ES2709976T3

ES2709976T3 - Compuestos para el tratamiento de la obesidad y procedimientos de uso de los mismos

Info

Publication number: ES2709976T3
Application number: ES14816018T
Authority: ES
Inventors: Umut Ozcan
Original assignee: Childrens Medical Center Corp
Current assignee: Childrens Medical Center Corp
Priority date: 2013-11-26
Filing date: 2014-11-25
Publication date: 2019-04-22
Anticipated expiration: 2034-11-25
Also published as: HUE042196T2; CY1122551T1; SI3074033T1; WO2015081093A1; DK3074033T3; JP6672157B2; AU2018200517A1; PT3074033T; CA2931826C; RS58422B1; HRP20190219T1; AU2018200517B2; EP3074033B1; AU2014354831A1; LT3074033T; US20160375039A1; TR201901299T4; AU2014354831B2; PL3074033T3; JP2016537431A

Abstract

Una formulación farmacéutica para su uso en inducir la pérdida de peso en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad mórbida; reducir la grasa corporal en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad mórbida; reducir la ingesta de alimento en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad mórbida; mejorar la homeostasia de la glucosa en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad mórbida; o combinaciones de los mismos; que comprende un compuesto definido por la Fórmula I o un enantiómero o un diastereoisómero de la misma; o una mezcla de enantiómeros, una mezcla de diastereoisómeros o una mezcla racémica de los mismos:**Fórmula** en la que R1 -R7 son independientemente hidrógeno, ácido carboxílico (-COOH), formilo, acilo, amida primaria (por ejemplo, -CONH2), amida secundaria (por ejemplos, -CONHR8), amida terciaria (por ejemplo,-CONR8R8), carbamato secundario (por ejemplo, -OCONHR8; -NHCOOR8), carbamato terciario (por ejemplo, -OCONR8R8; -NR8COOR7), urea (por ejemplo, -NHCONHR8; -NR8CONHR8; -NHCONR8R8, -NR8CONR8R8), carbinol (por ejemplo, -CH2OH; -CHR8OH, -CR8R8OH), éter (por ejemplo, -OR8), éster (por ejemplo, - COOR8), alcohol (-OH), tiol (-SH), amina primaria (-NH2), amina secundaria (por ejemplo,-NHR8), amina terciaria (por ejemplo, -NRsRs), tioéter (por ejemplo, -SR8), grupo sulfinilo (por ejemplo, -SOR8), grupo sulfonilo (por ejemplo, -SOOR8), grupo sulfino, halógeno, nitrilo, o CF3; o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil éter, amina, halógeno, hidroxilo, éter, nitrilo, CF3, éster, amida, urea, carbamato, tioéter, ácido carboxílico, y arilo; R8, cuando está presente, es individualmente cada vez que está presente un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil éter, amina, halógeno, hidroxilo, éter, nitrilo, CF3, éster, amida, urea, carbamato, tioéter, ácido carboxílico, y arilo; en el que la línea discontinua representa un enlace simple o doble; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION

Compuestos para el tratamiento de la obesidad y procedimientos de uso de los mismos

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al campo de los compuestos para tratar la obesidad, y a los procedimientos de preparacion y uso de los mismos.

Antecedentes de la invencion

La obesidad es una dolencia medica en la que la grasa corporal en exceso se ha acumulado en la extension de que puede tener un efecto adverso sobre la salud, conduciendo a una expectativa de vida reducida y/o a un aumento de los problemas de la salud. El mdice de masa corporal (IMC), una medicion que compara el peso y la altura, define a personas con sobrepeso (o preobesas) si su IMC esta entre 25 y 30 kg/m2, y obesas cuando es mayor que 30 kg/m2 La obesidad es una de las principales causas prevenibles de muerte en todo el mundo, con una prevalencia creciente en adultos y ninos. y las autoridades la ven como uno de los problemas de salud publica mas serios del siglo 21. La obesidad aumenta el riesgo de muchas dolencias ffsicas y mentales. Un peso excesivo del cuerpo esta asociado con diversas enfermedades, particularmente enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus de tipo 2, apnea obstructiva del sueno, determinados tipos de cancer, y artrosis. Como resultado, se ha encontrado que la obesidad reduce la esperanza de vida. Estas enfermedades estan producidas tanto directamente por la obesidad como indirectamente relacionados a traves de mecanismos que comparten una causa comun tales como una mala dieta o un estilo de vida sedentario. Uno de los vrnculos mas fuertes es con la diabetes de tipo 2. La grasa corporal en exceso subyace en el 64 % de los casos de diabetes en hombres y 77 % de casos en mujeres. Los aumentos en la grasa corporal alteran la respuesta del cuerpo a la insulina, conduciendo potencialmente a la resistencia a la insulina. La obesidad es una de las principales causas prevenibles de muerte en todo el mundo. La obesidad es produce mas comunmente por una combinacion de excesiva captacion de energfa, ausencia de actividad ffsica, y susceptibilidad genetica, aunque unos pocos casos estan producidos principalmente por genes, trastornos endocrinos, medicaciones o enfermedades psiquiatricas. Se sufren tasas crecientes de obesidad a nivel social que son debidas a una dieta facilmente accesible y sabrosa, mayor dependencia de los coches, y fabricacion mecanizada. Debido al descubrimiento de la leptina en 1994, se han dilucidado muchos otros mecanismos hormonales que participan en la regulacion del apetito y en la ingesta de alimento, modelos de almacenamiento del tejido adiposo, y desarrollo de la resistencia a la insulina, incluyendo grelina, insulina, orexina, PYY 3-36, colecistoquinina, y adiponectina.

Las adipoquinas son mediadores metabolicos de la senalizacion producidos por el tejido adiposo; su accion es importante en el contexto de muchas enfermedades relacionadas con la obesidad. Se considera que la leptina y la grelina son complementarias en su influencia sobre el apetito, produciendose la grelina por el estomago modulando el control del apetito a corto plazo (es decir, para comer cuando el estomago esta vacfo y parar cuando el estomago esta dilatado). La leptina es producida por el tejido adiposo como una senal de los niveles de almacenamiento de grasa en el cuerpo, y media sobre los controles del apetito a largo plazo (es decir, para comer mas cuando los almacenamientos de grasa estan bajos y menos cuando los almacenamientos de grasa estan altos. Aunque la administracion de la leptina puede ser eficaz en un pequeno subconjunto de individuos obesos que son deficientes en leptina, se piensa que la mayona de individuos obesos son resistentes a la leptina y se ha encontrado que tienen altos niveles de leptina. Se piensa que esta resistencia explica en parte porque la administracion de leptina no se ha mostrado eficaz en la supresion del apetito en la mayona de personas obesas.

Aunque la leptina y la grelina se producen perifericamente, controlan el apetito a traves de sus acciones sobre el sistema nervioso central. En particular, ellas y otras hormonas relacionadas con el apetito actuan sobre el hipotalamo, una region del cerebro fundamental para la regulacion de la ingesta de alimento y del gasto de energfa. Existen algunos circuitos en el hipotalamo que contribuyen a su papel en la integracion del apetito, siendo la ruta de la melanocortina la mejor entendida. El circuito comienza con el nucleo arqueado, un area del hipotalamo que tiene salidas al hipotalamo lateral (LH) y el hipotalamo ventromedial (VMH), los centros de alimentacion y saciedad del cerebro, respectivamente.

El nucleo arqueado contiene dos grupos distintos de neuronas. El primer grupo expresa simultaneamente el neuropeptido Y (NPY) y un peptido relacionado con agutf (AgRP) y tiene entradas estimuladoras para el LH y entradas inhibidoras para el VMH. El segundo grupo expresa simultaneamente el transcrito regulado por proopiomelanocortina (POMC) y cocama y anfetamina (CART) y tiene entradas estimuladoras para el VMH y entradas inhibidoras para el LH. Por consiguiente, las neuronas NPY/AgRP estimulan la alimentacion e inhiben la saciedad, aunque las neuronas POMC/CART estimulan la saciedad e inhiben la alimentacion. Ambos grupos de neuronas del nucleo arqueado estan reguladas en parte por la leptina. La leptina inhibe el grupo NPY/AgRP estimulando a la vez el grupo POMC/CART. Por tanto, una deficiencia en la senalizacion de la leptina, debida tanto a deficiencia de leptina como a resistencia de leptina, conduce a una sobrealimentacion. Esto puede explicar algunas formas geneticas y adquiridas de obesidad.

La dieta y el ejercicio ffsico son los pilares del tratamiento para la obesidad. Para complementar esto, o en caso de fallo, pueden tomarse farmacos antiobesidad para reducir el apetito o inhibir la absorcion de grasa. en algunos casos, se lleva a cabo cirugfa, o se coloca un globo intragastrico para reducir el volumen del estomago y/o la longitud del intestino, conduciendo a una saciedad precoz y a una capacidad reducida de absorber nutrientes a partir de alimentos. Mantener esta perdida de peso es frecuentemente diffcil y requiere a menudo hacer ejercicio y una dieta baja en calonas como parte permanente del estilo de vida de una persona. Las tasas de exito del mantenimiento de perdida de peso a largo plazo con cambios en el estilo de vida son bajas, oscilando entre 2-20 %.

Estan disponibles un numero limitado de medicaciones para el tratamiento de la obesidad. Los riesgos acerca de los efectos secundarios han disminuido el entusiasmo hacia los farmacos supresores del apetito, particularmente fenfluramina, sibutramina, y fentermina, que conllevan graves riesgos y se han retirado del mercado. Fentermina se ha homologado solo para su uso a corto plazo. Orlistat (Xenical) es una medicacion que bloquea la absorcion de grasa de la dieta y esta homologada tambien para el uso a mas largo plazo. Sin embargo, produce efectos secundarios desagradables (deposiciones grasosas) y requiere un suplemento de vitaminas solubles en grasa.

Aunque la cirugfa (tal como la derivacion gastrica) es el ultimo recurso para el tratamiento de la obesidad, puede ser extremadamente eficaz. Sin embargo, debe llevarse a cabo en un centro quirurgico experimentado, debido a que dichas operaciones pueden conllevar riesgos significativos, especialmente en el periodo postoperatorio. Las recomendaciones de consenso son limitar los tratamientos quirurgicos a pacientes con obesidad morbida (IMC > 40, IMC > 35 mas comorbilidades, o IMC > 30 con diabetes incontrolable).

En las farmacias locales hay disponibles varias pfldoras para la perdida de peso, supermercados o tiendas de alimentos saludables. Hay incluso mas opciones disponibles en lmea. La mayona no se ha demostrado eficaz, y algunas pueden ser francamente peligrosas. La Tabla 1 (siguiente) muestra pfldoras comunes para la perdida de peso y los que la investigacion muestra acerca de su eficacia y seguridad.

Los extractos vegetales son a menudo impuros y contienen por tanto muchas sustancias diferentes, es diffcil evaluar si la mezcla de forma completa es eficaz, mucho menos, lo que constituye una dosis eficaz. Con cientos o mas compuestos diferentes en la mezcla, podna ser mas de un compuesto el requerido para la actividad, o un compuesto inhibidor de la actividad de otro compuesto, por tanto, la fuente y el procesamiento del material de la fuente original pueden dar como resultado un producto inactivo o incluso peligroso.

Tabla 1: Productos anecdoticos para la perdida de peso. Fuentes: U.S. Food and Drug Administration, 2010; Base de datos comprehensiva de medicinas naturales, 2010

Producto Reivindicacion Eficacia Seguridad Todas las versiones de Disminuye la absorcion de la Eficacia; cantidades de perdidas informes de venta libre del grasa de la dieta de peso menores para los investigacion de la FDA medicamento recetado medicamento de venta libre de lesiones hepaticas orlistat (Xenical) frente a los recetados

Naranja amarga Aumenta las calonas Evidencia fiable insuficiente para Posiblemente inseguro quemadas calificar

Quitosano Bloquea la absorcion de Evidencia fiable insuficiente para Posiblemente seguro grasa de la dieta calificar

Cromo Aumenta las calonas Evidencia fiable insuficiente para Probablemente seguro quemadas, disminuye el calificar

apetito y desarrolla los

musculos

Conjugado de acido Reduce la grasa corporal y Posiblemente eficaz Posiblemente seguro linoleico (CLA) desarrolla los musculos

Malva campestre (hoja Disminuye el apetito y Evidencia fiable insuficiente para Probablemente acorazonada) aumenta las calonas calificar inseguro y prohibido quemadas por la FDA

Efedra Disminuye el apetito Posiblemente eficaz Probablemente inseguro y prohibido por la FDA Extracto de te verde aumenta el metabolismo de Evidencia fiable insuficiente para Posiblemente seguro las calonas y la grasa y calificar

disminuye el apetito

Goma guar Bloquea la absorcion de la Posiblemente ineficaz Probablemente seguro grasa de la dieta y aumenta

la sensacion de saciedad

Hoodia Disminuye el apetito Evidencia fiable insuficiente para Informacion insuficiente calificar

Es por tanto un objeto de la presente invencion proporcionar seguridad, compuestos bien caracterizados y eficaces para inducir la perdida de peso, y los procedimientos de uso de los mismos.

Es un objeto adicional de la presente invencion proporcionar una forma de dosificacion oral para la promover la perdida de peso, y los procedimientos de uso de los mismos.

Sumario de la invencion

Se describen en el presente documento agentes activos para la promocion de la perdida de peso, asf como las formulaciones que contienen estos agentes activos y los procedimientos de uso de los mismos.

Los agentes para la perdida de peso ilustrativos incluyen los compuestos definidos por la Formula I

en la que Ri -R⁷son independientemente hidrogeno, acido carboxflico (-COOH), formilo, acilo, amida primaria (por ejemplo, -CONH²), amida secundaria (por ejemplos, -CONHR8), amida terciaria (por ejemplo, -CONR8R8), carbamato secundario (por ejemplo, -OCONHR8; -NHCOOR8), carbamato terciario (por ejemplo, -OCONR8R8; -NR⁸COOR⁷), urea (por ejemplo, -NHCONHR8; -NR8CONHR8; -NHCONR8R8, -NR8CONR8R8), carbinol (por ejemplo, -CH²OH; -CHR8OH, -CR8R8OH), eter (por ejemplo, -OR8), ester (por ejemplo, -COOR8), alcohol (-Oh), tiol (-SH), amina primaria (-NH²), amina secundaria (por ejemplo, -NHR8), amina terciaria (por ejemplo, -NR8R8), tioeter (por ejemplo, -SR8), grupo sulfinilo (por ejemplo, -SOR8), grupo sulfonilo (por ejemplo, -SOOR8), grupo sulfino, halogeno, nitrilo, o CF³; o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil eter, amina, halogeno, hidroxilo, eter, nitrilo, CF³, ester, amida, urea, carbamato, tioeter, acido carboxflico, y arilo; R8, cuando esta presente, es individualmente cada vez que esta presente un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil eter, amina, halogeno, hidroxilo, eter, nitrilo, CF³, ester, amida, urea, carbamato, tioeter, acido carboxflico, y arilo;

en el que la lmea discontinua representa un enlace simple o doble;

o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto es Witaferina A. En otras realizaciones, el compuesto es un producto de la adicion de Michael de Witaferina A. La reaccion de Michael se puede producir en el anillo A y/o el anillo E. En otras realizaciones mas, el compuesto se selecciona entre 2,3-dihidrowitaferina A; 2,3-dihidro-27-desoxiwitaferina A; 2,3,24,25-tetrahidro-27-desoxiwitaferina A, 4-Deshidrowitaferina A1; diacetato de witaferina A; 15p-Hidroxiwitaferina A; 12p-Hidroxiwitaferina A1; UN-Ri (metabolito de R. simplex); UN-R²(metabolito de R. simplex).

Se proporcionan tambien formulaciones farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente de perdida de peso, o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Las formulaciones farmaceuticas pueden administrarse para inducir la perdida de peso en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, reducir la grasa corporal en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, reducir la ingesta de alimento en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, mejorar la homeostasia de la glucosa en un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida, o combinaciones de los mismos.

En realizaciones particulares, el agente de perdida de peso se administra simultaneamente con leptina o un analogo de leptina, tal como r-metHuLeptina (A-100, METRELEPTIN®), disponible de Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Calif.).

En algunos casos, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para inducir la perdida de peso, preferentemente en una cantidad y tiempo de administracion terapeuticamente eficaz para disminuir la masa corporal o la grasa corporal en al menos un 10%, mas preferentemente en al menos un 15%, lo mas preferentemente en al menos un 20 %, o mas.

En algunos casos, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir la ingesta de alimento, el apetito, o combinaciones de los mismos, preferentemente en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir la ingesta de alimento diaria promedio (en terminos de calonas) en al menos un 15 %, mas preferentemente en al menos un 25 %, lo mas preferentemente en al menos un 35 %, o mas.

