vorgeformten Matrix mit einer Lösung aus einem oder mehreren Wirkstoffen erhalten werden.
    • Beispiel 5
  • 10 g Azo-Gruppe(n) enthaltendes Polymer, das durch Reaktion von Azobenzol-4,4'-dicarbonylchlorid und einem α,ω-Diaminterminierten Poly(tetramethylenoxid) erhalten wurde, wird mit 1 g Salicylazosulfapyridin gemischt. 0,5 g des pulverförmigen Gemisches wird in eine Matrix mit einem Innendurchmesser von 1 cm gegeben. Unter Verwendung einer beheizten Presse wird das Gemisch 2 min lang bei 100 ºC und 100 kN zusammengepreßt. Nach Entfernen der Matrix erhält man eine homogene Tablette.
  • Alternativ hierzu können die Dosierungsformen durch Zusammenpressen einer Mischung aus Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltendem Polymer, einem oder mehreren Wirkstoffen und einem oder mehreren Zusatzstoffen in der Form einer Tablette oder Pille oder durch Extrusion der Mischung hergestellt werden.
  • Beispiele für mögliche Zusatzstoffe sind pflanzliche oder tierische Öle und Fette, anorganische oder organische Polymere, z.B. Poly(ethylenoxid), Poly(vinylpyrrolidon), mikrokristalline Cellulose, Stärke, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Talkum, Lactose, Silica und andere Zusatzstoffe.
    • 2. Polymerbeschichtete Systeme
  • Die oben in dieser Erfindung beschriebenen Azo- und/oder Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymere (4 in Figur 2) können zur Beschichtung von existierenden Dosierungsformen (2 in Figur 2) verwendet werden. Diese Beschichtung kann durch Auftragen einer Lösung oder Suspension des Azo- oder Disulfidpolymers erfolgen. Die Beschichtung kann unter Verwendung von allgemein bekannten Standardverfahren (z.B. Sprühen, Tauchbeschichtung) erfolgen.
  • Der Beschichtungsfilm (4) wird so gewählt, daß nach oraler Verabreichung der Dosierungsform der Polymerfilm im Colon selektiv abgebaut wird, wobei der Wirkstoff freigesetzt wird.
    • Beispiel 6
  • Herstellung von Hydrogelkugeln, die mit Oxprenolol beladen und mit einem Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymer beschichtet sind.
  • 5 g Hydrogelperlen (PolyHEMA, vernetzt mit 0,5% Glykoldimethylacrylat, durchschnittlicher Durchmesser 500 um) werden in 50 ml einer 20%igen (Gew.) Lösung von Oxprenolol in Methylenchlorid suspendiert. Nach 24 h werden die Perlen durch Filtrieren entfernt, mit einer Menge von 20 ml Chloroform gewaschen und in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Durch Extraktionsversuche und HPLC-Analyse wurde ein Wirkstoffgehalt von 11% festgestellt. Diese wirkstoffbeladenen Perlen werden in einen Miniatur-Fließbett-Beschichter gegeben und mit einer 10%igen Lösung des Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymers (Beispiel 3) in Chloroform besprüht. Es werden mit Azopolymer beschichtete Perlen erhalten. Die durchschnittliche Schichtdicke kann variieren, ein Beispiel:
  • Dicke = 50 um.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von Azo-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren, Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren und Azo- und Disulfid-Gruppe(n) enthaltenden Polymeren, die zur Herstellung von Systemen zur Wirkstoffabgabe mit ortsspezifischer Abgabe des Wirkstoffs im Colon verwendet werden können, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Polykondensation oder Polyaddition eines Azo und/oder Disulfid enthaltenden α,ω-bifunktionellen Reaktionspartners mit einem geeigneten α,ω-bifunktionellen Comonomer gemäß dem nachfolgend dargestellten allgemeinen Reaktionsschema erhalten werden:
n Y-R&sub1;-R-XX-R-R&sub2;Y + n HX-R&sub3;-XH T
Y-R&sub1;-R-XX-R-R&sub2;-[-Z-X-R&sub3;-X-Z-R&sub1;-R-XX-R-R&sub2;-)n-1-Z-X-R&sub3;-XH
mit: -XH = -NH&sub2;, -OH
-Y = -COOH, CO-Hal, COOAlkyl, -N=C=O,
-SO&sub2;Hal
-XX- = -N=N-, -5-5und R = Alkyl, Aryl
R&sub1;, R&sub2; = Alkyl, Aryl, Alkylaryl, vollständig oder nicht substituiert
R&sub3; = Alkyliden, Aryliden, Alkylaryliden, vollständig oder nicht substituiert Polyether, Polyester
Hal = Halogenradikal, z.B. Cl, Br
mit: -Y + H-X- T -Z-X-
und Z = C=O, NH-C=O, CH&sub2;-CH-OH, SO&sub2;
und wobei in den oben aufgeführten Formeln X und Y austauschbar sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem als Azo enthaltender α,ω-bifunktioneller Reaktionspartner Azobenzol-4,4'-dicarbonsäure verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Disäurechlorid hergestellt wird, wie z.B. Azobenzol-4,4'-disäurechlorid.
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß reaktive Ester hergestellt werden, wie z.B. 4-Nitrophenylester oder Succinimidylester.
5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als α,ω-bifunktioneller, Azo enthaltender Reaktionspartner α,ω-Diisocyanatderivate verwendet werden.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß reaktive, Disulfid enthaltende Ester hergestellt werden, wie z.B. Bis(2-(succinimidyloxycarbonyl)ethyl)disulfid
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als α,ω-bifunktioneller, Disulfid enthaltender Reaktionspartner Bis(2-carboxyethyl)disulfid verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als α,ω-bifunktioneller, Disulfid enthaltender Keaktionspartner Bis(2-(chloroformyl)ethyl)disulfid verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als α,ω-bifunktionelles Comonomer ein α,ω-Dihydroxy- oder α,ω-Diamin-terminiertes Monomer, Oligomer oder Polymer, wie z.B. Ether, Polyether, Ester, Polyester, Siloxan, Polysiloxan, Alken, Arylen oder Alkylarylen, oder ein Vinylpolymer verwendet wird.
10. Verfahren zur Herstellung von Systemen für die Abgabe von Wirkstoffen an den Dickdarm, umfassend a) Systeme des Matrix-Typs, in denen der Wirkstoff in einer Matrix formuliert ist, die die reduktionsempfindlichen, Azo und/oder Disulfid enthaltenden, nach einem der vorangehenden Ansprüche hergestellten Polymere enthält; b) Systeme, in denen eine Dosierungsform mit einem oder einer Mischung mit einem der Azo und/oder Disulfid enthaltenden, entsprechend einem der vorangehenden Ansprüche hergestellten Polymeren beschichtet wird.
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