TWI422584B - 用於毒殺癌症細胞的組合物及其用途 - Google Patents

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TWI422584B
TWI422584B TW096136960A TW96136960A TWI422584B TW I422584 B TWI422584 B TW I422584B TW 096136960 A TW096136960 A TW 096136960A TW 96136960 A TW96136960 A TW 96136960A TW I422584 B TWI422584 B TW I422584B
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Yang Chang Wu
Fang Rong Chang
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Univ Kaohsiung Medical
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Description

用於毒殺癌症細胞的組合物及其用途
本發明係關於一種用於毒殺癌症細胞的組合物及其製備方法，更特別關於一種含有龍珠屬(Tubocapsicum spp.)植物之萃取成份的組合物及其製備方法。
現今的醫療技術雖然發展快速，但對於諸如癌症、心血管疾病、甚至愛滋病等仍無根本的治療方法。而由於西方醫學所使用的治療藥物常常導致許多副作用，因此包括中草藥在內的替代療法便成為熱門研究的課題。許多源自植物的的萃取成份及其衍生物，諸如：長春花鹼(vincristinem與vinblastine)、喜樹鹼(camptothecin)，以及太平洋紫杉醇(taxol)等已經廣泛應用治療腫瘤之臨床研究。
其中龍珠《Tubocapsicum anomalum(Franch.& Sav.)Makino》屬於茄科(Solanaceae)龍珠屬(Tubocapsicum)植物，主要分佈於東南亞地區，海拔約0-2,000公尺處。在台灣本植物被視為民間用藥(folk medicine)，用以治療淋病、痢疾、腎炎以及腫毒等。至於其對細胞毒殺的效力仍不甚清楚。
有鑑於此，發明人鑑於前述習知技術之缺失，乃經長期細心實驗與研究，並一本鍥而不捨之精神，終構思出本案，以下為本案之簡要說明。
本案之目的係提供茄科植物龍珠(Tubocapsicum anomalum)之萃取物，其中包含獨特睡茄內酯(withanolides)類化合物，對於人類肝癌細胞(Hep G2、Hep 3B)、肺癌細胞(A549)及乳癌細胞(MDA-MB-231、MCF-7)具有細胞毒殺作用。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式1所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式2所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R1係選自於羥基以及C1-C4烷氧基其中之一。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式3所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R2係選自於氫、羥基、鹵素與C1-C4烷氧基其中之一。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式4所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R3為羥基。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式5所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R5係選自於羥基與C1-C4烷氧基其中之一。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式6所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式7所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R6係選自於氫與羥基其中之一。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式8所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R7與R9係分別選自於氫與羥基其中之一，R8係選自於氫、羥基與鹵素其中之一。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式10所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R10與R11係分別選自於氫與羥基其中之一。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式11所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物：
其中，R12與R13係分別選自於氫與羥基其中之一。
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式12所示結構的一睡茄內酯(withanolides) 類化合物：
較佳者，該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
較佳者，該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
本發明提出一種製備如式I至式12所述的該睡茄內酯(withanolides)類化合物的方法，包含以下步驟：提供一龍珠(Tubocapsicum anomalum)，並以一第一有機溶液萃取該龍珠，以獲得一第一萃取物。接著以一第二有機溶液萃取該第一萃取物，以獲得一第二萃取物。再以一第三有機溶液萃取該第二萃取物，以獲得一第三萃取物。最後分離該第二及該第三萃取物，以獲得該睡茄內酯(withanolides)類化合物。
較佳者，該第一有機溶液係為甲醇。
較佳者，該第二有機溶液係為乙酸乙酯。