En algunos casos, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida se administra a un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para mejorar la homeostasia de la glucosa, preferentemente en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir el promedio de glucosa en plasma sangumeo en ayunas en al menos un 10 %, mas preferentemente en al menos un 15 %, lo mas preferentemente en al menos un 20 %, o mas. En casos donde las formulaciones farmaceuticas se administran para normalizar el azucar en sangre, las formulaciones se administran preferentemente en una cantidad eficaz para disminuir los niveles de glucosa en sangre a menos de aproximadamente 180, 160, 140, 120, o 100mg/dl. Las formulaciones pueden administrarse simultaneamente con otros tratamientos antidiabeticos, si es necesario, para mejorar la homeostasia de la glucosa.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1A es un grafico de lmeas que muestra el efecto de la witaferina A (2 mg/kg, i.p.) en peso corporal (gramos) en el tiempo (dfas) cuando se administra a ratones C57BL/6 alimentados con una dieta ^hF^ddurante 16 semanas. La Figura 1B es un grafico que muestra el porcentaje de disminucion en el peso corporal tras la administracion de witaferina (2 mg/kg/dfa) en el tiempo (dfas). La Figura 1C es un grafico que muestra la ingesta de alimento en 24 h (g/dfa) durante la administracion de witaferina A. La Figura 1D es un grafico que muestra la glucosa en sangre tras un ayuno de 6 h (mg/dl) en ratones alimentados con una dieta HFD medida tres semanas despues de la administracion de witaferina A. n = 5 ratones por grupo. *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001 mediante el test de la t de Student.

La Figura 2A es un grafico que muestra el efecto de la administracion de witaferina A (2 mg/kg i.p. una vez al dfa) sobre el peso corporal (g) cuando se administra a ratones C57BL/6 una dieta de pienso. La Figura 2B es un grafico que muestra la ingesta de alimento en 24 h (g) durante la administracion de witaferina A. La Figura 2C es un grafico que muestra la glucosa en sangre durante un ayuno de 6 h (mg/dl) de ratones magros medida tres semanas despues de la administracion de witaferina A n = 5 ratones por grupo. NS: No significativo (p>0,05 mediante el test de la t de Student)

La Figura 3A es un grafico que muestra el efecto de la administracion de witaferina A (2 mg /kg i.p., una vez al dfa) sobre el peso corporal (g) cuando se administra a ratones db/db de 8 semanas de edad alimentados con una dieta de pienso. La Figura 3B es un grafico que muestra la ingesta de alimento en 24 h (g) durante la administracion de witaferina A. La Figura 3C es un grafico que muestra la glucosa en sangre durante un ayuno de 6 h (mg/dl) de ratones db/db medida tres semanas despues de la administracion de witaferina A. n= 5 ratones por grupo. NS: No significativo (p>0,05 mediante el test de la t de Student).

La Figura 4A es un grafico que muestra la ingesta de alimento durante la noche (g) de ratones C57BL/6 de 20 semanas de edad alimentados con una dieta HFD tras la inyeccion i.p. de lectina. La Figura 4B es un grafico que muestra la ingesta de alimento durante la noche (g) de ratones C57BL/6 magros de 8 semanas de edad. n= 6 ratones por grupo.

Las Figuras 5A y 5B son graficos que muestra la composicion corporal de ratones alimentados con una dieta HFD que recibieron diariamente por via i.p. Se analizo la witaferina A durante 2 semanas con DEXA para medir su masa magra (g) (Figura 5A), y el porcentaje de grasa (FIGURA 5B).

Las Figuras 6A-6D son graficos que muestran los resultados del test de tolerancia a la glucosa (en el dfa 7) (Figuras 6A y 6B) y el test de tolerancia a la insulina (en el dfa 16 (Figuras 6C y 6D) llevado a cabo en ratones alimentados con una dieta HFD que recibfan diariamente inyecciones i.p. de witaferina o DMSO. (ABC: Area bajo la curva) n = 5 ratones por grupo. *, p<0,05; **, p<0,01; ***, p<0,001 mediante el test de la t de Student.

Descripcion detallada de la invencion

I. Definiciones

"Analogo" y "Derivado", se usan en el presente documento de manera indistinta, y se refieren a un compuesto que posee el mismo nucleo de lactona esteroidea que un compuesto precursor, pero difiere del compuesto precursor en el orden del enlace, en ausencia o presencia de uno o mas atomos y/o grupos de atomos, y combinaciones de los mismos. El derivado puede diferir del compuesto precursor, por ejemplo, en uno o mas sustituyentes presentes en el nucleo de lactona esteroideo, que puede incluir uno o mas atomos, grupos funcionales, o subestructuras. El derivado puede diferir tambien del compuesto precursor en el orden del enlace entre atomos en el nucleo de lactona esteroideo. En general, un derivado puede imaginarse para formarse, al menos en teona, a partir del compuesto precursor mediante procedimientos qmmicos y/o ffsicos. Por ejemplo, los derivados de witaferina A incluyen compuestos que poseen uno o mas sustituyentes prefijados al nucleo de lactona esteroideo.

"Coadministracion", como se usa en el presente documento, incluye la administracion simultanea y secuencial. El medico a cargo del tratamiento puede seleccionar un curso de tiempo adecuado para la administracion secuencial, de acuerdo con tales factores como la naturaleza de la enfermedad del paciente, y la dolencia del paciente.

"Farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del ambito del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otros problemas o complicaciones compatibles con una proporcion razonable de riesgo/beneficio.

"Profarmaco", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia farmacologica (farmaco) que se administra a un sujeto en una forma inactiva (o significativamente menos activa). Una vez administrado, el profarmaco se metaboliza en el cuerpo (in vivo) en un compuesto que tiene la actividad farmacologica deseada. "Alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere al radical de grupos alifaticos saturados o insaturados, incluyendo grupos de alquilo, alquenilo, o alquinilo de cadena lineal, grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, o cicloalquinilo (alidclicos), grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, o cicloalquinilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituidos con cicloalquilo. Salvo que se indique otra cosa, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 30 o menos atomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C¹-C³⁰para la cadena lineal, C³-C³⁰para la cadena ramificada), mas preferentemente 20 o menos atomos de carbono, mas preferentemente 12 o menos atomos de carbono y lo mas preferentemente 8 o menos atomos de carbono. Igualmente, los cicloalquilos preferidos tienen de 3-10 atomos de carbono en su estructura de anillo, y mas preferentemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura del anillo. Los intervalos proporcionados anteriormente son inclusivos de todos los valores entre el valor mmimo y el valor maximo. El termino "alquilo" incluye "alquilos no sustituidos" y "alquilos sustituidos", el ultimo de los cuales se refiere a restos de alquilo que tienen uno o mas sustituyentes que sustituyen un hidrogeno en uno o mas carbonos de la estructura principal del hidrocarburo. Dichos sustituyentes incluyen, aunque no de forma limitativa, halogeno, hidroxilo, carbonilo (tal como carboxilo, alcoxicarbonilo, formilo, o un acilo), tiocarbonilo (tal como un tioester, un tioacetato, o un tioformiato), alcoxilo, fosforilo, fosfato, fosfonato, un fosfinato, amino, amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoMo, sulfonamido, sulfonilo, heterociclilo, aralquilo, o un resto aromatico o heteroaromatico.

Salvo que el numero de atomos de carbono se especifique de otra forma, "alquilo inferior" como se usa en el presente documento significa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, mas preferentemente de uno a seis atomos de carbono es su estructura principal. Igualmente, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. Los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores.

Los grupos alquilo pueden contener tambien uno o mas heteroatomos en la estructura de carbono. Preferentemente, los heteroatomos incorporado en la estructura de carbono son oxfgeno, nitrogeno, azufre, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo contiene entre uno y cuatro heteroatomos.

"Alquenilo" y "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refieren a grupos alifaticos insaturados que contienen uno o mas dobles o triples enlaces analogos en longitud (por ejemplo, C²-C³⁰) y una posible sustitucion en los grupos alquilo descritos anteriormente.

"Arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromatico de 5, 6 y 7 miembros. El anillo puede ser un sistema de anillo carbodclico, heterodclico, carbodclico condensado, heterodclico condensado, bicarbodclico, o biheterodclico, opcionalmente sustituido por halogenos, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo. Definido de forma amplia, "Ar", como se usa en el presente documento, incluye grupos aromaticos en un unico anillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir desde cero a cuatro heteroatomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroatomos en la estructura del anillo pueden denominarse tambien "heteroarilo", "heterociclos de arilo", o "compuestos heteroaromaticos". El anillo aromatico puede estar sustituido, como se ha descrito anteriormente, en una o mas posiciones del anillo con dichos sustituyentes, por ejemplo, halogeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, eter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehfdo, ester, heterociclilo, restos aromaticos o heteroaromaticos, --CF³, --CN, o similares. El termino "Ar" incluye tambien sistemas de anillos polidclicos que tienen dos o mas anillos dclicos en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") en el que al menos uno de los anillos es aromatico, por ejemplo, los otros anillos dclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclos. Los ejemplos de anillos heterodclicos incluyen, aunque no de forma limitativa, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benztetrazolilo, benzoisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3 b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoMo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.2.5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo.

"Alquilarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromatico o heteroaromatico).

"Heterociclo" o "heterodclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical dclico mediante un carbono o nitrogeno del anillo de un anillo monodclico o bidclico que 3-10 atomos del anillo, y preferentemente de 5 6 atomos del anillo, que consisten en carbono y uno a cuatro heteroatomos seleccionados cada uno entre el grupo consistente en oxfgeno no de peroxido, azufre, y N(Y) en el que Y esta ausente o es H, O, alquilo (C¹-⁴), fenilo o bencilo, y que contiene opcionalmente uno o mas dobles o triples enlaces, y sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes. El termino "heterociclo" abarca tambien anillos de heteroarilo sustituidos y no sustituidos. Los ejemplos de anillos heterodclicos incluyen, aunque no de forma limitativa, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benztetrazolilo, benzoisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoflo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.2.5- oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranoflo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo.

"Heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromatico monodclico que contiene cinco o seis atomos del anillo consistente en carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroatomos seleccionados cada uno entre el grupo que consiste en oxfgeno no de peroxido, azufre, y N(Y) donde Y esta ausente o es H, O, alquilo (C¹-C⁸), fenilo o bencilo. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoflo, isoxazoflo, tiazolilo, isotiazoflo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo, (o su N-oxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-oxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-oxido), quinolilo (o su N-oxido) y similares. El termino "heteroarilo" puede incluir radicales de un heterociclo bidclico fusionado con orto de aproximadamente ocho a diez atomos del anillo derivados del mismo, particularmente un benzoderivado o un derivado mediante la condensacion de un propileno, trimetileno, o un dirradical de tetrametileno del anterior. Los ejemplos de heteroarilo pueden ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoflo, isoxazoflo, tiazolilo, isotiazoflo, piraxolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-oxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-oxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-oxido), quinolilo (o su N-oxido), y similares.

"Halogeno", como se usa en el presente documento, se refiere a fluor, cloro, bromo, o yodo.

El termino "sustituido" como se usa en el presente documento, se refiere a todos los sustituyentes permisibles de los compuestos descritos en el presente documento. en el sentido de uso habitual, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes aromaticos y no aromaticos, adclicos y dclicos, carbodclicos y heterodclicos, ramificados y no ramificados de compuestos organicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, grupos halogenos, grupos hidroxilo, o cualesquiera otros agrupamientos organicos que contienen cualquier numero de atomos de carbono, preferentemente 1-14 atomos de carbono, e incluyen opcionalmente uno o mas heteroatomos tales como un agrupamiento de oxfgeno, azufre o nitrogeno en formatos estructurales lineales, ramificados, o dclicos. Los sustituyentes representativos incluyen alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxi, alcoxi sustituido, fenoxi, fenoxi sustituido, aroxi, aroxi sustituido, alquiltio, alquiltio sustituido, feniltio, feniltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, ciano, isociano, isociano sustituido, carbonilo, carbonilo sustituido, carboxilo, carboxilo sustituido, amino, amino sustituido, amido, amido sustituido, sulfonilo, sulfonilo sustituido, acido sulfonico, fosforilo, fosforilo sustituido, fosfonilo, fosfonilo sustituido, poliarilo, poliarilo sustituido, C³-C²⁰dclico, C^3-20dclico sustituido, grupos heterodclicos, heterodclicos sustituidos, aminoacidos, peptidos, y polipeptidos.

Los heteroatomos tales como nitrogeno pueden tener sustituyentes hidrogeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de compuestos organicos descritos en el presente documento que satisfacen las valencias de los heteroatomos. Se entiende que "sustitucion" o "sustituido" incluye la condicion implfcita de que dicha sustitucion este de acuerdo con la Valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable, es decir, un compuesto que no experimenta de forma espontanea transformacion, tal como mediante redisposicion, ciclacion, eliminacion, etc.

"Obeso" como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente que tiene un mdice de masa corporal de mas de 30 kg/m2 "Sobrepeso" y "Preobeso", como se usa en el presente documento, se refiere a pacientes que tienen un mdice de masa corporal de mas de 25 kg/m2. "Obesidad morbida", como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente que tiene un mdice de masa corporal de mas de 40 kg/m2, un mdice de masa corporal de mas de 35 kg/m2 en combinacion con una o mas comorbilidades, un mdice de masa corporal de mas de 30 kg/m2 en combinacion con una diabetes incontrolable, o combinaciones de las mismas.

"Cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un agente de perdida de peso que es eficaz para inducir la perdida de peso en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, reduce la grasa corporal en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, reducir la ingesta de alimento en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, mejorar la homeostasia de la glucosa en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, evitar el aumento de peso y/o prevenir un aumento en el mdice de masa corporal en un paciente normal, paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, o combinaciones de las mismas.

El agente de perdida de peso puede ser tambien una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. En algunos casos, puede ser deseable preparar la sal de un compuesto descrito anteriormente debido a una o mas de las propiedades ffsicas ventajosas de la sal, tales como una estabilidad potenciada o una solubilidad o perfil de disolucion deseables.

En general, las sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse mediante reaccion de las formas libres de acido o base de un compuesto descrito anteriormente con una cantidad estequiometrica de la base o el acido adecuados en agua, en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren los medios acuosos que incluyen eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentras listas de las sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, pag. 704; y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, 2002.

Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos, tales como los acidos clorhndrico, bromhndrico, fluorhndrico, borico, fluoroborico, fosforico, metafosforico, mtrico, carbonico, sulfonico, y sulfurico, y acidos organicos tales como los acidos acetico, bencenosulfonico, benzoico, dtrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glicolico, isotionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, metanosulfonico, trifluorometanosulfonico, succmico, toluenosulfonico, tartarico, y trifluoroacetico.

Los acidos organicos adecuados incluyen generalmente, por ejemplo, las clases alifaticas, cicloalifaticas, aromaticas, aralifaticas, heterodclicas, carboxflicas y sulfonicas de acidos organicos. Los ejemplos espedficos de acidos organicos adecuados habituales incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, acido tartarico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, acido antramlico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pantotenato, toluenosulfonato, 2- hidroxietanosulfonato, sufanilato, ciclohexilaminosulfonato, acido algenico, acido p-hidroxibutmco, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato.

En algunos casos, la sal farmaceuticamente aceptable puede incluir sales de metales alcalinos, incluidas sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Se pueden formar tambien sales de bases a partir de bases que forman sales no toxicas, incluidas las sales de aluminio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina y cinc.

Las sales organicas pueden prepararse a partir de sales de amina secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse tambien con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (Ci-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

El agente de perdida de peso puede ser tambien un profarmaco farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Los profarmacos son compuestos que, cuando se metabolizan in vivo, experimentan la conversion a compuestos que tienen la actividad farmacologica deseada. Los profarmacos pueden prepararse sustituyendo funcionalidades adecuadas presentes en los compuestos descritos anteriormente con "prorrestos" como se describe, por ejemplo, en H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Los ejemplos de profarmacos incluyen derivados de esteres, eteres o amidas de los compuestos descritos anteriormente, derivados de polietilenglicol de los compuestos descritos anteriormente, derivados de N-acil aminas, derivados de dihidropiridina piridina, derivados que contienen amino conjugados a polipeptidos, derivados de 2-hidroxibenzamida, derivados de carbamato, derivados de N-oxidos que se reducen biologicamente a las aminas activas, y derivados de bases de N-mannich. Para la discusion adicional de los profarmacos, vease, por ejemplo, Rautio, J. y col. Nature Reviews Drug Discovery. 7:255-270 (2008).

II. Agentes de perdida de peso

Se proporcionan en el presente documento triterpenos tetradclicos que se pueden administrar para promover la perdida de peso, reducir la grasa corporal, reducir la ingesta de alimento, mejorar la homeostasia de la glucosa, o combinaciones de los mismos.

