CN106008657B - 苦蘵苦素i及提取方法及用途 - Google Patents

苦蘵苦素i及提取方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了苦蘵苦素I及提取方法及用途，苦蘵苦素I是具有式(I)的结构：

Description

苦蘵苦素I及提取方法及用途
技术领域
本发明涉及中药提取领域，涉及苦蘵苦素I及提取方法及用途。
背景技术
苦蘵(Physalis angulata L.)，又称灯笼草、天泡子、天泡草、朴朴草、打额泡等，为茄科(Solanaceae)酸浆属(Physalis)一年生草本植物。《陆川本草》和《中华本草》对苦蘵的药用功效有着详细的记载，苦蘵具有行气，消胀，利尿，治腹胀，清热解毒，利尿止血，消肿散结，可用于治疗咽喉肿痛，肺痈，腮腺炎；小便不利，血尿牙龈肿痛，天疱疮等疾病。民间多用于治疗疱疮、牙龈肿痛、湿热黄疸、咽喉红肿疼痛、肺热咳嗽等疾病。国内外学者通过体内、体外实验证实了苦蘵的抗炎(Choi,E.M.；et al.Investigations of anti-inflammatory and antinociceptive activities of Piper cubeba,Physalis angulataand Rosa hybrida.Journal of Ethnopharmacology 2003,89,171–175.)、抗肿瘤(He,H.；et al.Physalin A induces apoptotic cell death and protective autophagy inHT1080human fibrosarcoma cells.Journal of Natural Products,2013,76,880–888.)、抗菌(Silva,M.T.G.；et al.Studies on antimicrobial activity,in vitro,ofPhysalis angulata L.(Solanaceae)fraction and physalin B bringing out theimportance of assay determination.Memorias do Instituto Oswaldo Cruz 2005,100,779–782.)、抗氧化(Choi,E.M.；et al.Effect of some medicinal plants onplasma antioxidant system and lipid levels in rats.Phytotherapyresearch.2005,19,382-386.)等作用。
但从苦蘵中提取苦蘵苦素I，提取方法，及用途尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供苦蘵苦素I。
本发明的第二个目的是提供苦蘵苦素I的提取方法。
本发明的第三个目的是提供苦蘵苦素I的用途。
本发明的第四个目的是提供包含权利要求1的苦蘵苦素I的苦蘵提取物。
本发明的第五个目的是提供苦蘵提取物的用途。
本发明的第六个目的是提供含苦蘵苦素I的药物组合物。
本发明的第七个目的是提供上述药物组合物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
苦蘵苦素I，具有式(I)的结构：
苦蘵苦素I的提取方法，包括如下步骤：
(1)以苦蘵的干燥茎叶为原料，加入原料8-10质量倍的体积分数为60％-80％乙醇水溶液，回流提取2-3次，每次提取2-3小时，合并得到提取液，减压回收溶剂，浓缩后得到总浸膏；
(2)将总浸膏分散到5-10质量倍的水中，依次用石油醚和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得到乙酸乙酯层浸膏；
(3)乙酸乙酯层浸膏经硅胶柱色谱分离，以体积比分别为100:1、50:1和30:1的二氯甲烷－甲醇为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.1、Fr.2、Fr.3；
(4)馏分Fr.3经硅胶柱色谱分离，以体积比分别为10:1、8:1和6:1的石油醚－丙酮为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.3-1、Fr.3-2、Fr.3-3；