較佳者，該第三有機溶液係為正丁醇。
較佳者，係藉由層析方式分離該第二及該第三萃 取物，以獲得該睡茄內酯(withanolides)類化合物。
藉由上述所提供之組合物及其製備方法，本發明不僅自天然植物中取得新的睡茄內酯類化合物，更特別的是所述新的睡茄內酯類化合物具有毒殺癌症細胞的生物活性。
關於本發明之其它的目的、特徵及優點，其可藉閱讀下述較佳實施例之詳細說明、申請專利範圍、並配合圖示之參閱而的到確實的瞭解。這些例子僅為闡明而不應被視為限制本發明保護的範圍。
本發明揭露一種用於毒殺癌症細胞的組合物及其製備方法，其內容將藉由較佳實施例說明如下，然該等實施例僅為其中較佳者，本發明之實施並非僅限於該等較佳實施例，熟習同領域技術人士仍可依據除既揭露之實施例的精神推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。
本發明所提供之組合物包含一睡茄內酯類(withanolides)化合物，所述睡茄內酯類化合物是得自於龍珠(Tubocapsicum anomalum)植物的萃取物，接下來提供本發明製備所述萃取物方法的較佳實施例。
實施例一
將採集之龍珠(Tubocapsicum anomalum)全草2.5公斤，以甲醇3公升反覆萃取五次，以獲得一第一萃取物，經減壓濃縮乾燥成褐色黏稠狀物質之後，以乙酸乙酯與 水進行震盪分離。乙酸乙酯層經過減壓濃縮之後，得到第二萃取物。接著以正丁醇與水進行震盪分離使用，正丁醇層經過減壓濃縮之後，得到第三萃取物。將乙酸乙酯層用管柱色層分析法(Si gel,230~400mesh,5×20cm)做進一步的分離，以n-Hexane→n-Hexane/CHCl3→CHCl3→CHCl3/MeOH→MeOH為沖提溶媒系統，以矽膠薄層色層分析法(TLC)判斷，粗分成16個部分(fractions)。
第8部分(Fr.8,529.8mg)從乙酸乙酯層以CHCl3：MeOH=20：1沖提溶媒系統下，發現有結晶析出，利用MeOH過濾洗結晶得到龍珠甾醇內酯A(Tubocapsanolide A,42.5mg,CHCl3：MeOH=20：1,R f =0.5)。
第11部分(Fr.11,165.2mg)從乙酸乙酯層以CHCl3：MeOH=15：1沖提溶媒系統下，發現有結晶析出，利用MeOH過濾洗結晶得到龍珠甾烯醇內酯A(Tubocapsenolide A,101.1mg,CHCl3：MeOH=25：1,R f =0.2)。
第12部分(Fr.12,120.1mg)從乙酸乙酯層以CHCl3：MeOH=15：1沖提溶媒系統下，發現有結晶析出，利用MeOH過濾洗結晶得到阿諾門內酯C(Anomanolide C,65.3mg,CHCl3：MeOH=10：1,R f =0.5)。
將第8部分至第12部分合併得樣本一(TAEw,400mg)，以H2O：MeOH：CHCl3=1：4：5的比例分配萃取，得到甲醇層(250mg)與氯仿層(70mg)。將甲醇層(TAEwm)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×21.2mm,MeOH：H2O=65：35,PDA-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：3mL/min]的比例進 行純化分離，細分成6個部分(fractions)。其中第1-4部分為龍珠甾烯醇內酯A(Tubocapsenolide A)[41mg,ODS 250×21.2mm,MeOH：H2O=65：35，流速(flow rate)：3mL/min,R.t.=28min]，第1-6部分為龍珠甾烯醇內酯A(Tubocapsanolide A,10mg,ODS 250×21.2mm,MeOH：H2O=65：35，流速：3mL/min,R.t.=35min)。
第1-2部分(Fr.1-2,106.86mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=50：50,PDA-detector(UV-230nm)，流速：2mL/min]的比例進行純化分離，細分成6個部分(fractions)。
第1-2-3部分(Fr.1-2-3,8.63mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=45：55,PDA-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第1-2-3-2部分為阿諾門內酯E(Anomanolide E)[3.5mg,ODS 250×4.6,MeOH：H2O=45：55，流速(flow rate)：1mL/min,R.t.=11.4min]。
第1-2-4部分(23mg)利用高效能液相層析法(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=45：55,PDA-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第1-2-4-3部分為阿諾門內酯A(Anomanolide A,14mg,ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=45：55，流速：1mL/min,R.t.=12.4min)。
第1-3部分(32mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=45：55,PDA-detector(UV-230nm)，流速：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第1-3-4部分為龍珠甾烯醇內酯B(Tubocapsenolide B)[2.3mg,ODS 250×10mm,MeOH：H2O=45：55，流速：2mL/min,R.t.=62.5min]。
將第1-5部分(26mg)利用甲醇溶解後，靜置數天，有白色固體析出，利用棉花過濾得到龍珠甾烯醇內酯D(Tubocapsenolide D)[20mg,ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=50：50，流速(flow rate)：1mL/min,R.t.=24min]。
將正丁醇層(5.9g)利用H2O：CHCl3=1：1的比例分配萃取，得到氯仿層(TABC 1.38g)和水層(TABH 4.2g)。取氯仿層(TABC)以管柱色層分析法(Sephadex LH-20,4.5×50cm)，MeOH為沖提溶媒系統，以矽膠薄層色層分析法(TLC)判斷，共粗分成7個部分(fractions)。