En ciertas realizaciones, el agente para la perdida de peso es un compuesto definido por la Formula I

en la que Ri -R⁷son independientemente hidrogeno, acido carboxflico (-COOH), formilo, acilo, amida primaria (por ejemplo, -CONH²), amida secundaria (por ejemplos, -CONHRs), amida terciaria (por ejemplo, -CONRaRs), carbamato secundario (por ejemplo, -OCONHRa; -NHcOOR^s), carbamato terciario (por ejemplo, -OCONRaRa; -NR⁸COOR⁷), urea (por ejemplo, -NHCONHRa; -NRaCONHRa; -NHCONRaRa, -NRaCONRaRa), carbinol (por ejemplo, -CH²OH; -CHRaOH, -CRaRaOH), eter (por ejemplo, -ORa), ester (por ejemplo, -COORa), alcohol (-Oh), tiol (-SH), amina primaria (-NH²), amina secundaria (por ejemplo, -NHRa), amina terciaria (por ejemplo, -NRaRa), tioeter (por ejemplo, -SRa), grupo sulfinilo (por ejemplo, -SORa), grupo sulfonilo (por ejemplo, -SOORa), grupo sulfino, halogeno, nitrilo, o CF³; o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil eter, amina, halogeno, hidroxilo, eter, nitrilo, CF³, ester, amida, urea, carbamato, tioeter, acido carboxflico, y arilo; Ra, cuando esta presente, es individualmente cada vez que esta presente un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil eter, amina, halogeno, hidroxilo, eter, nitrilo, CF³, ester, amida, urea, carbamato, tioeter, acido carboxflico, y arilo;

en el que la lmea discontinua representa un enlace simple o doble;

o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, el compuesto es Witaferina A. En otras realizaciones, el compuesto es un producto de la adicion de Michael de Witaferina A. La reaccion de Michael se puede producir en el anillo A y/o el anillo E. En otras realizaciones mas, el compuesto se selecciona entre 2,3-dihidrowitaferina A; 2,3-dihidro-27-desoxiwitaferina A; 2,3,24,25-tetrahidro-27-desoxiwitaferina A, 4-Deshidrowitaferina A1; diacetato de witaferina A; 15p-Hidroxiwitaferina A; 12p-Hidroxiwitaferina A1; UN-R¹(metabolito de R. simplex); UN-R²(metabolito de R. simplex).

Los agentes de perdida de peso pueden tener uno o mas centros quirales, y por tanto existen como uno o mas estereoisomeros. Dichos estereoisomeros pueden existir como un unico enantiomero, una mezcla de enantiomeros, una mezcla de diastereomeros, o una mezcla racemica.

Como se usa en el presente documento, el termino "estereoisomeros" se refiere a compuestos preparados de los mismos atomos que tienen el mismo orden de enlace pero que tienen diferentes disposiciones tridimensionales de atomos que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en el presente documento, El termino "enantiomeros" se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto que no son imagenes especulares superponibles entre sf. Como se usa en el presente documento, la expresion "isomero optico" es equivalente al termino enantiomero. como se usa en el presente documento, el termino "diastereomero" se refiere a dos estereoisomeros que no son imagenes especulares pero que tambien no son superponibles. Las expresiones "racemato", "mezcla racemica" o "modificacion racemica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiomeros. La expresion "centro quiral" se refiere a un atomo de carbono al cual se unen cuatro grupos diferentes. La eleccion de la columna quiral adecuada, el eluyente, y las condiciones necesarias para efectuar la separacion de la pareja de enantiomeros es bien conocida por una persona normalmente experta en la materia utilizando tecnicas convencionales (vease, por ejemplo, Jacques, J. y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc. 1981).

La estructura del genero anterior muestra una estereoqmmica espedfica. Sin embargo, otros enantiomeros y diastereomeros, donde la estereoqmmica alrededor de uno o mas estereocentros es diferente, como se describe en el presente documento.

Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos, tales como los acidos clortndrico, bromtndrico, fluortndrico, borico, fluoroborico, fosforico, metafosforico, mtrico, carbonico, sulfonico, y sulfurico, y acidos organicos tales como los acidos acetico, bencenosulfonico, benzoico, dtrico, etanosulfonico, fumarico, gluconico, glicolico, isotionico, lactico, lactobionico, maleico, malico, metanosulfonico, trifluorometanosulfonico, sucdnico, toluenosulfonico, tartarico, y trifluoroacetico.

Las sales organicas pueden prepararse a partir de sales de amina secundarias, terciarias o cuaternarias, tales como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procama. Los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse tambien con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (C-i-Ca) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

IN. Procedimientos de preparacion

Los agentes de perdida de peso anteriormente descritos se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la materia. Las metodologfas representativas para la preparacion de determinados agentes activos se describen a continuacion. La via de smtesis adecuada para un agente de perdida de peso dado se puede seleccionar segun la estructura del compuesto en su conjunto, ya que esta relacionada con la compatibilidad de los grupos funcionales, estrategias de proteccion de grupos, y la presencia de enlaces labiles.

IV. Formulaciones farmaceuticas

Se proporcionan formulaciones farmaceuticas que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente de perdida de peso descrito en el presente documento, o una sal o profarmaco del mismo farmaceuticamente aceptable, en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Los excipientes representativos incluyen disolventes, diluyentes, agentes modificadores del pH, conservantes, antioxidantes, agentes de suspension, agentes humectantes, modificadores de la viscosidad, agentes de tonicidad, agentes estabilizantes y combinaciones de los mismos. Los excipientes farmaceuticamente aceptables se seleccionan preferentemente entre materiales que generalmente se reconocen como seguros (GRAS), y se pueden administrar a un individuo sin producir efectos biologicos secundarios indeseables o interacciones no deseadas.

A. Agentes terapeuticos adicionales

En algunos casos, la formulacion farmaceutica puede contener ademas uno o mas principios activos adicionales. En ciertas realizaciones, las formulaciones farmaceuticas contienen ademas una leptina, un analogo de leptina, o combinaciones de las mismas.

Una leptina es una hormona peptfdica que sirve como la senal aferente en un bucle de retroalimentacion negativa que regula la ingesta de alimento y el peso corporal in vivo. La leptina humana sin procesar se sintetiza in vivo en forma de una prohormona de 167 aminoacidos y 16 kDa. La leptina sin procesar incluye una secuencia senal de 21 aminoacidos en el extremo N que se escinde del resto del polipeptido para generar la leptina madura en circulacion (que contiene 146 aminoacidos).

Los terminos "leptina" y "analogo de leptina", como se usa en el presente documento, abarcan la leptina humana de origen natural, la leptinas de origen natural) producida por una especie no humana, tal como un raton o rata, la leptina madura producida de forma recombinante, tal como metreleptina (es decir la leptina metionilo humana, o rmetHuLeptin, que es una leptina de 147 aminoacidos generada mediante la adicion disenada por ingeniena genetica en el extremo N de una metionina al aminoacido del extremo de la leptina humana madura en circulacion de 146 aminoacidos), asf como a fragmentos de leptina, variantes de leptina, protemas de fusion de leptina, y otros derivados de la misma, conocidos en la tecnica por tener actividad biologica.

Los analogos y derivados de leptina ilustrativos incluyen los descritos en las publicaciones de patente internacional con numeros WO 96/05309, WO 96/40912; WO 97/06816, WO 00/20872, WO 97/18833, WO 97/38014, WO 98/08512, WO 98/12224, WO 98/28427, WO 98/46257, WO 98/55139, WO 00/09165, WO 00/47741, WO 2004/039832, WO 97/02004 y WO 00/21574; las solicitudes de patente internacional con numeros PCT/US96/22308 y PCT/US96/01471; las patentes de Estados Unidos con numeros 5.521.283, 5.532.336, 5.552.524, 5.552.523, 5.552.522, 5.935.810, 6.001.968, 6.429.290, 6.350.730, 6.936.439, 6.420.339, 6.541.033, 7.112.659, 7.183.254, y 7.208.577, y las publicaciones de patente de Estados Unidos con numeros 2005/0176107, 2005/0163799. Las variantes de leptina ilustrativas incluyen aquellas donde el aminoacido en la posicion 43 se ha sustituido con Asp o Glu; la posicion 48 se ha sustituido con Ala; la posicion 49 se ha sustituido con Glu, o esta ausente; la posicion 75 se ha sustituido con Ala; la posicion 89 se ha sustituido con Leu; la posicion 93 se ha sustituido con Asp o Glu; la posicion 98 se ha sustituido con Ala; la posicion 117 se ha sustituido con Ser, la posicion 139 se ha sustituido con Leu, la posicion 167 se ha sustituido con Ser, y cualquier combinacion de las mismas.

En ciertas realizaciones, la formulacion farmaceutica incluye r-metHuLeptin (A-100, METRELEPTIN®), disponible de Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Calif.).

Las formulaciones farmaceuticas tambien pueden incluir una o mas vitaminas, minerales, suplementos dietarios, agentes nutraceuticos, tales como protemas, carbohidratos, aminoacidos, acidos grasos, antioxidantes, y extractos vegetales o animales, o combinaciones de los mismos. Las vitaminas, minerales, agentes nutraceuticos, y suplementos dietarios, son conocidos en la tecnica, y se desvelan, por ejemplo, en Roberts y col., (Nutriceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods, American Nutriceutical Association, 2001). Los agentes nutraceuticos y los suplementos dietarios tambien se desvelan en Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1a Ed. (2001) y The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1a Ed. (2001).

En algunas realizaciones, la formulacion no contiene un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6 en combinacion con la lactona esteroidea.

B. Formulaciones entericas

Las formas de dosificacion orales adecuadas incluyen comprimidos, capsulas, soluciones, suspensiones, jarabes, y pastillas para chupar. Los comprimidos se pueden fabricar usando tecnicas de compresion o moldeo bien conocidas en la tecnica. Las capsulas de gelatina o no de gelatina se pueden preparar como capsulas de envoltura dura o blanda, que pueden encapsular materiales lfquidos, solidos y semisolidos, usando tecnicas bien conocidas en la materia.

Las formulaciones se pueden preparar usando uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, que incluyen diluyentes, conservantes, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes de hinchamiento, cargas, estabilizantes, y combinaciones de los mismos.

Los excipientes, incluidos plastificantes, pigmentos, colorantes, agentes estabilizantes y abrillantadores, tambien se pueden usar para formar composiciones revestidas para administracion enterica. Las formulaciones para dosificacion en liberacion retardada se pueden preparar como se describe en las referencias convencionales tales como "Pharmaceutical dosage form tablets", eds. Liberman et. al. (Nueva York, Marcel Dekker, Inc., 1989), "Remington -The science and practice of pharmacy", 20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, y "Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems", 6a Edicion, Ansel y col., (Media, PA: Williams y Wilkins, 1995). Estas referencias proporcionar informacion acerca de los excipientes, materiales, equipo y procedimientos para preparar comprimidos y capsulas y para las formas de dosificacion de liberacion retardada en comprimidos, capsulas, y granulos.

Los ejemplos de materiales de revestimiento adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, polfmeros de celulosa tales como ftalato acetato de celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, y acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa; acetato ftalato de polivinilo, polfmeros y copolfmeros de acido acnlico, y resinas metacnlicas que estan comercialmente disponibles con el nombre comercial de EUDRAGIT® (Roth Pharma, Westerstadt, Alemania), zema, shellac, y polisacaridos.

Los diluyentes, tambien denominados como "cargas", suelen ser necesarios para aumentar el volumen de una forma de dosificacion solida de manera que se proporcione un tamano practico para la compresion de comprimidos o la formacion de perlas y granulos. Los diluyentes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, fosfato dicalcico dihidratado, sulfato de calcio, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, celulosa microcristalina, caolm, cloruro sodico, almidon seco, almidones hidrolizados, almidon pregelatinizado, dioxido de silicio, oxido de titanio, silicato de aluminio y magnesio y azucar en polvo.

Los aglutinantes se utilizan para transmitir cualidades cohesivas a una forma de dosificacion solida, y de esta forma garantizan que un comprimido o perla o granulo permanece intacto tras la conformacion de las formas de dosificacion. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, almidon, almidon pregelatinizado, gelatina, azucares (que incluyen sacarosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilenglicol, ceras, gomas naturales y sinteticas tales como acacia, tragacanto, alginato de sodio, celulosa, que incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, y veegum, y polfmeros sinteticos tales como copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copolfmeros de acido metacnlico, copolfmeros de metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico)/poli(acido metacnlico) y polivinilpirrolidona.

Los lubricantes se utilizan para facilitar la fabricacion de comprimidos. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, estearato de magnesio, estearato de calcio, acido estearico, behenato de glicerol, polietilenglicol, talco, y aceite mineral.

Los disgregantes se utilizan para facilitar la disgregacion o "rotura" de la forma de dosificacion despues de la administracion, e incluyen por lo general, aunque no de forma limitativa, almidon, glicolato de almidon de sodio, carboximetil almidon sodico, carboximetilcelulosa sodica, hidroxipropilcelulosa, almidon pregelatinizado, arcillas, celulosa, alginina, gomas o polfmeros reticulados, tales como PVP reticulado (Polyplasdone® XL de GAF Chemical Corp).

Los estabilizantes se utilizan para inhibir o retrasar las reacciones de descomposicion de farmacos que incluyen, a modo de ejemplo, reacciones oxidantes. Los estabilizantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, antioxidantes, hidroxitolueno butilado (BHT); acido ascorbico, sus sales y esteres; vitamina E, tocoferol y sus sales; sulfitos tales como metabisulfito; cistema y sus derivados; acido cftrico; galato de propilo, e hidroxianisol butilado (BHA).

1. Formulaciones de liberacion contrnlada

Las formas de dosificacion orales, tales como capsulas, comprimidos, soluciones y suspensiones, se pueden formular para liberacion controlada. Por ejemplo, el uno o mas compuestos y el uno o mas principios activos adicionales se pueden formular como nanopartfculas, micropartfculas, y combinaciones de las mismas, y encapsularse en capsulas de gelatina o no gelatina blandas o duras o bien dispersarse en un medio de dispersion para formar una suspension oral o un jarabe. Las partfculas se pueden formar con el farmaco y una matriz polimerica de liberacion controlada. Como alternativa, las partfculas de farmaco se puede revestir con uno o mas revestimientos de liberacion controlada antes de su incorporacion a la forma de dosificacion terminada.

En otra realizacion, el uno o mas compuestos y el uno o mas principios activos adicionales se dispersan en un material de matriz, que gelifica o se emulsiona tras entrar en contacto con un medio acuoso, tal como los fluidos fisiologicos. En el caso de los geles, la matriz se hincha, atrapando los principios activos, que se liberan lentamente con el tiempo por difusion y/o degradacion del material de la matriz. Dichas matrices se pueden formular como comprimidos o como materiales de relleno para capsulas duras y blandas.

En otra realizacion adicional mas, el uno o mas compuestos y el uno o mas principios activos adicionales se formulan en una forma de dosificacion oral comercializada, tal como un comprimido o capsula, y la forma de dosificacion solida se reviste con uno o mas revestimientos de liberacion controlada, tales como revestimientos de liberacion retardada o revestimientos de liberacion prolongada. El revestimiento o revestimientos tambien pueden contener los compuestos y/o principios activos adicionales.

Formulaciones de liberacion prolongada

Las formulaciones de liberacion prolongada se preparan de forma general como sistemas de difusion o sistemas osmoticos, por ejemplo, como se describe en "Remington - The science and practice of pharmacy" (20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000). Un sistema de difusion consiste de forma tfpica en dos tipos de dispositivos, un deposito y una matriz, y es bien conocido y esta descrito en la tecnica. Los dispositivos de matriz generalmente se preparan comprimiendo el farmaco con un transportador polimerico de disolucion lenta para formar un comprimido. Los tres tipos principales de materiales usados en la preparacion de los dispositivos de matriz son plasticos insolubles, polfmeros hidrofilos, y compuestos grasos. Las matrices plasticas incluyen, aunque no de forma limitativa, acrilato de metilo-metacrilato de metilo, poli(cloruro de vinilo), y polietileno. Los polfmeros hidrofilos incluyen, aunque no de forma limitativa, polfmeros celulosicos tales como metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y Carbopol® 934, poli(oxido de etileno), y mezclas de los mismos. Los compuestos grasos incluyen, aunque no de forma limitativa, diferentes ceras tales como cera de carnauba y triestearato de glicerilo, y sustancias ceruleas que incluyen el aceite de ricino hidrogenado o el aceite vegetal hidrogenado, o mezclas de los mismos.

En ciertas realizaciones, el material plastico es un polfmero acnlico farmaceuticamente aceptable, que incluyen, pero sin limitacion, copolfmeros de acido acnlico y acido metacnlico, metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, poli(acido acnlico), poli(acido metacnlico), copolfmero de acido metacnlico con alquilamina, poli(metacrilato de metilo), poli(acido metacnlico)(antndrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(acido metacnlico antndrido), y copolfmeros de metacrilato de glicidilo. En ciertas realizaciones, el polfmero acnlico esta formado por uno o mas copolfmeros de metacrilato de amonio. Los copolfmeros de metacrilato de amonio son bien conocidas en la materia, y se describen en NF XVII como copolfmeros totalmente polimerizados de esteres de acido acnlico y metacnlico con un bajo contenido en grupos de amonio cuaternario.