(5)馏分Fr.3-3经Sephadex LH-20柱色谱分离，以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂等度洗脱，得到馏分Fr.3-3-1和Fr.3-3-2；
(6)馏分Fr.3-3-2经ODS柱色谱分离，以体积比为1:9、3:7、5:5和8:2的甲醇-水为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.3-3-2-1、Fr.3-3-2-2、Fr.3-3-2-3和Fr.3-3-2-4；
(7)馏分Fr.3-3-2-4经硅胶制备薄层色谱分离，以体积比为1:1的二氯甲烷－丙酮为展开剂进行制备，得到馏分Fr.3-3-2-4-1；
(8)馏分Fr.3-3-2-4-1经制备HPLC色谱，以体积比为1:1的甲醇-水为流动相，进行纯化，得到式I所示苦蘵苦素I。
苦蘵苦素I在制备抗肿瘤药物和在制备抑制细胞释放NO药物中的应用。
包含苦蘵苦素I的苦蘵提取物。
苦蘵提取物在制备抗肿瘤药物和在制备抑制细胞释放NO药物中的应用。
一种药物组合物，包含苦蘵苦素I或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
上述药物组合物在制备抗肿瘤药物和在制备抑制细胞释放NO药物中的应用。
本发明的优点：
本发明的苦蘵苦素I能有效地抑制一氧化氮(NO)的释放，提示本发明化合物可作为抗炎的药物。苦蘵苦素I能有效地抑制肿瘤活性。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
苦蘵苦素I的提取方法，包括如下步骤：
(1)以苦蘵(Physalis angulata L.)的干燥茎叶(9.5kg)为原料，加入原料9质量倍的体积分数为75％乙醇水溶液，回流提取2次，每次提取2小时，合并得到提取液，减压回收溶剂，浓缩后得到总浸膏(1370g)；
(2)将总浸膏分散到5质量倍的水中，依次用等体积石油醚和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得到乙酸乙酯层浸膏116g；
(3)乙酸乙酯层浸膏经硅胶柱色谱分离，以体积比分别为100:1、50:1和30:1的二氯甲烷－甲醇为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.1、Fr.2、Fr.3(35g)；
(4)馏分Fr.3经硅胶柱色谱分离，以体积比分别为10:1、8:1和6:1的石油醚－丙酮为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.3-1、Fr.3-2、Fr.3-3(4.2g)；
(5)馏分Fr.3-3经Sephadex LH-20柱色谱分离，以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂等度洗脱，得到馏分Fr.3-3-1和Fr.3-3-2(600mg)；
(6)馏分Fr.3-3-2经ODS柱色谱分离，以体积比为1:9、3:7、5:5和8:2的甲醇-水为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.3-3-2-1、Fr.3-3-2-2、Fr.3-3-2-3和Fr.3-3-2-4(500mg)；
(7)馏分Fr.3-3-2-4经硅胶制备薄层色谱分离，以体积比为1:1的二氯甲烷－丙酮为展开剂进行制备，得到馏分Fr.3-3-2-4-1；
(8)馏分Fr.3-3-2-4-1经制备HPLC色谱，以体积比为1:1的甲醇-水为流动相，进行纯化，得到化合物I(17mg)。
化合物1的物理化学和常数如下：
化合物1：无定型粉末；(c 0.1，MeOH)；UV(MeOH)λmax(logε)208(1.4)，220(4.0)nm；IR(KBr)νmax 3395，2921，2850，1740，1712，1647，1467，1382，1228，1134cm-1；CD(MeOH)nm(Δε)247(+5.9)，294(-1.1)；HRESIME m/z 581.2726[M+Na]+(calcd forC31H42O9Na，581.2727)，确定化合物1的分子式为C31H42O9；1H(400MHz，pyridine-d5)和13C-NMR(100MHz，pyridine-d5)数据表1。
表1化合物1的碳谱和氢谱数据
注：1H-NMR，400MHz，pyridine-d5；13C-NMR，100MHz，pyridine-d5。