第4部分(276.5mg)以管柱色層分析法(Si gel,230~400mesh,2.5×27cm)，以全CHCl3為沖提溶媒系統，依序增加極性至MeOH，細分成21個部分(fractions)。
第4-5部分(17.15mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=75：25,UV-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第4-05部分為龍珠甾醇內酯C(Tubocapsanolide C)[2.7mg,ODS 250×10mm,MeOH：H2O=75：25，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=42.5min]。
第4-10部分(6.22mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=70：30,PDA-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：1mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第4-10部分為龍珠甾烯醇內酯E(Tubocapsenolide E)[2.7mg,ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=70：30，流速：1mL/min,R.t.=14.3min]。
第4-17部分(11.1mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=70：30,PDA-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：1mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第4-17-1部分為龍珠甾烯醇內酯F(Tubocapsenolide F)[5.12mg,ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=70：30，流速：1mL/min,R.t.=17.5min]。
第5部分(278.3mg)以管柱色層分析法(Si gel,230~400mesh,2×25cm)，以CHCl3：MeOH=150：1為沖提溶媒系統，依序增加極性至MeOH，細分成22個部分(fractions)，得到第5-02部分為龍珠甾醇內酯E(Tubocapsanolide E,15.6mg,CHCl3：MeOH=20：1,R f =0.5)。
第5-03部分(2.47mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=70：30,PDA-detector(UV-230nm)，流速：1mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第5-03部分為龍珠甾醇內酯D(Tubocapsanolide D,1.2mg,ODS 250×10mm,MeOH：H2O=70：30，流速：2mL/min,R.t.=17.4min)。
第5-07部分(39.38mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=70：30,PDA-detector(UV-230nm)，流速：1mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第5-07部分為阿諾門內酯B(Anomanolide B,8.3mg,ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=70：30，流速：1mL/min,R.t.=6.1min)。
第5-09部分(15.7mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=60：40,PDA-detector(UV-230nm)，流速：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第5-09-2部分為龍珠甾醇內酯 B(Tubocapsanolide B,8.3mg,ODS 250×10mm,MeOH：H2O=60：40，流速：2mL/min,R.t.=40.8min)。
第5-11部分(19.66mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,PDA-detector(UV-230nm)，流速：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到fr.5-11為龍珠甾烯醇內酯G(Tubocapsenolide G)[11.53mg,ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=65：35，流速(flow rate)：1mL/min,R.t.=4.1min]。
第5-18部分(15.15mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,PDA-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第5-18-1部分為龍珠甾烯醇內酯C(Tubocapsenolide C)[6.72mg,ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=17.6min]。
第6部分(108.73mg)以管柱色層分析法(Si gel,230~400mesh,2×22cm)，以CHCl3：MeOH=50：1為沖提溶媒系統，依序增加極性至MeOH，細分成16個部分(fractions)，得到第6-12部分為阿諾門內酯D(Anomanolide D)[33.5mg,CHCl3：MeOH=10：1,R f =0.4]。