En una realizacion, el polfmero acnlico es una laca de resina acnlica tal como la que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma con el nombre comercial EUDRAGIT®. En realizaciones adicionales preferidas, el polfmero acnlico comprende una mezcla de dos lacas de resina acnlica comercialmente disponible de Rohm Pharma con los nombres comerciales EUDRAGIT® RL30D y EUDRAGIT® RS30D, respectivamente. EUDRAGIT® RL30D y EUDRAGIT®. RS30D son copolfmeros de esteres acnlicos y metacnlicos con un bajo contenido en grupos de amonio cuaternario, siendo la relacion molar entre los grupos amonio y el resto de los esteres (met)acnlicos neutros 1:20 en EUDRAGIT® RL30D y 1:40 en EUDRAGIT® RS30d . El peso molecular medio es de aproximadamente 150.000. EUDRAGIT® S-100 y EUDRAGIT® L-100 son tambien preferidos. Las designaciones de codigo RL (alta permeabilidad) y RS (baja permeabilidad) se refieren a las propiedades de permeabilidad de dichos agentes. Las mezclas EUDRAGIT® RL/RS son insolubles en agua y en los fluidos digestivos. Sin embargo, los sistemas multiparticulados formados para incluir los mismos son hinchables y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos.

Los polfmeros anteriormente descritos tales como EUDRAGIT® RL/RS se pueden mezclar entre sf en cualquier relacion adecuada para obtener finalmente una formulacion de liberacion continua que tenga un perfil de disolucion deseado. Los sistemas multiparticulados de liberacion sostenida deseables se pueden obtener, por ejemplo, a partir de 100% EUDRAGIT®RL, 50% EUDRAGIT® RL y 50% EUDRAGIT® RS, y 10% EUDRAGIT® RL y 90% EUDRAGIT® RS. Un experto en la materia reconocera que se pueden usar tambien otros polfmeros acnlicos, tal como, por ejemplo, EUd Ra GIT®L.

Como alternativa, las formulaciones de liberacion prolongada se pueden preparar usando sistemas osmoticos o mediante la aplicacion de un revestimiento semipermeable a la forma de dosificacion. En este ultimo caso, el perfil de liberacion del farmaco deseado se puede conseguir cuando se combinan materiales de revestimiento de baja permeabilidad y de alta permeabilidad en una proporcion adecuada.

Los dispositivos con diferentes mecanismos de liberacion del farmaco anteriormente descritos se pueden combinar en una forma de dosificacion final que comprende unidades simples o multiples. Los ejemplos de unidades multiples incluyen, aunque no de forma limitativa, comprimidos multicapa y capsulas que contienen comprimidos, perlas, o granulos. Se puede anadir una porcion de liberacion inmediata al sistema de liberacion prolongada mediante la aplicacion de bien una capa de liberacion inmediata sobre la parte superior del nucleo de liberacion prolongada usando un procedimiento de revestimiento o compresion o en un sistema de multiples unidades tales como una capsula que contiene perlas de liberacion prolongada e inmediata.

Los comprimidos de liberacion prolongada que contienen polfmeros hidrofilos se preparan mediante tecnicas normalmente conocidas en la materia tales como compresion directa, granulacion por via humeda, o granulacion por via seca. Sus formulaciones suelen incorporar polfmeros, diluyentes, aglutinantes, y lubricantes, asf como el principio farmaceuticamente activo. Los diluyentes habituales incluyen sustancias pulverulentas inertes tales como almidones, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azucares tales como fructosa, manitol y sacarosa, grano molido fino de cereales y polvos comestibles similares. Los diluyentes tfpicos incluyen, por ejemplo, varios tipos de almidon, lactosa, manitol, caolm, fosfato o sulfato de calcio, sales inorganicas tales como cloruro de sodio y azucar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo tambien son de utilidad. Los aglutinantes tfpicos para comprimidos incluyen sustancias tales como almidon, gelatina y azucares tales como lactosa, fructosa, y glucosa. Las gomas naturales y sinteticas, que incluyen acacia, alginatos, metilcelulosa, y polivinilpirrolidona, tambien pueden ser de utilidad. El polietilenglicol, los polfmeros hidrofilos, etilcelulosa y ceras tambien pueden servir como aglutinantes. Un lubricante es necesario en una formulacion de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se adhieran al troquel. El lubricante se selecciona entre solidos deslizantes como talco, estearato de magnesio y calcio, acido estearico y aceites vegetales hidrogenados.

Los comprimidos de liberacion prolongada que contienen materiales ceruleos se preparan de forma general usando procedimientos conocidos en la materia, tales como un procedimiento de mezcla directa, un procedimiento de congelacion, y un procedimiento de dispersion en medio acuoso. En el procedimiento de congelacion, el farmaco se mezcla con un material ceruleo y bien se congela por pulverizacion o se congela y se tamiza y procesa.

Formulaciones de liberacion retardada

Las formulaciones de liberacion retardada se pueden crear revistiendo una forma de dosificacion solida con una pelfcula de polfmero, que sea insoluble en el entorno acido del estomago, y soluble en el ambiente neutro del intestino delgado.

Las unidades de dosificacion retardada se pueden preparar, por ejemplo, revistiendo un farmaco o una composicion que contiene farmaco con un material de revestimiento seleccionado. La composicion que contiene farmaco puede ser, por ejemplo, un comprimido para su incorporacion a una capsula, un comprimido para su uso como nucleo interno en una forma de dosificacion de "nucleo revestido", o una pluralidad de perlas, partfculas o granulos que contienen farmaco, para su incorporacion bien a un comprimido o a una capsula. Los materiales de revestimiento preferidos incluyen polfmeros bioerosionables, gradualmente hidrolizables, gradualmente solubles en agua, y/o enzimaticamente degradables, y pueden ser polfmeros "entericos" convencionales. Los polfmeros entericos, como apreciaran los expertos en la tecnica, se vuelven solubles en entornos de pH mas elevado del tracto gastrointestinal inferior, o bien se erosionan lentamente a medida que la forma de dosificacion pasa por el tracto gastrointestinal, mientras que los polfmeros enzimaticamente degradables se degradas por las enzimas bacterianas presentes en el tracto gastrointestinal inferior, particularmente en el colon. Los materiales de revestimiento adecuados para realizar una liberacion retardada incluyen, aunque no de forma limitativa, polfmeros celulosicos tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, acetatotrimelitato de celulosa y carboximetilcelulosa sodica; polfmeros y copolfmeros de acido acnlico, preferentemente formados a partir de acido acnlico, acido metacnlico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, y otras resinas metacnlicas que estan comercialmente disponibles con el nombre comercial Eu DRAGIT® (Rohm Pharma; Westerstadt, Alemania), incluidas EUDRAGIT® L30D-55 y L100-55 (soluble a pH 5,5 y superior), EUDRAGIT® L-100 (soluble a pH 6,0 y superior), EUDRAGIT® S (soluble a pH 7,0 y superior, como resultado de un mayor grado de esterificacion), y EUDRAGITs® NE, RL y RS (polfmeros insolubles en agua que tienen diferentes grados de permeabilidad y expansibilidad); polfmeros y copolfmeros de vinilo tales como polivinilpirrolidona, acetato de vinilo, acetatoftalato de vinilo, copolfmero de acetato con acido crotonico, y copolfmero de etileno-acetato de vinilo; polfmeros enzimaticamente degradables tales como los azopolfmeros, pectina, quitosan, amilosa y goma guar; zema y shellac. Tambien se pueden usar combinaciones de diferentes materiales de revestimiento. Tambien se pueden aplicar revestimientos multicapa que utilizan diferentes polfmeros.

El experto en la materia puede determinar facilmente los pesos de revestimiento preferidos para materiales de revestimiento concretos cuando evalua los perfiles de liberacion individuales para los comprimidos, perlas y granulos preparados con diferentes cantidades de los distintos materiales de revestimiento. Es la combinacion de materiales, procedimiento y forma de aplicacion que producen las caractensticas de liberacion deseadas, lo que se puede determinar solamente a partir de estudios clmicos.

La composicion de revestimiento puede incluir aditivos convencionales, tales como plastificantes, pigmentos, colorantes, agentes estabilizantes, agentes deslizantes, etc. Un plastificante esta normalmente presente para reducir la fragilidad del revestimiento, y por lo general representara de aproximadamente un 10% en peso a aproximadamente un 50% en peso, con respecto al peso en seco del polfmero. Los ejemplos de plastificantes tfpicos incluyen polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, acetil citrato de trietilo, aceite de ricino y monogliceridos acetilados. Un agente estabilizante se utiliza preferentemente para estabilizar las partfculas en la dispersion. Los agentes estabilizantes tfpicos son emulsionantes no ionica tales como esteres de sorbitan, polisorbatos y polivinilpirrolidona. Los agentes deslizantes estan recomendados para reducir los efectos de adherencia durante la formacion de la pelfcula y el secado, y representaran por lo general aproximadamente del 25% en peso al 100% en peso del peso del polfmero en la solucion de revestimiento. Un agente deslizante eficaz es el talco. Tambien se pueden usar otros agentes de deslizamiento tales como estearato de magnesio y monoestearatos de glicerol. Tambien se pueden usar pigmentos tales como dioxido de titanio. Pequenas cantidades de un agente antiespumante, tal como silicona (por ejemplo, simeticona), se pueden anadir tambien a la composicion de revestimiento.

Liberacion pulsada

La formulacion se puede proporcionar mediante liberacion pulsada del uno o mas de los compuestos desvelados en el presente documento. Por "pulsada" se entiende que una pluralidad de dosis de farmaco se liberan en intervalos de tiempo separados entre sf En general, tras la ingestion de la forma de dosificacion, la liberacion de la dosis inicial es practicamente inmediata, es decir, el primer "pulso" de farmaco liberado se produce en el plazo de aproximadamente una hora despues de la ingestion. Este pulso inicial va seguido por un primer intervalo de tiempo (tiempo de retraso) durante el cual se libera muy poco o nada de farmaco desde la forma de dosificacion, transcurrido el cual se libera una segunda dosis. De manera similar, se puede disenar un segundo intervalo practicamente exento de liberacion del farmaco entre el segundo y el tercer pulsos de liberacion del farmaco. La duracion del segundo intervalo practicamente exento de liberacion del farmaco variara dependiendo del diseno de la forma de dosificacion, por ejemplo, un perfil de dosificacion de dos veces al dfa, un perfil de dosificacion de tres veces al dfa, etc. Para formas de dosificacion que proporcionan un perfil de dosificacion de dos veces al dfa, el intervalo practicamente exento de liberacion del farmaco tiene una duracion de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 14 horas entre la primera y la segunda dosis. Para las formas de dosificacion que proporcionan un perfil de dosificacion de tres veces al dfa, el intervalo practicamente exento de liberacion del farmaco tiene una duracion de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas entre cada una de las tres dosis.

En una realizacion, el perfil de liberacion pulsada se consigue con formas de dosificacion que son capsulas cerradas y preferentemente selladas que alojan al menos dos "unidades de dosificacion" que contienen farmaco, donde cada unidad de dosificacion contenida en la capsula proporciona un perfil de liberacion del farmaco diferente. El control de una o varias unidad de dosificacion de liberacion retardada se lleva a cabo mediante un revestimiento polimerico de liberacion controlada sobre la unidad de dosificacion, o mediante la incorporacion del principio activo a una matriz polimerica de liberacion controlada. Cada unidad de dosificacion puede comprender un comprimido fabricado por compresion o moldeo, en la que cada comprimido dentro de la capsula proporciona un perfil de liberacion del farmaco diferente. Para las formas de dosificacion que imitan un perfil de dosificacion de dos veces al dfa, un primer comprimido libera el farmaco de forma practicamente inmediata tras la ingesta de la forma de dosificacion, mientras que un segundo comprimido libera el farmaco de aproximadamente 3 horas a menos de 14 horas despues de la ingestion de la forma de dosificacion. Para las formas de dosificacion que imitan un perfil de dosificacion de tres veces al dfa, un primer comprimido libera el farmaco de forma practicamente inmediata tras la ingesta de la forma de dosificacion, un segundo comprimido libera farmaco de aproximadamente 3 horas a menos de 10 horas despues de la ingestion de la forma de dosificacion, y el tercer comprimido libera el farmaco de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 18 horas despues de la ingestion de la forma de dosificacion. Es posible que la forma de dosificacion incluya mas de tres comprimidos. Aunque la forma de dosificacion no incluira por lo general mas de un tercer comprimido, se pueden utilizar formas de dosificacion que incluyan mas de tres comprimidos.

Como alternativa, cada unidad de dosificacion contenida en la capsula puede comprender una pluralidad de perlas, granulos o partfculas que contienen farmaco. Como se sabe en la materia, "perlas" que contienen farmaco se refiere a perlas fabricadas con farmaco y uno o mas excipientes o polfmeros. Las perlas que contienen farmaco se pueden producir aplicando el farmaco a un soporte inerte, por ejemplo, perlas de azucar inertes revestidas con farmaco, o mediante la creacion de un "nucleo" que comprende tanto farmaco como uno o mas excipientes. Como es tambien conocido, los "granulos" y "partfculas" que contienen farmaco comprenden partfculas de farmaco que pueden incluir o no uno o mas excipientes o polfmeros adicionales. A diferencia de las perlas que contienen farmaco, los granulos y las partfculas no contienen un soporte inerte. Los granulos generalmente comprenden partfculas de farmaco y necesitan procesamiento adicional. En general, las partfculas son mas pequenas que los granulos, y no se procesan adicionalmente. Aunque las perlas, granulos y partfculas se pueden formular para proporcionar una liberacion inmediata, las perlas y los granulos se utilizan por lo general para proporcionar una liberacion retardada.

C. Formulaciones parenterales

Los compuestos se pueden formular para la administracion parenteral. "Administracion parenteral", como se usa en el presente documento, significa la administracion por cualquier procedimiento que no sea el tracto digestivo, o las vfas no invasivas topica o regional. Por ejemplo, la administracion parenteral puede incluir la administracion a un paciente por via intravenosa, por via intradermica, intraperitoneal, intrapleural, intratraqueal, intramuscular, subcutanea, mediante inyeccion, y mediante infusion.

Las formulaciones parenterales se pueden preparar en forma de composiciones acuosas usando tecnicas conocidas en la materia. Normalmente, dichas composiciones se pueden preparar como formulaciones inyectables, por ejemplo, soluciones o suspensiones; formas solidas adecuadas para usar en la preparacion de soluciones o suspensiones tras la adicion de un medio de reconstitucion antes de la inyeccion; emulsiones, tales como emulsiones de agua en aceite (w/o), emulsiones de aceite en agua (o/w), y microemulsiones de las mismos, liposomas, o emulsomas.

El vehfculo puede ser un disolvente o un medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, uno o mas polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol lfquido), aceites, tales como aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de mafz, aceite de sesamo, etc. y combinaciones de los mismos. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamano de partfcula necesario en el caso de la dispersion y/o mediante el uso de tensioactivos. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares o cloruro sodico.

Las soluciones y dispersiones de los principios activos en forma de acido o base libre o sales farmacologicamente aceptables de los mismos se pueden preparar en agua u otro disolvente o medio de dispersion, mezclado adecuadamente con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que incluyen, aunque no de forma limitativa, tensioactivos, dispersantes, emulsionantes, agentes modificadores del pH y combinaciones de los mismos. Los tensioactivos adecuados pueden ser agentes de superficie activa anionicos, cationicos, anfoteros o no ionicos. Los tensioactivos anionicos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, los que contienen iones carboxilato, sulfonato y sulfato. Los ejemplos de tensioactivos anionicos incluyen sales de sodio, potasio, y amonio de alquilarilsulfonatos y alquilarilsulfonatos de cadena larga tales como dodecilbencenosulfonato; dialquilsulfosulccinatos de sodio, tales como dodecilbencenosulfonato de sodio; dialquilsulfosulccinatos de sodio, tales como bis-(2-etiltioxil)-sulfosuccinato de sodio; y alquilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio. Los tensioactivos cationicos incluyen, aunque no de forma limitativa, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetrimonio, cloruro de estearil dimetilbencilamonio, polioxietileno y cocoamina. Los ejemplos de tensioactivos no ionicos incluyen monoestearato de etilenglicol, miristato de propilenglicol, monoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, poligliceril-4-oleato, acilato de sorbitan, acilato de sacarosa, laurato de PEG-150, monolaurato de PEG-400, monolaurato de polioxietileno, polisorbatos, octilfenileter polioxietilenado, PEG-1000 cetil eter, tricecil eter polioxietilenado, propilenglicol butil eter, Poloxamer® 401, estearoil monoisopropanolamida, y seboamida hidrogenada polioxietilenada. Los ejemplos de tensioactivos anfoteros incluyen N-dodecil-p-alanina de sodio, N-lauril-p-iminodipropionato de sodio, miristoanfoacetato, lauril betama, y lauril sulfobetama.