通过理化常数和现代波谱学手段(MS和NMR)，结合文献相关数据，鉴定它的结构，化合物1为未见文献报道的新化合物，如下所示：
实施例2
苦蘵苦素I的提取方法，包括如下步骤：
(1)以苦蘵的干燥茎叶为原料，加入原料8质量倍的体积分数为80％乙醇水溶液，回流提取3次，每次提取2小时，合并得到提取液，减压回收溶剂，浓缩后得到总浸膏；
(2)将总浸膏分散到5质量倍的水中，依次用等体积石油醚和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得到乙酸乙酯层浸膏；
(3)-(8)同实施例1(3)-(8)。
实施例3
苦蘵苦素I的提取方法，包括如下步骤：
(1)以苦蘵的干燥茎叶为原料，加入原料10质量倍的体积分数为60％乙醇水溶液，回流提取3次，每次提取2小时，合并得到提取液，减压回收溶剂，浓缩后得到总浸膏；
(2)将总浸膏分散到10质量倍的水中，依次用等体积石油醚和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得到乙酸乙酯层浸膏；
(3)-(8)同实施例1(3)-(8)。
实施例4
苦蘵苦素I抗肿瘤活性检测
采用MTT方法,对苦蘵苦素I进行活性检测，以人前列腺癌细胞(C4-2B和22Rvl)，人肾癌细胞(786-O，A-498和ACHN)，人黑色素瘤细胞(A375-S2)为例。上述细胞均来购置于ATCC(USA，电话：800-638-6597，购买时间2014年9月)
取处于对数生长期的上述细胞100μL，每孔2×104接种于96孔板中，置CO2培养箱(37℃，5％CO2，饱和湿度)培养。
12小时后加药(苦蘵苦素I)10μL/孔，样品的工作液用含10％热灭活(56℃，30min)胎牛血清(Gibco,USA)、100U/mL青霉素钠(Gibco,USA)、100μg/mL链霉素(Gibco,USA)的RPMI 1640(Gibco,USA)或EMEM(Gibco,USA)培养基液稀释至终浓度分别为10，5，2.5，1.25，0.625，0.3125，0.15625μM，加样组及空白组均设3个复孔。继续培养72小时后，加入MTT工作液，20μL/孔，3小时后，弃去培养基，加入DMSO 150μL/孔，平板摇床上500rpm震摇3分钟，用酶标仪测定各孔的OD值，测定波长为490nm，计算细胞增殖抑制率，细胞增殖抑制率＝(空白对照组OD值-给药组OD值)/空白对照组OD值×100％。以上实验均重复三次，活性结果(IC50)见表2。
表2苦蘵苦素I的抗肿瘤活性结果(IC50,μM)
实施例5
苦蘵苦素I抑制小鼠巨噬细胞RAW 264.7释放一氧化氮(NO)的活性测试
小鼠巨噬细胞RAW 264.7(ATCC)培养于含10％热灭活(56℃，30min)胎牛血清(Gibco)、100U/mL青霉素钠(Gibco)、100μg/mL链霉素(Gibco)的RPMI 1640(Gibco)培养液中，37℃，5％CO2的恒温培养箱中孵育生长。由于NO极不稳定，在细胞培养上清液内很快代谢成亚硝酸基(NO2 -)，故采用Griess法测定样品中NO2 -的浓度作为衡量NO水平的指标。Griess试剂A：0.1％N-萘乙二胺盐酸盐(naphthylethylenediaminedihydrochloride)溶于水中；Griess试剂B：1％对氨基苯磺酰胺(sulphanilamide)溶于5％H3PO4中。使用前等体积混合试剂A和B。用RPMI 1640培养液将RAW 264.7细胞稀释至5×105cells/mL浓度，接种于96孔细胞培养板中，每孔加入200100μL细胞悬浮液。CO2培养箱中培养1h后，每孔加入脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)(Sigma)(终浓度1μg/mL)和DMSO溶解的不同浓度的测试样品0.4μL,同时设LPS组(加入LPS，但不加入测试样品，对NO释放的抑制率为0％)和空白对照组(不加入LPS和测试样品，仅加入0.4μL DMSO，对NO释放的抑制率为100％)，每个样品设4个平行孔。在37℃，5％CO2的恒温培养箱中培养24h，吸取100μL培养液上清至酶标板中，离心(1000×g，4℃，3min)，加入100μL Griess试剂，室温避光反应10min，于酶标仪测定其540nm处吸光值。用浓度分别为1、5、10、50μmol/L的NaNO2绘制标准曲线，根据NaNO2标准曲线细胞培养上清液中NO2 -的浓度进而计算测试样品对NO释放的抑制率。