第6-14部分(2.05mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=50：50,PDA-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：1mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第6-14-4部分為吐普內酯A(Tubonolide A)[1.15mg,ODS 250×4.6mm,MeOH：H2O=50：50，流速(flow rate)： 1mL/min,R.t.=13.8min]。
實施例二
所採集之新鮮龍珠根部[Tubocapsicum anomalum(Franch.& Sav.)Makino]，以甲醇連續抽取五次，每次24小時，其抽取液經減壓濃縮後，以水和乙酸乙酯分配萃取，分別收集乙酸乙酯層和水層，將水層與正丁醇分配萃取，得到水層與正丁醇層；再將乙酸乙酯層用甲醇與正己烷分配萃取並收集得到甲醇層與正己烷層。取甲醇層以管柱色層分析法(Sephadex LH-20,1.6×28cm)進行分離，以MeOH為沖提溶媒系統，細分成5個部分(fractions)，將第3部分(807mg)以管柱色層分析法(Si gel,230~400mesh,5×20cm)做進一步的分離，以CHCl3→CHCl3/MeOH→MeOH為沖提溶媒系統，以矽膠薄層色層分析法(TLC)判斷，細分成28個部分(fractions)。
第3-3部分利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]的比例進行純化分離，細分成8個部分(fractions)。其中得到第3-3-7部分為異龍珠甾醇內酯G(iso-tubocapsanolide G)[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=34min]
第3-3-3部分利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]再循環(recycle)的方式得到第3-3-3-1部分為20-羥基-龍珠甾醇內酯A(20-hydroxy-tubocapsanolide A) [ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=17min]與第3-3-3-2部分為20-羥基-龍珠甾醇內酯G(20-hydroxy-tubocapsanolide G)[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=18min]。
第3-3-4部分利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]再循環(recycle)的方式得到第3-3-4-1-2部分為龍珠甾醇內酯H(Tubocapsanolide H)[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=24min]、第3-3-4-2部分為龍珠甾醇內酯F(Tubocapsanolide F)[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=25min]及第3-3-4-4部分為龍珠甾醇內酯G(Tubocapsanolide G)[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=26min]。
第3-8部分利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第3-8-2部分為23-羥基-龍珠甾醇內酯A(23-Hydroxy-tubocapsanolide A)[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=65：35,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=13.5min]。
將第3-10部分(126.8mg)以管柱色層分析法(Si gel,230~400mesh,3×15cm)，以CHCl3：MeOH=20：1為沖提溶媒系統，細分成3個部分(fractions)，取第3-10-3部分(11mg)利用高效能液相層析儀(HPLC)以[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=60：40,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min]的比例進行純化分離，其中得到第3-10-3-2部分為阿諾門內酯F(Anomanolide F)[ODS 250×10mm,MeOH：H2O=60：40,UV/VIS-detector(UV-230nm)，流速(flow rate)：2mL/min,R.t.=14.5min]。
上面敘述本發明製備所述萃取物方法的較佳實施例。經由本案的萃取方法，自龍珠(Tubocapsicum anomalum)中得到的二十五個新睡茄內酯類(withanolides)純化合物，在進一步分別鑑定後，其性質及相關說明如下：
關於化合物Tubocapsenolide A(1)的物化性質：
熔點(m.p.)：223-225℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 212,228nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3380,2921,1677,1380,1130cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,pyridine-d 5)：δ 6.47(1H,d,J=10.0Hz,H-2),7.27(1H,dd,J=10.0,6.4Hz,H-3),4.05(1H,d,J=6.4Hz,H-4),3.37(1H,s(br),H-6),1.39(1H,m,H-7a),2.33(1H,m,H-7b),2.35(1H,m,H-8),1.37(1H,m,H-9),1.26 (1H,ddd,J=12.4,4.8,4.0Hz,H-11a),2.04(1H,m,H-11b),1.77(1H,m,H-12a),2.04(1H,m,H-12b),2.48(2H,m,H-15a,b),4.45(1H,t,J=8.0Hz,H-16),1.21(3H,s,CH 3 -18),1.81(3H,s,CH 3 -19),2.58(1H,qd,J=7.2,3.6Hz,H-20),1.17(3H,d,J=7.2Hz,CH 3 -21),5.17(1H,ddd,J=12.8,3.6,3.2Hz,H-22),2.47(1H,m,H-23a),2.30(1H,m,H-23b),1.87(3H,s,CH 3 -27),1.77(3H,s,CH 3 -28)。