La formulacion puede contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, y timerosal. La formulacion tambien pueden contener un antioxidante para prevenir la degradacion del uno o mas principios activos. La formulacion esta tfpicamente tamponada a un pH de 3-8 para la administracion parenteral tras su reconstitucion. Los tampones adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, tampones fosfato, tampones acetato, y tampones citrato.

Los polfmeros solubles en agua se utilizan frecuentemente en formulaciones para administracion parenteral. Los polfmeros solubles en agua adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, polivinilpirrolidona, dextrano, carboximetilcelulosa, y polietilenglicol.

Las soluciones inyectables esteriles se pueden preparar incorporando los principios activos en las cantidades necesarias en el disolvente o medio de dispersion adecuado con uno o mas de los excipientes anteriormente relacionados, segun se requiera, seguido de esterilizacion por filtracion. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diferentes principios activos esterilizados en un vehfculo esteril que contiene el medio de dispersion basico y los demas ingredientes necesarios de entre los anteriormente relacionados. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los procedimientos de preparacion preferidos son las tecnicas de secado a vacfo y las tecnicas de criodesecacion que dan como resultado un polvo del principio activo mas cualquier ingrediente deseado adicional de una de sus soluciones anteriormente esterilizadas por filtracion. Los polvos se pueden preparar de tal forma que las partfculas son de tipo poroso, lo que puede aumentar la disolucion de las partfculas. Los procedimientos para fabricar partfculas porosas son bien conocidos en la tecnica.

1. Formulaciones de liberacion controlada

Las formulaciones parenterales descritas en el presente documento se pueden formular para liberacion controlada incluida la liberacion inmediata, liberacion retardada, liberacion extendida, liberacion pulsada, y combinaciones de las mismas.

Nanopartculas y micropartculas

Para administracion parenteral, los compuestos y, opcionalmente, uno o mas principios activos adicionales, se pueden incorporar a micropartmulas, nanopartmulas, o combinaciones de las mismas que proporcionan liberacion controlada. En realizaciones en las que las formulaciones contienen dos o mas farmacos, los farmacos se pueden formular para el mismo tipo de liberacion controlada (por ejemplo, retardada, prolongada, inmediata, o pulsada) o los farmacos se pueden formular independientemente para diferentes tipos de liberacion (por ejemplo, inmediata y retardada, inmediata y prolongada, retardada y prolongada, retardada y pulsada, etc.).

Por ejemplo, los compuestos y/o uno o mas principios activos adicionales se pueden incorporar a las micropartmulas polimericas que proporcionan liberacion controlada del uno o mas farmacos. La liberacion del uno o mas farmacos se controla mediante difusion del uno o mas farmacos al exterior de las micropartmulas y/o degradacion de las partmulas polimericas mediante hidrolisis y/o degradacion enzimatica. Los polfmeros adecuados incluyen etilcelulosa y otros derivados de celulosa, naturales o sinteticos.

Los polfmeros que son lentamente solubles y forman un gel en medio acuoso, tales como hidroxipropil metilcelulosa o poli(oxido de etileno) pueden ser tambien adecuados como materiales para micropartmulas que contienen farmaco. Otros polfmeros incluyen, aunque no de forma limitativa, polianhndridos, poli(ester anhndridos), polihidroxiacidos, tales como polilactida (PLA), poliglicolido (PGA), poli(lactido-co-glicolido) (PLGA), poli-3-hidroxibutirato (PHB) y copolfmeros de los mismos, poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copolfmeros de los mismos, policaprolactona y copolfmeros de los mismos, y combinaciones de los mismos.

Como alternativa, el uno o mas farmacos se pueden incorporar a micropartmulas preparadas a partir de materiales que son insolubles en solucion acuosa, o lentamente solubles en solucion acuosa, pero son capaces de degradarse dentro del tracto GI por medios que incluyen la degradacion enzimatica, la accion tensioactiva de los acidos biliares, y/o la erosion mecanica. Como se usa en el presente documento, la expresion "lentamente soluble en agua" se refiere a los materiales que no se disuelven en agua en un periodo de 30 minutos. Los ejemplos preferidos incluyen grasas, sustancias grasas, ceras, sustancias ceruleas y mezclas de los mismos. Las grasas y sustancias grasas adecuadas incluyen alcoholes grasos (tales como alcohol launlico, miristflico, esteanlico, cetflico o cetoesteanlico), acidos grasos y derivados, que incluyen, aunque no de forma limitativa, esteres de acido graso, glicerido de acido graso (monogliceridos, digliceridos y trigliceridos) y grasas hidrogenadas. Los ejemplos espedficos incluyen, aunque no de forma limitativa, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodon hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceites hidrogenados disponibles con el nombre comercial Sterotex®, acido estearico, manteca de cacao, y alcohol esteanlico. Las ceras y materiales ceruleos adecuados incluyen ceras naturales o sinteticas, hidrocarburos, y ceras normales. Los ejemplos espedficos de ceras incluyen cera de abejas, glycowax, cera de ricino, cera de carnauba, parafinas y cera de candelilla. Como se usa en el presente documento, un material ceruleo se define como cualquiera material que es normalmente solido a temperatura ambiente y tiene un punto de fusion de aproximadamente 30 a 300 °C.

En algunos casos, puede ser deseable alterar la velocidad de penetracion del agua en las micropartmulas. Para este fin, se pueden formular agentes controladores de la velocidad (mechado) junto con las grasas o ceras anteriormente relacionadas. Los ejemplos de materiales controladores de la velocidad incluyen algunos derivados de almidon (por ejemplo, maltodextrina cerulea y almidon de mafz secado en tambor), derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, y carboximetilcelulosa), acido algmico, lactosa y talco. Adicionalmente, se puede anadir un tensioactivo farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, lecitina) para facilitar la degradacion de dichas micropartmulas.

Las protemas que son insolubles en agua, tales como zema, tambien se pueden usar como materiales para la formacion de micropartmulas que contienen farmaco. Adicionalmente, protemas, polisacaridos y combinaciones de los mismos que sean solubles en agua se pueden formular con el farmaco formando micropartmulas y, posteriormente, reticular para formar una red insoluble. Por ejemplo, las ciclodextrinas se pueden complejar con moleculas de farmaco individuales y posteriormente reticularse.

La encapsulacion o la incorporacion del farmaco a los materiales transportadores para producir micropartmulas que contienen farmaco se puede conseguir mediante tecnicas de formulacion farmaceutica conocidas. En el caso de la formulacion en grasas, ceras o materiales ceruleos, el material transportador se calienta de forma tfpica por encima de su temperatura de fusion y el farmaco se anade para formar una mezcla que comprende partfculas de farmaco suspendidas en el material transportador, farmaco disuelto en el material transportador, o una mezclas de los mismos. Posteriormente, las micropartfculas se pueden formular por diferentes procedimientos que incluyen, aunque no de forma limitativa, los procedimientos de congelacion, extrusion, enfriado por pulverizacion o dispersion acuosa. En un procedimiento preferido, la cera se calienta por encima de su temperatura de fusion, se anade el farmaco. y la mezcla de cera fundida-farmaco se congela con agitacion constante a medida que la mezcla se enfffa. Como alternativa, la mezcla de cera fundida-farmaco se puede extrudir y esferonizar para formar aglomerados o perlas. Las descripciones detalladas de estos procedimientos se pueden encontrar en "Remington- The science and practice of pharmacy", 20a Edicion, Jennaro et. al., (Phila, Lippencott, Williams, y Wilkens, 2000).

Para algunos materiales transportadores, puede ser deseable utilizar una tecnica de evaporacion del disolvente para producir microparffculas que contienen farmaco. En este caso, el farmaco y el material transportador se disuelven conjuntamente en un disolvente comun, y las microparffculas se pueden producir posteriormente por diferentes tecnicas entre las que se incluyen, aunque no de forma limitativa, la formacion de una emulsion en agua u otro medio adecuado, secado por pulverizacion, o mediante eliminacion por evaporacion del disolvente de la solucion a granel y molienda del material resultante.

En algunas realizaciones, el farmaco en forma de parffculas se dispersa de forma homogenea en un material insoluble en agua o lentamente soluble en agua. Para minimizar el tamano de las parffculas de farmaco dentro de la composicion, el propio farmaco pulverulento se puede molturar para generar parffculas finas antes de la formulacion. El procedimiento de molienda en chorro, conocido en la tecnica farmaceutica, se puede usar con este fin. En algunas realizaciones, el farmaco en forma de parffculas se dispersa homogeneamente en una cera o sustancia cerulea calentando la cera o la sustancia cerulea por encima de su punto de fusion, y anadir la parffculas de farmaco mientras se agita la mezcla. En este caso, se puede anadir un tensioactivo farmaceuticamente aceptable a la mezcla para facilitar la dispersion de las parffculas de farmaco.

Las parffculas tambien se pueden revestir con uno o mas revestimientos de liberacion modificada. Los esteres o acidos grasos solidos, que se han hidrolizado mediante lipasas, se pueden revestir mediante pulverizacion sobre microparffculas o parffculas de farmaco. La zema es un ejemplo de protema insoluble en agua natural. Se puede revestir sobre microparffculas que contienen farmaco o parffculas de farmaco por revestimiento mediante pulverizacion o por tecnicas de granulacion por via humeda. Ademas de los materiales insolubles en agua de forma natural, algunos sustratos de las enzimas digestivas se pueden tratar con procedimientos de reticulacion, dando como resultado la formacion de redes no solubles. Se han notificado muchos procedimientos para reticular protemas, iniciados por procedimientos tanto qrnmicos como ffsicos. Uno de los procedimientos mas habituales para obtener reticulacion es el uso de agentes de reticulacion qrnmicos. Los ejemplos de agentes de reticulacion qrnmicos incluyen aldehffdos (glutaraldehffdo y formaldehffdo), compuesto epoxi, carbodiimidas, y genipina. Ademas de estos agentes de reticulacion, se han utilizado azucares oxidados y naturales para reticular la gelatina (Cortesi, R., y col., Biomaterials 19 (1998) 1641-1649). La reticulacion tambien se puede llevar a cabo usando medios enzimaticos; por ejemplo, la transglutaminasa se ha autorizado como sustancia GRAS para reticular productos derivados del marisco. Finalmente, la reticulacion se puede iniciar por medios ffsicos tales como tratamiento termico, irradiacion UV e irradiacion gamma. Para producir una capa de revestimiento de protema reticulada que rodea las microparffculas que contienen farmaco o las parffculas de farmaco, una protema soluble en agua se puede revestir mediante pulverizacion sobre las microparffculas y posteriormente reticularse por uno de los procedimientos anteriormente descritos. Como alternativa, las microparffculas que contienen farmaco se pueden microencapsular dentro de protemas mediante separacion de fases por coacervacion (por ejemplo, mediante adicion de sales) y posteriormente reticulacion. Algunas protemas adecuadas para este fin incluyen gelatina, albumina, casema, y gluten.

Los polisacaridos tambien se pueden reticular para formar una red insoluble en agua. Para muchos polisacaridos, esto se puede llevar a cabo por reaccion con sales de calcio o cationes multivalentes que reticulan las cadenas de poffmero principales. Pectina, alginato, dextrano, amilosa y goma guar se someten a reticulacion en presencia de cationes multivalentes. Tambien se pueden formar complejos entre polisacaridos de cargas opuestas; pectina y quitosana, por ejemplo, se pueden complejar mediante interacciones electrostaticas.

Formulaciones de deposito

Los principios activos se pueden formular para inyeccion de deposito. En una inyeccion de deposito, el principio activo se formula con uno o mas transportadores farmaceuticamente aceptables que proporcionan la liberacion gradual del principio activo durante un periodo de horas o dfas despues de la inyeccion. La formulacion de deposito se puede administrar por cualquier medio adecuado; sin embargo, la formulacion de deposito se administra ffpicamente por inyeccion subcutanea o intramuscular.

Una variedad de transportadores se puede incorporar a la formulacion de deposito para proporcionar la liberacion controlada del principio activo. En algunos casos, las formulaciones de deposito contienen uno o mas transportadores biodegradables polimericos u oligomericos. Los transportadores polimericos adecuados incluyen, pero no se limitan a poli(acido lactico) (PLA), poli(acido lactico-co-acido glicolico) (PLGA), copoffmeros en bloque de poli(acido lactico)-polietilenglicol (PLA-PEG), polianhffdridos, poli(ester anhffdridos), poliglicolido (PGA), poli-3-hidroxibutirato (PHB) y copoffmeros de los mismos, poli-4-hidroxibutirato (P4HB), policaprolactona, celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, asf como mezclas, derivados, copoffmeros, y combinaciones de los mismos.

En las formulaciones de deposito que contienen un transportador polimerico u oligomerico, el transportador y el principio activo se pueden formular como una solucion, una emulsion, o una suspension. Uno o mas agentes de perdida de peso, y opcionalmente uno o mas principios activos adicionales, tambien se pueden incorporar a las micropartfculas polimericas u oligomericas, nanopartfculas o combinaciones de las mismas.

En algunos casos, la formulacion es diluida y esta disenada para solidificar o gelificar (es decir, formar un hidrogel o un organogel) tras la inyeccion. Esto puede dar como resultado un cambio en la solubilidad de la composicion despues de la inyeccion o, por ejemplo, mediante la inyeccion de un prepolfmero mezclado con un iniciador y/o agente de reticulacion. La matriz de polfmero, solucion de polfmero, o partfculas polimericas atrapan el principio activo en el sitio de la inyeccion. A medida que el transportador polimerico se degrada gradualmente, el principio activo se libera, bien por difusion del agente hacia el exterior de la matriz y/o disipacion de la matriz a medida que se absorbe. La velocidad de liberacion del principio activo desde el sitio de inyeccion se puede controlar variando, por ejemplo, la composicion qrnmica, peso molecular, densidad de reticulacion, y/o concentracion del transportador polimerico. Los ejemplos de dichos sistemas incluyen los descritos en las patentes de Estados Unidos con numeros 4.938.763, 5.480.656 y 6.113.943.

Las formulaciones de deposito tambien se pueden preparar usando otros excipientes controladores de la velocidad, incluidos materiales hidrofobos, incluidos aceites aceptables (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de mafz, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon, etc.) y fosfolfpidos, resinas de intercambio ionico, y transportadores poco solubles.

La formulacion de deposito puede contener ademas un disolvente o un medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, uno o mas polioles (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol lfquido), aceites, tales como aceites vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de mafz, aceite de sesamo, etc. y combinaciones de los mismos. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, manteniendo el tamano de partfcula necesario en el caso de la dispersion y/o mediante el uso de tensioactivos. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares o cloruro sodico. Las soluciones y dispersiones de los agentes de perdida de peso en forma de acido o base libre o sales farmacologicamente aceptables de los mismos se pueden preparar en agua u otro disolvente o medio de dispersion, mezclado adecuadamente con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables que incluyen, aunque no de forma limitativa, tensioactivos, dispersantes, emulsionantes, agentes modificadores del pH y combinaciones de los mismos.

Los tensioactivos adecuados pueden ser agentes de superficie activa anionicos, cationicos, anfoteros o no ionicos. Los tensioactivos anionicos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, los que contienen iones carboxilato, sulfonato y sulfato. Los ejemplos de tensioactivos anionicos incluyen sales de sodio, potasio, y amonio de alquilarilsulfonatos y alquilarilsulfonatos de cadena larga tales como dodecilbencenosulfonato; dialquilsulfosulccinatos de sodio, tales como dodecilbencenosulfonato de sodio; dialquilsulfosulccinatos de sodio, tales como bis-(2-etiltioxil)-sulfosuccinato de sodio; y alquilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio. Los tensioactivos cationicos incluyen, aunque no de forma limitativa, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetrimonio, cloruro de estearil dimetilbencilamonio, polioxietileno y cocoamina. Los ejemplos de tensioactivos no ionicos incluyen monoestearato de etilenglicol, miristato de propilenglicol, monoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, poligliceril-4-oleato, acilato de sorbitan, acilato de sacarosa, laurato de PEG-150, monolaurato de PEG-400, monolaurato de polioxietileno, polisorbatos, octilfenileter polioxietilenado, PEG-1000 cetil eter, tricecil eter polioxietilenado, propilenglicol butil eter, Poloxamer® 401, estearoil monoisopropanolamida, y seboamida hidrogenada polioxietilenada. Los ejemplos de tensioactivos anfoteros incluyen N-dodecil-p-alanina de sodio, N-lauril-p-iminodipropionato de sodio, miristoanfoacetato, lauril betama, y lauril sulfobetama.

Implantes

El implante de un sistema de liberacion lenta o de liberacion prolongada, de forma que se mantenga un nivel constante de dosificacion, tambien se contempla en el presente documento. En tales casos, el uno o mas principios activos proporcionados en el presente documento se pueden dispersar en una matriz solida opcionalmente revestida con una membrana exterior controladora de la velocidad. El compuesto se difunde desde la matriz solida (y opcionalmente a traves de la membrana exterior) con una liberacion prolongada de velocidad controlada. La matriz solida y la membrana se pueden formar a partir de cualquier material adecuado conocido en la tecnica incluyendo, aunque no de forma limitativa, poftmeros, poftmeros bioerosionables, e hidrogeles.