表3化合物的抑制NO释放结果
含有本发明所述化合物的组合物的抗炎药物可以为适用于口服或注射等应用形式，例如，按常规技术，加入药物可接受的载体和/或赋形剂制成片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、针剂等。
化合物具有药理活性，因此，含有该化合物的组合物也具有药理活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
本发明的苦蘵苦素I、含苦蘵苦素I的提取物、含苦蘵苦素I的组合物能制备治疗一氧化氮代谢异常相关联疾病的药物。
其相关联的疾病包括：全身炎症反应综合症、高血压、脑血栓、心力衰竭、肝硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病、急性胰腺炎、腹膜炎、胆囊炎、阑尾炎、糖尿病、系统性红斑狼疮、皮炎肌、银屑病、急性髓性白血病、帕金森症、早老性痴呆、抑郁症、败血症、慢性阻塞性肺炎、哮喘、急性胰腺炎、中枢神经损伤等。其次，NO代谢异常还与癌变及癌组织的增生有关，高浓度的NO也会诱发基因突变和肿瘤，上述化合物可以抑制NO释放，从而发挥抗肿瘤的作用。适用的肿瘤例子包括但不限于：各种实体肿瘤和白血病，如肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、骨癌、食道癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、黑色素瘤、睾丸癌、支气管癌、肾细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、胶质细胞瘤、神经纤维瘤、纤维肉瘤、淋巴管瘤等。

Claims (7)

1.苦蘵苦素I，其特征是具有式(I)的结构：
2.权利要求1所述苦蘵苦素I的提取方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)以苦蘵的干燥茎叶为原料，加入原料8-10质量倍的体积分数为60％-80％乙醇水溶液，回流提取2-3次，每次提取2-3小时，合并得到提取液，减压回收溶剂，浓缩后得到总浸膏；
(2)将总浸膏分散到5-10质量倍的水中，依次用石油醚和乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯萃取液减压回收溶剂，得到乙酸乙酯层浸膏；
(3)乙酸乙酯层浸膏经硅胶柱色谱分离，以体积比分别为100:1、50:1和30:1的二氯甲烷－甲醇为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.1、Fr.2、Fr.3；
(4)馏分Fr.3经硅胶柱色谱分离，以体积比分别为10:1、8:1和6:1的石油醚－丙酮为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.3-1、Fr.3-2、Fr.3-3；
(5)馏分Fr.3-3经Sephadex LH-20柱色谱分离，以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂等度洗脱，得到馏分Fr.3-3-1和Fr.3-3-2；
(6)馏分Fr.3-3-2经ODS柱色谱分离，以体积比为1:9、3:7、5:5和8:2的甲醇-水为洗脱剂梯度洗脱，得到馏分Fr.3-3-2-1、Fr.3-3-2-2、Fr.3-3-2-3和Fr.3-3-2-4；
(7)馏分Fr.3-3-2-4经硅胶制备薄层色谱分离，以体积比为1:1的二氯甲烷－丙酮为展开剂进行制备，得到馏分Fr.3-3-2-4-1；
(8)馏分Fr.3-3-2-4-1经制备HPLC色谱，以体积比为1:1的甲醇-水为流动相，进行纯化，得到式I所示苦蘵苦素I。
3.权利要求1的苦蘵苦素I在制备抗肿瘤药物和在制备抑制细胞释放NO药物中的应用。
4.包含权利要求1的苦蘵苦素I的苦蘵提取物。
5.权利要求4的苦蘵提取物在制备抗肿瘤药物和在制备抑制细胞释放NO药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征是包含权利要求1的苦蘵苦素I或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物在制备抗肿瘤药物和在制备抑制细胞释放NO药物中的应用。
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