質譜EI-MS m/z(rel.int.)：469[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 469.2594[M+H]+(計算值C28H37O6,469.2585)。
關於化合物Tubocapsenolide B(2)的物化性質：
熔點(m.p.)：133~135℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 208、228nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3421,2921,1691,1380,1130cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,pyridine-d 5)：δ 2.50(1H,m,H-2a),2.79(1H,J=15.2,8.0,7.6Hz,H-2b),1.96(1H,m,H-3a),2.22(1H,m,H-3b),3.54(1H,dd,J=4.0,3.6Hz,H-4),3.24(1H,s(br),H-6),1.25(1H,m,H-7a),2.35(1H,ddd,J=14.4,4.0,2.0Hz,H-7b),2.10(1H,m,H-8),1.40(1H,dd,J=12.4,11.2Hz,H-9),1.06(1H,m,H-11a),2.04(1H,m,H-11b),1.77(2H,m,H-12a,b),2.43(2H,m,H-15a,b),4.12(1H,t,J=7.6Hz,H-16),1.12(3H,s,CH 3 -18),1.30(3H,s,CH 3 -19),2.16(1H,qd,J=7.2,3.2Hz, H-20),0.98(3H,d,J=7.2Hz,CH 3 -21),4.35(1H,ddd,J=12.4,7.2,3.2Hz,H-22),2.48(1H,m,H-23a),2.24(1H,m,H-23b),1.87(3H,s,CH 3 -27),1.94(3H,s,CH 3 -28)。
質譜EI-MS m/z(rel.int.)：471[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 493.2568[M+Na]+(計算值C28H38O6Na,493.2561)。
關於化合物Tubocapsenolide C(3)的物化性質：
熔點(m.p.)：226~228℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 208、228nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3411,2919,1681,1135,1060cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CD 3 OD)：δ 2.58(1H,dd,J=12.4,2.8Hz,H-2a),3.15(1H,dd,J=12.4,6.0Hz,H-2b),4.06(1H,dt,J=6.0,2.8Hz,H-3),3.31(1H,d,J=2.8Hz,H-4),3.28(1H,s(br),H-6),1.41(1H,d,J=10.8,2.4,1.2Hz,H-7a),2.32(1H,ddd,J=10.8,2.4,1.2Hz,H-7b),2.07(1H,br,H-8),1.44(1H,ddd,J=9.2,8.0,1.2Hz,H-9),1.05(1H,dd,J=10.0,4.0Hz,H-11a),1.68(1H,dd,J=10.0,1.2Hz,H-11b),1.85(1H,m,H-12a),2.07(1H,m,H-12b),2.20(1H,m,H-15a),2.38(1H,dd,J=12.8,7.2Hz,H-15b),4.10(1H,t,J=6.8Hz,H-16),1.09(3H,s,CH 3 -18),1.20(3H,s,CH 3 -19),2.20(1H,m,H-20),1.02(3H,d,J=6.0Hz,CH 3 -21),4.70(1H,ddd,J=10.4,3.2,2.4Hz,H-22),2.54(1H,dd,J=12.4,10.4 Hz,H-23a),2.24(1H,dd,J=12.4,2.4Hz,H-23b),1.96(3H,s,CH 3 -27),1.82(3H,s,CH 3 -28)
質譜EI-MS m/z(rel.int.)：487[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 509.2516[M+Na]+(計算值C28H38O7Na,509.2510)。
關於化合物Tubocapsenolide D(4)的物化性質：
熔點(m.p.)：124~126℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 210、228nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3409,2921,1691,1384,1135,1097cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CD 3 OD)：δ 2.63(1H,dd,J=14.8,4.0Hz,H-2a),3.14(1H,dd,J=14.8,5.2Hz,H-2b),3.75(1H,ddd,J=4.4,4.0,3.6Hz,H-3),3.51(1H,d,J=3.2Hz,H-4),3.30(1H,s(br),H-6),1.25(1H,m,H-7a),2.32(1H,ddd,J=14.4,4.0,2.4Hz,H-7b),2.07(1H,m,H-8),1.44(1H,ddd,J=10.8,10.0,2.0Hz,H-9),1.05(1H,dd,J=12.0,4.0Hz,H-11a),2.02(1H,m,H-11b),1.83(2H,m,H-12a,b),2.42(2H,m,H-15a,b),4.13(1H,dd,J=8.4,7.6Hz,H-16),1.12(3H,s,CH 3 -18),1.30(3H,s,CH 3 -19),2.17(1H,qd,J=7.2,6.8Hz,H-20),0.98(3H,d,J=7.2Hz,CH 3 -21),4.37(1H,ddd,J=12.8,6.4,3.2Hz,H-22),2.48(1H,m,H-23a),2.30(1H,dd,J=17.6,3.2Hz,H-23b),1.86(3H,s,CH 3 -27),1.94(3H,s,CH 3 -28),3.34(3H,s,OCH 3 -1’)。