C. Formulaciones pulmonares

Los compuestos descritos en el presente documento se pueden formular para la administracion parenteral. Las formulaciones farmaceuticas y los procedimientos para administracion pulmonar son conocidos en la tecnica.

El tracto respiratorio es la estructura implicada en el intercambio de gases entre la atmosfera y el torrente sangumeo. El tracto respiratorio abarca las vfas respiratorias superiores, incluida la orofaringe y la laringe, seguido por las vfas respiratorias inferiores, que incluyen la traquea, seguida por las bifurcaciones a los bronquios y bronquiolos. Las vfas respiratorias superiores e inferiores se denominan las vfas respiratorias conductoras. Posteriormente, los bronquiolos finales se dividen en los bronquiolos respiratorios que posteriormente dan lugar a la zona respiratoria final, los alveolos, o pulmon profundo, donde se produce el intercambio de gases.

El area de la superficie alveolar es la mas grande del sistema respiratorio y es donde se produce la absorcion del farmaco. Los alveolos estan cubiertos por un epitelio fino sin cilios o una capa mucosa y secretan fosfoftpidos tensioactivos. La administracion eficaz de agentes terapeuticos por via pulmonar requiere que el principio activo este formulado de manera que llegue a los alveolos.

En el caso de la administracion pulmonar, las formulaciones se pueden dividir en formulaciones de polvo seco y formulaciones ftquidas. Las formulaciones tanto de polvo seco como ftquidas se pueden usar para conformar formulaciones en aerosol. El termino aerosol, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier preparacion de una niebla fina de partfculas, que pueden estar en solucion o en suspension, segun se produzcan o no usando un propulsor.

Las formulaciones utiles, y los procedimientos de fabricacion, se describen en Caryalho, y col., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. abril de 2011; 24(2):61-80. Epub 16 de marzo de 2011, para la administracion de farmacos quimioterapeuticos a los pulmones.

1. Formulaciones de polvo seco

Las formulaciones de polvo seco son formulaciones solidas finamente divididas que contienen uno o mas principios activos que son adecuadas para su administracion por via pulmonar. En las formulaciones de polvo seco, el uno o mas principios activos se pueden incorporar en forma cristalina o amorfa.

Las formulaciones de polvo seco se pueden administrar mediante inhalacion pulmonar a un paciente sin el beneficio de ningun transportador, salvo el aire o un propulsor adecuado. Preferentemente, sin embargo, las formulaciones de polvo seco incluyen uno o mas transportadores farmaceuticamente aceptables.

El transportador farmaceutico puede incluir un agente de carga, tales como carbohidratos (incluyendo monosacaridos, polisacaridos, y ciclodextrinas), polipeptidos, aminoacidos, y combinaciones de los mismos. Los agentes de carga adecuados incluyen fructosa, galactosa, glucosa, lactitol, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, melezitosa, mioinositol, palatinita, rafinosa, estaquiosa, sacarosa, trehalosa, xilitol, hidratos de los mismos, y combinaciones de los mismos.

El transportador farmaceutico puede incluir un ftpido o un tensioactivo. Los tensioactivos naturales, tales como dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) son los mas preferidos. Esta comercialmente disponible para el tratamiento del smdrome de dificultad respiratoria en bebes prematuros. Los tensioactivos pulmonares sinteticos y derivados de animales incluyen:

Tensioactivos pulmonares sinteticos

Exosurf - una mezcla de DPPC con hexadecanol y tiloxapol anadidos como agentes de dispersion Pumactant (compuesto expansor de pulmon artificial, o ALEC) - una mezcla de DPPC y PG

KL-4 - compuesto de DPPC, palmitoil-oleoil fosfatidilglicerol, y acido palmftico, combinado con un peptido sintetico de 21 aminoacidos que imita las caractensticas estructurales del SP-B.

Venticute - DPPC, PG, acido palmftico y SP-C recombinante

Tensioactivos derivados de animales

Alveofact - extrafdo del fluido de lavado de pulmon de vaca

Curosurf - extrafdo de material derivado de pulmon de cerdo triturado

Infasurf - e x ^ d o del fluido de lavado de pulmon de ternera

Survanta - extrafdo de pulmon triturado de vaca con mas DPPC, acido palmftico y tripalmitina

Exosurf, Curosurf, Infasurf, y Survanta son los tensioactivos actualmente autorizados por la FDA para su uso en Estados Unidos.

El transportador farmaceutico tambien puede incluir uno o mas agentes estabilizantes o agentes dispersantes. El transportador farmaceutico tambien puede incluir uno o mas reguladores del pH, o tampones. Los tampones adecuados incluyen sales organicas preparadas a partir de acidos y bases organicos, tales como citrato sodico o ascorbato de sodio. El transportador farmaceutico tambien puede incluir una o mas sales, tales como cloruro de sodio o cloruro de potasio.

Las formulaciones de polvo seco se preparan de forma tfpica combinando uno o mas principios activos con un transportador farmaceutico. Opcionalmente, se pueden incorporar principios activos adicionales en la mezcla. A continuacion, la mezcla se conforma en partfculas adecuadas para la administracion pulmonar usando tecnicas conocidas en la materia, tales como liofilizacion, secado por pulverizacion, aglomeracion, revestimiento mediante pulverizacion, procedimientos de extrusion, formacion de partfculas de masa fundida, formacion de partfculas con separacion de fases (formacion espontanea de partfculas en emulsion, formacion de partfculas por evaporacion del disolvente, y formacion de partfculas por eliminacion del disolvente), coacervacion, moldeo a baja temperatura, trituracion, molienda (por ejemplo, molienda de atricion con aire (molienda por chorro), molienda con bolas), homogeneizacion de alta presion, y/o cristalizacion de fluidos supercnticos.

El procedimiento adecuado de formacion de partfculas se puede seleccionar dependiendo del tamano de partfcula deseado, de la distribucion del tamano de partfculas, y de la morfologfa de las partfculas. En algunos casos, el procedimiento de formacion de partfculas se selecciona de forma que produzca una poblacion de partfculas con el tamano de partfcula y la distribucion del tamano de partfculas deseado para administracion pulmonar. Como alternativa, el procedimiento de formacion de partfculas puede producir una poblacion de partfculas de las que se afsla una poblacion de partfculas con el tamano de partfcula y la distribucion del tamano de partfculas deseado para la administracion pulmonar, por ejemplo, mediante tamizado.

Es sabido en la tecnica que la morfologfa de las partfculas afecta a la profundidad de penetracion de una partfcula en el pulmon asf como una captacion de las partfculas de farmaco. Como se ha analizado anteriormente, las partfculas de farmaco deberan alcanzar los alveolos para maximizar la eficacia terapeutica. En consecuencia, las formulaciones de polvo seco se procesan para conseguir partfculas que tengan el diametro aerodinamico promedio en masa (MMAD) adecuado, densidad compactada, y rugosidad superficial para conseguir la administracion del uno o mas principios activos al pulmon profundo. Las morfologfas de partfculas preferidas para su administracion al pulmon profundo son conocidas en la tecnica, y se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos n.° 7.052.678 de Vanbever, y col.

Las partfculas que tienen un diametro aerodinamico promedio en masa (MMAD) de mas de 5 micrometros por lo general no llegan al pulmon; en su lugar, tienden a impactar en la parte posterior de la garganta y se tragan. Las partfculas que tienen diametros de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 micrometros son lo suficientemente pequenas para alcanzar la region pulmonar superior o central (vfas respiratorias conductoras), pero pueden ser demasiado grandes para alcanzar los alveolos. Las partroulas mas pequenas, (es decir, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 micrometros), pueden alcanzar eficazmente la region alveolar. Las partroulas que tienen diametros menores de aproximadamente 0,5 micrometros tambien se pueden depositar en la region alveolar por sedimentacion, aunque las partroulas muy pequenas se pueden exhalar.

El intervalo de tamano de partroula preciso para su administracion eficaz en la region alveolar dependera de diferentes factores, incluida la densidad compactada de las partroulas a suministrar. En terminos generales, a medida que disminuye la densidad compactada, el MMAD de las partroulas que pueden alcanzar eficazmente la region alveolar de los pulmones aumenta. Por lo tanto, en casos de partroulas con bajas densidades adecuadas, las partfculas que tienen diametros de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 micrometros, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 micrometros, o de aproximadamente 7 a aproximadamente 9,5 micrometros, se pueden administrar eficazmente a los pulmones. El diametro aerodinamico preferido para una deposicion maxima dentro de los pulmones se puede calcular. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 7.052.678 de Vanbever, y col. En algunas realizaciones, la formulacion de polvo seco se compone de una pluralidad de partfculas que tiene un diametro aerodinamico promedio en masa comprendido de 0,5 a aproximadamente 10 micrometros, mas preferentemente de aproximadamente 0,5 micrometros a aproximadamente 7 micrometros, lo mas preferido de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 micrometros. En algunas realizaciones, la formulacion de polvo seco se compone de una pluralidad de partfculas que tiene un diametro aerodinamico promedio en masa comprendido de 0,5 a aproximadamente 3 micrometros. En algunas realizaciones, la formulacion de polvo seco se compone de una pluralidad de partfculas que tiene un diametro aerodinamico promedio en masa comprendido de 3 a aproximadamente 5 micrometros. En algunas realizaciones, la formulacion de polvo seco se compone de una pluralidad de partfculas que tiene un diametro aerodinamico promedio en masa comprendido de 5 a aproximadamente 7 micrometros. En algunas realizaciones, la formulacion de polvo seco se compone de una pluralidad de partfculas que tiene un diametro aerodinamico promedio en masa comprendido de 7 a aproximadamente 9,5 micrometros.

En algunos casos, puede existir alguna ventaja al suministrar partfculas mayores de aproximadamente 3 micrometros de diametro. La fagocitosis de las partfculas mediante los macrofagos alveolares disminuye mucho a medida que aumenta el diametro de la partfcula a partir de aproximadamente 3 micrometros. Kawaguchi, H., y col., Biomaterials 7: 61-66 (1986); y Rudt, S. y Muller, R. H., J. Contr. Rel, 22: 263-272 (1992). Al administrar partfculas con un volumen aerodinamico mayor de 3 micrometros, la fagocitosis fagocftica por los macrofagos alveolares y el aclaramiento desde los pulmones, se puede minimizar.

En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 % de las partfculas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 10 micrometros, mas preferentemente menos de aproximadamente 7 micrometros, lo mas preferentemente aproximadamente 5 micrometros. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 %, de las partfculas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 0,5 micrometros. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 %, de las partfculas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 0,1 micrometros.

En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 %, de las partfculas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 0,5 micrometros y menos de aproximadamente 10 micrometros, mas preferentemente mas de aproximadamente 0,5 micrometros y menos de aproximadamente 7 micrometros, lo mas preferentemente mas de aproximadamente 0,5 micrometros y menos de aproximadamente 5 micrometros. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 % de las partroulas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 0,5 micrometros y menos de aproximadamente 3 micrometros. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 % de las partroulas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 3 micrometros y menos de aproximadamente 5 micrometros. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 % de las partroulas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 5 micrometros y menos de aproximadamente 7 micrometros. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente el 80 %, mas preferentemente al menos aproximadamente el 90 %, lo mas preferentemente al menos aproximadamente un 95 % de las partroulas en la formulacion de polvo seco tienen un diametro aerodinamico de menos de aproximadamente 7 micrometros y menos de aproximadamente 9,5 micrometros.

En algunas realizaciones, las partroulas tienen una densidad compactada de menos de aproximadamente 0,4 g/cm3, mas preferentemente menos de aproximadamente 0,25 g/cm3, lo mas preferentemente menos de aproximadamente 0,1 g/cm3. Los rasgos que pueden contribuir a una baja densidad compactada incluyen una textura irregular de la superficie y una estructura porosa.

En algunos casos, las partroulas son de forma esferica u ovoidea. Las partroulas pueden tener una textura superficial lisa o rugosa. Las partroulas tambien pueden estar revestidas con un polfmero u otro material adecuado para controlar la liberacion de uno o mas principios activos en los pulmones.

Las formulaciones de polvo seco se pueden administrar como polvo seco usando procedimientos adecuados conocidos en la tecnica. Como alternativa, las formulaciones de polvo seco se pueden suspender en formulaciones lfquidas descritas a continuacion, y administrarse a los pulmones usando procedimientos conocidos en la tecnica para la administraciones de formulaciones lfquidas.

2. Formulaciones liquidas

Las formulaciones lfquidas contienen uno o mas agentes de perdida de peso disueltos o suspendidos en un transportador farmaceutico lfquido.

Los transportadores lfquidos adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, agua destilada, agua desionizada, agua pura o ultrapura, suero salino, y otras soluciones acuosas fisiologicamente aceptables que contengan sales y/o tampones, tales como suero salino tamponado con fosfato (PBS), solucion de Ringer, y cloruro de sodio isotonico, o cualquier otra solucion acuosa aceptable para su administracion a un animal o ser humano.

Preferentemente, las formulaciones lfquidas son isotonicas con respecto a los fluidos fisiologicos y de aproximadamente el mismo pH, comprendido, por ejemplo, de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 7,4, mas preferentemente de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 7,0. El transportador farmaceutico lfquido puede incluir uno o mas tampones fisiologicamente compatibles, tales como tampones fosfato. Un experto en la materia puede determinar facilmente un contenido salino y un pH adecuados para una solucion acuosa destinada a la administracion pulmonar.

Las formulaciones Kquidas pueden incluir uno o mas agentes de suspension, tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, o lecitina. Las formulaciones lfquidas pueden incluir tambien uno o mas conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo.

En algunos casos, la formulacion lfquida puede contener uno o mas disolventes que son disolventes residuales organicos de clase 3 (es decir, no acuosos) de baja toxicidad, tales como etanol, acetona, acetato de etilo, tetrahidrofurano, eter etflico, y propanol. Estos disolventes se pueden seleccionar segun su capacidad para aerosolizar rapidamente la formulacion. Cualquiera de estos disolventes incluidos en la formulacion lfquida no debe reaccionar de forma perjudicial con el uno o mas principios activos presentes en la formulacion lfquida. El disolvente debena ser lo suficientemente volatil para permitir la formacion de un aerosol de la solucion o suspension. Disolventes o agentes aerosolizantes adicionales, tales como freon, alcohol, glicol, poliglicol, o acido graso, tambien se pueden incluir en la formulacion lfquida segun se desee para aumentar la volatilidad y/o alterar el comportamiento de aerosolizacion de la solucion o suspension.

Las formulaciones lfquidas pueden incluir tambien cantidades poco importantes de polfmeros, tensioactivos, o de otros excipientes bien conocidos en la materia. En este contexto, "cantidades poco importante" significa que no hay presencia de excipientes que pudieran afectar negativamente la captacion del uno o mas principios activos en los pulmones.

3. Formulaciones en aerosol

Las formulaciones de polvo seco y lfquidas anteriormente descritas se pueden usar para conformar formulaciones en aerosol para administracion pulmonar. Los aerosoles para la administracion de agentes terapeuticos al tracto respiratorio son conocidos en la tecnica. El termino aerosol, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier preparacion de una niebla fina de partfculas solidas o lfquidas suspendidas en un gas. En algunos casos, el gas puede ser un propulsor; sin embargo, esto no es necesario. Los aerosoles se pueden producir usando numerosas tecnicas convencionales, que incluyen la ultrasonicacion o el tratamiento a lata presion.

Preferentemente, una formulacion de polvo seco o lfquida como se ha descrito anteriormente se formula en las formulaciones en aerosol usando uno o mas propulsores. Los propulsores adecuados incluyen aire, hidrocarburos, tales como pentano, isopentano, butano, isobutano, propano y etano, dioxido de carbono, clorofluorocarbonos, fluorocarbonos, y combinaciones de los mismos. Los fluorocarbonos adecuados incluyen fluorocarbonos que contienen 1-6 atomos de hidrogeno, tales como CHF²CHF², CF³CH²F, CH²F²CH³, y CF³CHFCF³asf como eteres fluorados tales como CF³-O-CF³, CF²H-O-CHF², y CF³-CF²-O-CF²-CH³. Los fluorocarbonos adecuados tambien incluyen perfluorocarbonos, tales como los perfluorocarbonos de 1-4 atomos de carbono que incluyen CF³CF³, CF3CF2CF3, y CF3CF2CF2CF3.

Preferentemente, los propulsores incluyen, aunque no de forma limitativa, uno o mas hidrofluoroalcanos (HFA). Los propulsores de HFA adecuados, incluyen pero no se limitan a, 1,1,1,2,3,3,-heptafluoro-n-propano (HFA 227), 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134) 1,1,1,2, 25 3,3,3-heptafluoropropano (Propulsor 227), o cualquier mezcla de estos propulsores.

Preferentemente, el uno o mas propulsores tienen suficiente presion de vapor para convertirlos en eficaces como propulsores. Preferentemente, el uno o mas propulsores se seleccionan de forma que la densidad de la mezcla se corresponde con la densidad de las partfculas en la formulacion en aerosol para minimizar la sedimentacion o la formacion de nata de las partfculas en la formulacion en aerosol.

El propulsor esta preferentemente presente en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de las dosis seleccionadas de la formulacion en aerosol desde un bote de aerosol.

4. Dispositivos para administracion pulmonar

En algunos casos, se utiliza un dispositivo para administrar las formulaciones a los pulmones. Los dispositivos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, inhaladores de polvo seco, inhaladores presurizados de dosis medida, nebulizadores, y dispositivos de aerosol electrohidrodinamicos.

La inhalacion se puede producir a traves de la nariz y/o la boca del paciente. La administracion se puede realizar mediante autoadministracion de la formulacion durante la inhalacion, o mediante la administracion de la formulacion mediante un respirador a un paciente conectado a un respirador.

Inhaladores de polvo seco

Las formulaciones de polvo seco anteriormente descritas se pueden administrar a los pulmones de un paciente usando un inhalador de polvo seco (DPI). Los dispositivos DPI suelen incluir un mecanismo, tal como una expulsion de gas, para crear una nube de polvo seco en el interior del recipiente, que a continuacion puede inhalar el paciente. En un inhalador de polvo seco, la dosis a administrar se almacena en la forma de un polvo seco no presurizado y, tras el accionamiento del inhalador, el sujeto inhala las partfculas de polvo. En algunos casos, se puede usar un gas comprimido (es decir, el propulsor) para dispensar el polvo, analogamente a los inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI). En algunos casos, el DPI puede estar accionado por la respiracion, lo que significa que se rea un aerosol en respuesta precisa a la inspiracion. De forma tfpica, los inhaladores de polvo seco administran una dosis de menos de unas pocas decenas de miligramos por inhalacion para evitar provocar la tos.

Los DPI funcionan segun una variedad de medios mecanicos para administrar formulaciones a los pulmones. En algunos DPI, un bistun u obturador se desliza a traves de la formulacion de polvo seco contenida en un deposito, dirigiendo la formulacion a un paso de flujo mediante el cual el paciente puede inhalar el polvo en una sola respiracion. En otros DPI, la formulacion de polvo seco se envasa en una forma de dosificacion preconformada, tal como un envase blister, tabula, comprimido, o capsula de gelatina, que se perfora, tritura, o desprecinta de otra forma para liberar la formulacion de polvo seco al interior de un paso de flujo para la posterior inhalacion. Otros DPI adicionales liberan la formulacion de polvo seco dentro de una camara o capsula y utilizan agitadores mecanicos o electricos para mantener la formulacion de polvo seco suspendida en el aire hasta que el paciente inhala.

Las formulaciones de polvo seco se pueden envasar de diferentes formas, tales como polvo suelto, torta, o forma comprimida para su insercion en el deposito de un DPI.

Los ejemplos de DPI adecuados para la administracion de las formulaciones anteriormente descritas incluyen el inhalador Turbohaler® (Astrazeneca, Wilmington, Del.), el inhalador Clickhaler® (Innovata, Ruddington, Nottingham, Reino Unido), el inhalador Diskus® (Glaxo, Greenford, Middlesex, Reino Unido), el EasyHaler® (Orion, Expoo, FI), el inhalador Exubera® (Pfizer, Nueva York, N.Y.), el inhalador Qdose® (Microdose, Monmouth Junction, N.J.), y el inhalador Spiros® (Dura, San Diego, Calif.).

Inhaladores presurizados de dosis medida

Las formulaciones lfquidas anteriormente descritas se pueden administrar a los pulmones de un paciente usando un inhalador presurizado de dosis medida (pMDI).

Los inhaladores presurizados de dosis medida (pMDIs) incluyen por lo general al menos dos componentes: un bote, en el que se mantiene la formulacion lfquida bajo presion junto con uno o mas propulsores, y un receptaculo utilizado para sujetar y accionar el bote. El bote puede contener una unica dosis, o multiples dosis, de la formulacion. El bote puede incluir una valvula, de forma tfpica una valvula dosificadora, desde la cual se puede descargar el contenido del bote. El farmaco aerosolizado se dispensa desde el pMDI aplicando una fuerza sobre el bote para empujarlo hacia el receptaculo, abriendo de esta forma la valvula y haciendo que las partfculas de farmaco se transporten desde la valvula hasta la salida del receptaculo. Tras su descarga desde el bote, la formulacion lfquida se atomiza, formando un aerosol.

Los pMDIs utilizan de forma tfpica uno o mas propulsores para presurizar el contenido del bote e impulsar la formulacion lfquida por la salida del receptaculo, formando un aerosol. Se puede utilizar cualquier propulsor adecuado, incluidos los anteriormente descritos. El propulsor puede adoptar una variedad de formas. Por ejemplo, el propulsor puede ser un gas comprimido o un gas licuado. Los clorofluorocarbonos (CFC) se utilizaban habitualmente en el pasado como propulsores lfquidos, pero ahora estan prohibidos. Se han sustituido por los actualmente ampliamente aceptados hidrofluoroalcanos (HFA) propulsores.

Los pMDI estan comercialmente disponibles de numerosos proveedores, incluidos 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura. En algunos casos, el paciente administra una formulacion aerosolizada descargando manualmente la formulacion aerosolizada desde el pMDI de forma coordinada con la inspiracion. De esta forma, la formulacion aerosolizada se arrastra junto con el flujo de aire entrante y se transporta a los pulmones.

En otros casos, un disparador accionado por la respiracion, tal como el incluido en el inhalador Tempo® (MAP Pharmaceuticals, Mountain View, Calif.) es de utilidad, que descarga simultaneamente una dosis de la formulacion tras detectar la inhalacion. Estos dispositivos, que descargan la formulacion en aerosol cuando el usuario empieza a inhalar, se conocen como inhaladores presurizados de dosis medida accionados por la respiracion (baMDI).

Nebulizadores

Las formulaciones lfquidas anteriormente descritas se pueden administrar tambien utilizando un nebulizador. Los nebulizadores son generadores de aerosoles lfquido que transportan la formulacion lfquida descrita, normalmente composiciones de base acuosa, en forma de nieblas o nubes de gotfculas pequenas, preferentemente con diametros aerodinamicos promedio en masa menores de 5 micrometres, que se pueden inhalar en el tracto respiratorio inferior. Este procedimiento se denomina atomizacion. Las gotfculas transportan el uno o mas principios activos al interior de la nariz, vfas respiratorias superiores o pulmones profundos cuando se inhala la nube de aerosol. Se puede usar cualquier tipo de nebulizador para administrar la formulacion a un paciente, que incluyen, aunque no de forma limitativa, nebulizadores neumaticos (de chorro) y nebulizadores electromecanicos.

Los nebulizadores neumaticos (de chorro) utilizan un suministro presurizado como fuerza impulsora para atomizar la formulacion Kquida. El gas comprimido se suministra mediante una boquilla o chorro para crear un campo de baja presion que arrastra una formulacion lfquida circundante y la rompe en una pelmula fina o filamentos. La pelmula o los filamentos son inestables, y se descomponen en gotmulas pequenas que se transportan mediante el flujo de gas comprimido a la inspiracion respiratoria. Deflectores insertados en la pluma de gotmulas se paran a modo de criba las gotmulas mas grandes y las devuelven al deposito del lfquido a granel. Los ejemplos de nebulizadores neumaticos incluyen, aunque no de forma limitativa, PARI LC Plus®, PARI LC Sprint®, Devilbiss PulmoAide®, y Boehringer Ingelheim Respima®.

Los nebulizadores electromecanicos utilizan fuerza mecanica generada electricamente para atomizar formulaciones lfquidas. La fuerza de impulsion electromecanica se puede aplicar, por ejemplo, haciendo vibrar la formulacion lfquida a frecuencias ultrasonicas, o forzando el lfquido a granel a pasar por orificios pequenos en una pelmula fina. Las fuerzas generan delgadas pelmulas o corrientes filamentosas de lfquido que se descomponen formando gotmulas que forman una corriente de aerosol que se desplaza lentamente y se puede arrastrar mediante el flujo de la inspiracion.

En algunos casos, el nebulizador electromecanico es un nebulizador ultrasonico, en el que la formulacion lfquida se acopla a un vibrador que oscila a frecuencias en el intervalo ultrasonico. El acoplamiento se consigue poniendo el lfquido en contacto directo con el vibrador, tal como una placa o anillo en una copa de soporte, o introduciendo gotmulas grandes en un proyector vibrador solido (un cuerno). Las vibraciones generan pelmulas estacionarias circulares que se descomponen formando gotmulas en sus bordes para atomizar la formulacion lfquida. Los ejemplos de nebulizadores ultrasonicos incluyen DuroMist®, Drive Medical Beetle Neb®, Octive Tech Densylogic®, y John Bunn Nano-Sonic®.

En algunos casos, el nebulizador electromecanico es un nebulizador de niebla, en el que la formulacion lfquida se impulsa a traves de una malla o membrana con pequenos orificios con diametro comprendido entre 2 y 8 micrometros, para generar filamentos finos que se descomponen formando gotmulas pequenas. En algunos disenos, la formulacion lfquida se fuerza a traves de la malla aplicando presion con un impulsor de piston solenoide (por ejemplo, el nebulizador AERx®) o intercalando el lfquido entre una placa vibrada piezoelectricamente y la malla, que da como resultado una accion de bombeo oscilatoria (por ejemplo, los nebulizadores EFlow®, AerovectRx®, o TouchSpray®). En otros casos, la malla vibra hacia delante y hacia atras a traves de una columna estacionaria de lfquido para bombearla a traves de los orificios. Los ejemplos de dichos nebulizadores incluyen los AeroNeb Go®, AeroNeb Pro®. PARI EFlow®, Omron 22UE®; y Aradigm AERx®.

Dispositivos de aerosol electrohidrodinamicos

Las formulaciones lfquidas anteriores tambien se pueden administrar usando un dispositivo de aerosol electrodinamico. Los dispositivos de aerosol EHD utilizan energfa electrica para aerosolizar soluciones o suspensiones de farmaco lfquido. Los ejemplos de dispositivos de aerosol EHD son conocidos en la tecnica. Veanse, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 4.765.539 de Noakes y col. y la patente de los Estados Unidos N.° 4.962.885 de Coffee, R.A.

Las propiedades electroqmmicas de la formulacion pueden ser parametros importantes a optimizar cuando se administra la formulacion lfquida al pulmon desde un dispositivo de aerosol EHD, y el experto en la tecnica realiza rutinariamente dicha optimizacion.

V. Procedimientos de tratamiento

Las formulaciones farmaceuticas que contienen uno o mas de los agentes de perdida de peso descritos en el presente documento se pueden administrar para inducir la perdida de peso en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, reducir la grasa corporal en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, reducir la ingesta de alimento en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, mejorar la homeostasia de la glucosa en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, evitar el aumento de peso y/o prevenir un aumento en el mdice de masa corporal en un paciente normal, paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida, o combinaciones de las mismas.

En ciertas realizaciones, las formulaciones farmaceuticas se administran a un paciente que padece obesidad (por ejemplo, un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida), una enfermedad o trastorno relacionado con la obesidad, diabetes, smdrome de resistencia a la insulina, lipodistrofia, esteatohepatitis no alcoholica, una enfermedad cardiovascular, smdrome de ovario poliqrnstico, o un smdrome metabolico.

En casos donde las formulaciones farmaceuticas se administran para normalizar el azucar en sangre, las formulaciones farmaceuticas se administran preferentemente en una cantidad eficaz para disminuir los niveles de glucosa en sangre a menos de aproximadamente 180mg/dl. Las formulaciones pueden administrarse simultaneamente con otros tratamientos antidiabeticos, si es necesario, para mejorar la homeostasia de la glucosa.

Las formulaciones farmaceuticas tambien se pueden administrar a pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que produce obesidad o predispone a un paciente a volverse obeso, tal como el smdrome de Bardet-Biedl o una mutacion en el gen que codifica la protema del receptor de melanocortina 3 (MC3R) (es decir, una mutacion MC3R).

En ratones alimentados con una dieta rica en grasa (HFD), la administracion de witaferina A disminuyo significativamente el peso corporal (p<0,001) y la ingesta de alimentos (p< 0,001, un promedio de tres dfas en la primera semana de administracion del farmaco). En el dfa 21 del experimento, witaferina A disminuyo la glucosa en sangre de ratones obesos. Se administro witaferina A a ratones magros de 10 semanas de edad en la dieta de pienso a 2 mg/kg durante tres semanas mediante inyeccion i.p. Witaferina A fracaso en inducir la perdida de peso corporal o suprimir la ingesta de alimento en ratones magros, sugiriendo que el efecto anorectico de witaferina A esta limitado a animales obesos. Despues de 3 semanas de tratamiento no se alteraron los niveles de glucosa en sangre. Para explorar si el efecto de witaferina A es dependiente de lectina, se administro witaferina A al un modelo de obesidad en raton deficiente en el receptor de la leptina (db/db). El peso corporal de los ratones db/db continuo aumentando de forma similar a la de los del grupo tratado con vehnculo y los ratones no mostraron una disminucion en la ingesta de alimento tras la administracion de witaferina A. Al final del tratamiento de 3 semanas, los niveles de glucosa en sangre mostraron una tendencia a disminuir, pero no alcanzaron niveles estadfsticamente significativos. El hecho de que witaferina A disminuyo el peso corporal y la ingesta de alimento en ratones obesos alimentados con una dieta HFD pero no en ratones db/db sugiere que el efecto anorectico de witaferina A esta mediado a traves de la senalizacion de la leptina. Aunque los ratones obesos alimentados con una dieta HFD tienen niveles elevados de leptina, desarrollan resistencia a la leptina y no responden a la administracion de leptina exogena. Por tanto, es posible que witaferina A ejerza los efectos antiobesidad a traves del aumento de la sensibilidad a la leptina en los cerebros de los ratones obesos alimentados con una dieta HFD.

Se administro leptina a animales obesos alimentados con una dieta HFD tratados con witaferina A o vehnculo. Witaferina A no cambia la ingesta de alimento de los ratones magros, ya la administracion de leptina a los ratones magros tratados con vehnculo suprimio la ingesta de alimento como se esperaba. La administracion de witaferina tanto a ratones magros como a ratones alimentados con una dieta HFD potencio significativamente la accion anorectica de la leptina; Ratones magros tratados con witaferina A mostraron aproximadamente una disminucion por etapas del 50 % y una disminucion por etapas del 75 % en ratones obesos alimentados con una dieta HFD en la ingesta de alimento tras la inyeccion de leptina en comparacion con el grupo tratado con vehnculo sin leptina. Ademas, Los ratones obesos alimentados con una dieta ^hF^dfueron resistentes al efecto de reduccion en la ingesta de alimento producida por la leptina salvo que recibieran Witaferina A. Witaferina A en solitario disminuyo la ingesta de alimento de los ratones obesos alimentados con una dieta HFD en ausencia de administracion de leptina exogena, debido probablemente a niveles de leptina ya elevados de ratones obesos alimentados con una dieta HFD. La masa magra no cambia despues de dos semanas de administracion cronica de witaferina A. Sin embargo, el porcentaje de grasa disminuyo significativamente en animales alimentados con una dieta HFD tratados con witaferina A.

A. Dosificaciones

La dosificacion precisa administrada a un paciente dependera de muchos factores, entre los que se incluyen las caractensticas ffsicas del paciente (por ejemplo, peso), el grado de gravedad de la enfermedad o trastorno a tratar, y la presencia o ausencia de otras enfermedades o trastornos que supongan una complicacion, y el medico a cargo del tratamiento puede determinarla con facilidad.

En ciertas realizaciones, el agente de perdida de peso se administra a una dosificacion equivalente a una dosis oral comprendida entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 500 mg por kg de peso corporal y dfa, mas preferentemente entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y dfa, lo mas preferentemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y dfa. En realizaciones particulares, el agente de perdida de peso se administra a una dosificacion equivalente a una dosis oral comprendida entre aproximadamente 1,0 mg y 15,0 mg por kg de peso corporal y dfa, preferentemente de aproximadamente 5,0 mg a aproximadamente 15,0 mg por kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosificacion es de aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal.

En algunos casos, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para inducir la perdida de peso. En ciertas realizaciones, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para disminuir la masa corporal en al menos un 10 %, mas preferentemente en al menos un 15 %, lo mas preferente en al menos un 20 %.

En algunos casos, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir la grasa corporal. En ciertas realizaciones, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para disminuir la grasa corporal en al menos un 10 %, mas preferentemente en al menos un 15 %, lo mas preferente en al menos un 20 %.

En algunos casos, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir la ingesta de alimento, el apetito, o combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir la ingesta de alimento promedio diaria (en terminos de calonas) en al menos un 15 %, mas preferentemente en al menos un 25 %, lo mas preferente en al menos un 35 %.