質譜FAB-MS m/z(rel.int.)：501[M+H]+, 523[M+Na]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 523.2672[M+Na]+(計算值C29H40O7Na,523.2666)。
關於化合物Tubocapsenolide E(5)的物化性質：
熔點(m.p.)：104~106℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 210、228nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3413,2917,1702,1687,1394,1132,1091cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ 2.62(1H,dd,J=14.4,4.0Hz,H-2a),3.14(1H,dd,J=14.4,5.6Hz,H-2b),3.82(1H,ddd,J=4.4,4.4,4.0Hz,H-3),3.49(1H,m,H-4),3.29(1H,s(br),H-6),1.23(1H,J=14.4,1.2Hz,H-7a),2.33(1H,ddd,J=14.4,3.2,2.4Hz,H-7b),2.07(1H,m(br),H-8),1.42(1H,ddd,J=10.8,10.0,1.6Hz,H-9),1.05(1H,dd,J=12.0,4.4Hz,H-11a),2.02(1H,m(br),H-11b),1.82(2H,m,H-12a,b),2.42(2H,m,H-15a,b),4.13(1H,t,J=8.0Hz,H-16),1.12(3H,s,CH 3 -18),1.29(3H,s,CH 3 -19),2.17(1H,qd,J=7.2,6.8Hz,H-20),0.98(3H,d,J=7.2Hz,CH 3 -21),4.37(1H,ddd,J=12.8,6.4,3.2Hz,H-22),2.44(1H,m,H-23a),2.20(1H,dd,J=17.2,2.4Hz,H-23b),1.85(3H,s,CH 3 -27),1.93(3H,s,CH 3 -28),3.34(3H,s,OCH 3 -1’),3.39(1H,td,J=9.2,6.4Hz,H-1’a),3.50(1H,td,J=9.2,6.4Hz,H-1’b),1.48(2H,m,H-2’a,b),1.30(2H,m,H-3’a,b),0.88(3H,t,J=8.8Hz,CH 3 -4’)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：543[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 565.3193[M+Na]+(計算值C32H46O7Na,565.3136)。
關於化合物Tubocapsenolide F(6)的物化性質：
熔點(m.p.)：214~216℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 212、228nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3424,2927,1679,1380,1132cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.28(1H,dd,J=10.0,2.0Hz,H-2),6.91(1H,dd,J=10.0,2.0Hz,H-3),5.37(1H,s(br),H-4),3.81(1H,dd,J=12.8,4.0Hz,H-6),2.01(1H,m,H-7a),2.99(1H,dt,J=13.2,4.0Hz,H-7b),2.30(1H,m,H-8),1.94(1H,m,H-9),1.26(1H,m,H-11a),2.01(1H,m,H-11b),1.66(1H,m,H-12a),1.85(1H,m,H-12b),2.38(2H,m,H-15a,b),4.37(1H,dd,J=8.0,7.6Hz,H-16),1.18(3H,s,CH 3 -18),1.73(3H,s,CH 3 -19),2.55(1H,qd,J=7.6,3.2Hz,H-20),1.12(3H,d,J=7.6Hz,CH 3 -21),5.17(1H,m,H-22),2.45(1H,m,H-23a),2.30(1H,dd,J=14.4,2.4Hz,H-23b),1.78(3H,s,CH 3 -27),1.66(3H,s,CH 3 -28)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 509.2520[M+Na]+(計算值C28H38O7Na,509.2510)。
關於化合物Tubocapsenolide G(7)的物化性質：
熔點(m.p.)：264~266℃； 紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 216nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3478,2947,1723,1676,1379,1126cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ 6.01(1H,dd,J=10.4,2.0Hz,H-2),6.47(1H,dd,J=10.4,2.0Hz,H-3),5.04(1H,t,J=2.0Hz,H-4),4.45(1H,dd,J=10.4,3.6Hz,H-6),1.85(1H,J=10.4,10.4Hz,H-7a),2.51(1H,ddd,J=10.4,3.6,3.6Hz,H-7b),2.33(1H,m,H-8),1.50(1H,td,J=9.6,1.6Hz,H-9),1.28(1H,m,H-11a),2.01(1H,m,H-11b),1.63(1H,m,H-12a),1.85(1H,m,H-12b),2.40(1H,m,H-15a),2.55(1H,m,H-15b),4.09(1H,dd,J=7.6,6.0Hz,H-16),1.06(3H,s,CH 3 -18),1.20(3H,s,CH 3 -19),2.15(1H,qd,J=7.2,7.2Hz,H-20),0.96(3H,d,J=7.2Hz,CH 3 -21),4.37(1H,ddd,J=12.8,7.2,2.4Hz,H-22),2.42(1H,m,H-23a),2.22(1H,dd,J=18.0,2.4Hz,H-23b),1.86(3H,s,CH 3 -27),1.92(3H,s,CH 3 -28)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：505[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 527.2177[M+Na]+(計算值C28H37ClO6Na,527.2171)。