En algunos casos, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida se administra a un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para mejorar la homeostasia de la glucosa. En ciertas realizaciones, una formulacion farmaceutica que contiene uno o mas de los agentes de perdida de peso se administra a un paciente preobeso, obeso o con obesidad morbida en una cantidad terapeuticamente eficaz para reducir la glucosa en plasma sangumeo promedio en ayunas en al menos un 10%, mas preferentemente en al menos un 15%, lo mas preferente en al menos un 20%. En casos donde las formulaciones farmaceuticas se administran para normalizar el azucar en sangre, las formulaciones farmaceuticas se administran preferentemente en una cantidad eficaz para disminuir los niveles nocturnos de glucosa en plasma en ayunas a menos de aproximadamente 180 mg/dl, 160 mg/dl, 140 mg/dl, 120 mg/dl, o 100 mg/dl.

B. Administracion terapeutica

Las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar, por ejemplo, en una sola dosificacion, como dosificacion continua, una o mas veces al dfa, o con menos frecuencia, tal como una vez a la semana. Las formulaciones farmaceuticas se pueden administrar una vez al dfa o mas de una vez al dfa, tal como dos veces al dfa, tres veces al dfa, cuatro veces al dfa o mas. En ciertas realizaciones, las formulaciones se administran por via oral, una vez al dfa o menos.

Las formulaciones farmaceuticas se administran en una cantidad eficaz y durante un periodo de tiempo eficaz para desencadenar el beneficio terapeutico deseado. En ciertas realizaciones, la formulacion se administra se administra diariamente, quincenalmente, semanalmente, bimensualmente o mensualmente durante un periodo de al menos una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses, siete meses, ocho meses, nueve meses, diez meses, once meses, un ano, o mas tiempo.

Las formulaciones farmaceuticas tambien se pueden administrar profilacticamente, por ejemplo, a pacientes o sujetos que estan en riesgos de una enfermedad o trastorno tales como la diabetes o la obesidad. Por lo tanto, los procedimientos tambien pueden implicar la identificacion de un sujeto en riesgo de diabetes u obesidad antes de la administracion de las formulaciones.

La cantidad exacta se las formulaciones necesaria variara de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad, el sexo, el peso y el estado general del sujeto, la extension de la enfermedad en el sujeto, la via de administracion, si se incluyen otros farmacos en el regimen, y similares. Por lo tanto, no es posible especificar una dosificacion exacta para cada formulacion. Sin embargo, el experto en la tecnica puede determinar la dosificacion adecuada usando solamente experimentacion rutinaria. Por ejemplo, las dosificaciones eficaces y los calendarios de administracion de las composiciones se pueden determinar empmcamente, y la realizacion de dichas determinaciones es una capacidad de la tecnica.

La dosificacion puede variar, y se pueden administrar en una o mas administraciones de la dosis diarias, durante uno o varios dfas. En la literatura se pueden encontrar directrices de las dosificaciones adecuadas para las clases dadas de productos farmaceuticos.

1. Coadministracion con principios activos

En otras realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento se pueden coadministrar con uno o mas agentes terapeuticos, profilacticos o diagnosticos adicionales. La coadministracion, como se usa en el presente documento, incluye la administracion dentro de la misma forma de dosificacion, o en diferentes formas de dosificacion. Para aquellas realizaciones donde los compuestos descritos en el presente documento y el uno o mas agentes terapeuticos, profilacticos o diagnosticos adicionales se administren en formas de dosificacion diferentes, las formas de dosificacion se pueden administrar de forma simultanea (por ejemplo, al mismo tiempo o esencialmente al mismo tiempo) o de forma secuencial. "Esencialmente al mismo tiempo", como se usa en el presente documento, significa generalmente en un intervalo de diez minutos, preferentemente en un intervalo de cinco minutos, mas preferentemente en un intervalo de dos minutos, lo mas preferentemente en un intervalo de un minuto. Las formas de dosificacion administradas secuencialmente se pueden administrar en un intervalo de varias horas entre sf, por ejemplo, en un intervalo de diez horas, nueve horas, ocho horas, siete horas, seis horas, cinco horas, cuatro horas, tres horas, dos horas, una hora, 30 minutos, 20 minutos, o 15 minutos.

En ciertas realizaciones, los agentes de perdida de peso descritos en el presente documento se coadministran con una leptina o un analogo de leptina. En estos casos, la leptina o un analogo de leptina se puede coadministrar con los agentes de perdida de peso durante una parte del periodo de tratamiento, o durante la totalidad del periodo de tratamiento. En realizaciones preferidas, los agentes de perdida de peso se coadministran con r-metHuLeptin (A-100, METRELEPTIN®), disponible de Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Calif.).

En ciertas realizaciones, los pacientes tienen diabetes. En estos casos, los agentes de perdida de peso descritos en el presente documento se coadministran con una o mas terapias para la diabetes.

Ejemplos

Ejemplo 1. Administracion de witaferina A a ratones obesos

Para investigar si witaferina A puede actuar como un farmaco antiobesidad aumentando la sensibilidad de la leptina y reduciendo el apetito, se colocaron ratones C57Bl/6J con una dieta rica en grasa (HFD; Research Diets, D12451, 45 % de kcal de grasa) alimentandolos durante 16 semanas. tras el establecimiento de la obesidad y de la resistencia a la leptina, se administro a los ratones witaferina A (a 2 mg/kg, en 25 pl de DMSO, una vez por dfa) y vehnculo (DMSO, 25 pl) con inyeccion intraperitoneal (i.p.). Los animales tuvieron acceso libre al alimento y al agua salvo que se indicara otra cosa. En todos los experimentos, tres dfas antes de la administracion del farmaco, los animales pasaron por un periodo de aclimatacion donde se les administro DMSO (25 pl) para reducir el efecto del estres creado por la inyeccion i.p.

Tras tres dfas de aclimatacion, se administro a los ratones witaferina A diariamente mediante inyecciones i.p. a 2 mg/kg durante tres semanas en 25 pl de DMSO como vetnculo, mientras que el grupo del control recibio el mismo volumen de DMSO. Tal como se muestra en la Figura 1A, la administracion i.p. de witaferina A disminuyo significativamente el peso corporal (Figura 1A, p<0,001; Figura 1B, p<0,001) y la ingesta de alimento (Figura 1C, p<0,001, un promedio de tres dfas en la primera semana de administracion del farmaco) de ratones obesos alimentados con una dieta HFD. En el dfa 21 del experimento, se midio la glucosa en sangre de los ratones durante el ayuno de 6 horas. La Figura 1D muestra que witaferina A disminuye la glucosa en sangre de ratones obesos. Se administro witaferina A a ratones magros de 10 semanas de edad en la dieta de pienso a 2 mg/kg durante tres semanas mediante inyecciones i.p. Como se muestra en la Figura 2A y la Figura 2B, Witaferina A fracaso en inducir la perdida de peso corporal o suprimir la ingesta de alimento en ratones magros, sugiriendo que el efecto anorectico de witaferina A esta limitado a animales obesos. Como se observa en la Figura 2C, tras 3 semanas de tratamiento no se alteraron los niveles de glucosa en sangre. Segun estos resultados, se concluyo que 2 mg/kg de witaferina A es una dosis eficaz para inducir la perdida de peso corporal en ratones DIO, pero no en ratones magros.

Para explorar si el efecto de witaferina A es dependiente de lectina, witaferina A (2 mg/kg, una vez al dfa, en 25 pl de DMSO) se administro en un modelo de obesidad de ratones (db/db) deficientes en el receptor de la leptina. El peso corporal de los ratones db/db continuo aumentando de forma similar a la de los del grupo tratado con vetnculo (Figura 3A) y los ratones no muestran una disminucion en la ingesta de alimento tras la administracion de witaferina A (Figura 3B). Al final del tratamiento de 3 semanas, los niveles de glucosa en sangre mostraron una tendencia a disminuir, pero no alcanzaron niveles estadfsticamente significativos (Figura 3C).

El hecho de que witaferina A disminuyo el peso corporal y la ingesta de alimento en ratones obesos alimentados con una dieta HFD pero no en ratones db/db sugiere que el efecto anorectico de witaferina A esta mediado a traves de la senalizacion de la leptina. Aunque los ratones obesos alimentados con una dieta HFD tienen niveles elevados de leptina, desarrollan resistencia a la leptina y no responden a la administracion de leptina exogena. Por tanto, es posible que witaferina A ejerza los efectos antiobesidad a traves del aumento de la sensibilidad a la leptina en los cerebros de los ratones obesos alimentados con una dieta HFD. Para ensayar esta hipotesis, se administro leptina a animales obesos alimentados con una dieta HFD tratados con witaferina A o vehnculo. Para evitar cualquier efecto posible sensibilizante de la leptina de perdida de peso o ingesta de alimento disminuida creado por la administracion de witaferina A, se realizaron inyecciones de leptina tras el tratamiento agudo con witaferina A. Ratones magros y obesos alimentados con una dieta HFD se dividieron en cuatro grupos: 1) DMSO+solucion salina, 2) DMSO+leptina, 3) Witaferin A+solucion salina, y 4) Witaferina A+leptina (n=6 por grupo). se inyectaron los (por via i.p.) con 1,5 mg/kg de witaferina A o vehnculo (DMSO) una antes del ciclo de oscuridad (dfa cero). 24 horas despues, se administro la inyeccion segunda y final de DMSO o witaferina A. 30 minutos antes del ciclo de oscuridad, los ratones recibieron una unica inyeccion i.p. de leptina (1 mg/kg para los ratones alimentados con una dieta HFD, disuelto en solucion salina; 5 mg/kg para los ratones magros), o solucion salina. Se registraron las ingestas de alimento durante la noche (HFD, Figura 4A; Pienso Figura 4B). Witaferina A no cambia la ingesta de alimento de los ratones magros, ya la administracion de leptina a los ratones magros tratados con vehnculo suprimio la ingesta de alimento como se esperaba. La administracion de witaferina tanto a ratones magros como a ratones alimentados con una dieta HFD potencio significativamente la accion anorectica de la leptina; Ratones magros tratados con witaferina A mostraron aproximadamente una disminucion por etapas del 50 % y una disminucion por etapas del 75 % en ratones obesos alimentados con una dieta HFD en la ingesta de alimento tras la inyeccion de leptina en comparacion con el grupo tratado con vehnculo sin leptina. Ademas, los ratones obesos alimentados con una dieta HFD fueron resistentes a la ingesta de alimento reduciendo el efecto de la leptina salvo que recibieran witaferina A (Figura 4A). Cabe destacar que, witaferina A sola, tal como se esperaba, disminuyo la ingesta de alimento de los ratones obesos alimentados con una dieta HFD en ausencia de administracion de leptina exogena, debido probablemente a niveles de leptina ya elevados de ratones obesos alimentados con una dieta HFD.

Para analizar el cambio en la composicion corporal durante el tratamiento con witaferina A (i.p. 2 mg/kg), se midieron la masa magra y la masa grasa de ratones con Absorciometna de rayos X de emision doble (DEXA). La masa magra no cambia despues de dos semanas de administracion cronica de witaferina A (Figura 5A). Sin embargo, el porcentaje de grasa disminuyo significativamente en animales alimentados con una dieta HFD tratados con witaferina A (Figura 5B).

Como se ha mencionado anteriormente, la administracion i.p. de witaferina A da como resultado una disminucion solida en los niveles de glucosa en sangre de ratones obesos alimentados con una dieta de HFD. A fin de analizar el efecto de witaferina A sobre la homeostasia de la glucosa, los inventores llevaron a cabo la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT) y la prueba de la tolerancia a la insulina (ITT) tras el tratamiento cronico i.p. de witaferina A (2 mg/kg). Para GTT, los ratones se hicieron ayunar durante la noche tras una semana de tratamiento con witaferina A y recibieron una inyeccion i.p. de D-glucosa (1 g/kg) por la manana. Para ITT, despues de 16 dfas de tratamiento con witaferina A, Se hicieron ayunar los ratones durante 6 horas (desde las 8 a.m. a las 2 p.m.) y se inyecto intraperitonealmente insulina humana recombinante (1 Ul/kg de Eli Lilly). En ambos procedimientos, se midio la glucosa en sangre de la sangre de la vena de la cola a 0, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos tras la inyeccion. Tal como se muestra en la Figura 6A, tras una semana de tratamiento con witaferina A la homeostasia de la glucosa mejoro significativamente en ratones tratados con witaferina A cuando se los comparo con ratones tratados con vehnculo, como resulta evidente de la diferencia en el area bajo la curva (ABC) de GTT (Figura 6B, p<0,05). El dfa 16, se llevo a cabo la ITT y los ratones obesos alimentados con la dieta HFD mostraron tambien una sensibilidad a la insulina mejorada (Fig 6c-D, p < 0,01).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulacion farmaceutica para su uso en inducir la perdida de peso en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida; reducir la grasa corporal en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida; reducir la ingesta de alimento en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida; mejorar la homeostasia de la glucosa en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida; o combinaciones de los mismos; que comprende un compuesto definido por la Formula I o un enantiomero o un diastereoisomero de la misma; o una mezcla de enantiomeros, una mezcla de diastereoisomeros o una mezcla racemica de los mismos:

en la que Ri -R⁷son independientemente hidrogeno, acido carbox^lico (-COOH), formilo, acilo, amida primaria (por ejemplo, -CONH²), amida secundaria (por ejemplos, -CONHR8), amida terciaria (por ejemplo,-CONR8R8), carbamato secundario (por ejemplo,

-OCONHR8; -NhCo Or8), carbamato terciario (por ejemplo, -OCONR8R8;

-NR⁸COOR⁷), urea (por ejemplo, -NHCONHR8; -NR8CONHR8; -NHCONR8R8,

-NR8CONR8R8), carbinol (por ejemplo, -CH²OH; -CHR8OH, -CR8R8OH), eter (por ejemplo, -OR8), ester (por ejemplo, -COOR8), alcohol (-OH), tiol (-SH), amina primaria (-NH²), amina secundaria (por ejemplo,-NHR8), amina terciaria (por ejemplo, -NRsRs), tioeter (por ejemplo, -SR8), grupo sulfinilo (por ejemplo, -SOR8), grupo sulfonilo (por ejemplo, -SOOR8), grupo sulfino, halogeno, nitrilo, o CF³; o un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil eter, amina, halogeno, hidroxilo, eter, nitrilo, CF³, ester, amida, urea, carbamato, tioeter, acido carboxflico, y arilo;

R8, cuando esta presente, es individualmente cada vez que esta presente un grupo alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con entre uno y cinco sustituyentes individualmente seleccionados entre alquilo, ciclopropilo, ciclobutil eter, amina, halogeno, hidroxilo, eter, nitrilo, CF³, ester, amida, urea, carbamato, tioeter, acido carboxflico, y arilo;

en el que la lmea discontinua representa un enlace simple o doble;

o una sal o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. Una formulacion de la reivindicacion 1, en la que el compuesto es witaferina A.

3. Una formulacion de la reivindicacion 1, en la que el compuesto es un producto de adicion de Michael del compuesto de formula I.

4. Una formulacion de la reivindicacion 3, en la que la funcionalizacion de la adicion de Michael esta en el anillo A o en el anillo E.

5. Una formulacion de la reivindicacion 1, que comprende ademas leptina, un analogo de leptina, o combinaciones de las mismas.

6. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en inducir la perdida de peso en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida.

7. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 6, en la que la formulacion farmaceutica se administra en una cantidad eficaz para disminuir la masa corporal en al menos un 10 %, mas preferentemente en al menos un 15 %, lo mas preferente en al menos un 20 %.

8. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en reducir la grasa corporal en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida.

9. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 8, en la que la formulacion farmaceutica se administra en una cantidad eficaz para disminuir la grasa corporal en al menos un 10 %, mas preferentemente en al menos un 15 %, lo mas preferente en al menos un 20 %.

10. Una formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en reducir la ingesta de alimento en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida en un paciente.

11. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 10, en la que la formulacion farmaceutica se administra en una cantidad eficaz para reducir la ingesta de alimento diaria promedio (en terminos de calonas) en al menos un 15 %, mas preferentemente en al menos un 25 %, lo mas preferente en al menos un 35 %.

12. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en mejorar la homeostasia de la glucosa en un paciente preobeso, obeso, o con obesidad morbida.

13. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 12, en la que la formulacion farmaceutica se administra en una cantidad eficaz para reducir el promedio de glucosa en plasma sangumeo en ayunas en al menos un 10%, mas preferentemente en al menos un 15 %, lo mas preferente en al menos un 20 %.

14. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 12, en la que la formulacion farmaceutica se administra en una cantidad eficaz para disminuir los niveles de glucosa en sangre a menos de aproximadamente 180 mg/dl.

15. La formulacion para su uso segun la reivindicacion 12, en la que la formulacion comprende ademas uno o mas agentes antidiabeticos para mejorar la homeostasia de la glucosa.

16. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en prevenir un aumento en el mdice de masa corporal de un paciente normal, preobeso, obeso, o con obesidad morbida.

17. Una formulacion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-16, para la administracion simultanea con leptina, un analogo de leptina, o combinaciones de las mismas.