關於化合物Tubocapsanolide A(8)的物化性質：
熔點(m.p.)：233~235℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 218nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3403,2918,1688,1679,1380,1132cm-1； 氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.43(1H,d,J=9.6Hz,H-2),7.23(1H,dd,J=9.6,6.0Hz,H-3),4.01(1H,dd,J=6.0,4.6Hz,H-4),3.20(1H,s(br),H-6),1.17(1H,ddd,J=14.8,11.2,1.2Hz,H-7a),2.01(1H,m,H-7b),1.63(1H,ddd,J=11.2,11.2,4.0Hz,H-8),0.98(1H,ddd,J=11.6,11.2,4.0Hz,H-9),1.57(1H,m,H-11a),2.01(1H,m,H-11b),1.40(1H,m,H-12a),1.60(1H,m,H-12b),1.24(1H,ddd,J=12.0,11.6,6.4Hz,H-14),1.12(1H,dd,J=12.4,12.0Hz,H-15a),1.86(1H,dd,J=12.4,6.4Hz,H-15b),3.59(1H,s(br),H-16),0.89(3H,s,CH 3 -18),1.81(3H,s,CH 3 -19),2.45(1H,qd,J=8.8,6.8Hz,H-20),1.02(3H,d,J=6.8Hz,CH 3 -21),3.91(1H,ddd,J=12.8,8.8,3.2Hz,H-22),2.22(1H,dd,J=17.6,12.4Hz,H-23a),2.08(1H,dd,J=17.6,3.2Hz,H-23b),1.92(3H,s,CH 3 -27),1.73(3H,s,CH 3 -28)。
質譜FAB-MS m/z(rel.int.)：469[M+Na]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 469.2594[M+Na]+(計算值C28H36O6Na,469.2585)。
關於化合物20-Hydroxytubocapsanolide A(9)的物化性質：
熔點(m.p.)：245~247℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3439,2922,2856,1705,1380,1236,1026,750cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)： δ 6.46(1H,d,J=9.5Hz,H-2),7.22(1H,dd,J=6.0Hz,H-3),4.00(1H,d,J=6.0Hz,H-4),3.21(1H,br s,H-6),1.16(1H,m,H-7a),2.00(1H,qd,J=15.0,2.0Hz,H-7b),1.66(1H,m,H-8),0.87(1H,m,H-9),1.60(1H,m,H-11a),1.96(1H,m,H-11b),1.85(1H,m,H-12a),1.93(1H,m,H-12b),1.37(1H,td,J=6Hz,H-14),1.10(1H,td,J=13.0,12.0Hz,H-15a),1.77(1H,m,H-15b),3.57(1H,s,H-16),1.06(3H,s,H-18),1.81(3H,s,H-19),1.45(3H,s,H-21),4.48(1H,dd,J=12.5,3.5Hz,H-22),2.17(1H,dd,J=18.0,3.5 H-23a),2.83(1H,t,J=18.0Hz,H-23b),1.91(3H,s,H-27),1.74(3H,s,H-28)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：507[M+Na]+,507(100)。
高解析質譜HR-ESI-MS：507.2361[M+Na]+(計算值C28H36O7Na,507.2359)。
關於化合物23-Hydroxytubocapsanolide A(10)的物化性質：
熔點(m.p.)：223~225℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 216nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3409,2922,2848,1690,1447,1380,753cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.42(1H,d,J=9.6Hz,H-2),7.21(1H,dd,J=9.6,6.4Hz,H-3),3.99(1H,d,J=6.4Hz,H-4),3.18(1H,br s,H-6),1.16(1H,m,H-7a),1.98(1H,m,H-7b), 1.63(1H,m,H-8),0.92(1H,m,H-9),2.01(2H,m,H-11ab),1.38(1H,m,H-12a),1.56(1H,m,H-12b),1.22(1H,m,H-14),1.13(1H,m,H-15a),1.72(1H,dd,J=12.4,5.6Hz H-15b),3.813(1H,s,H-16),0.82(3H,s,H-18),1.79(3H,s,H-19),2.59(1H,qd,J=7.2,6.8Hz,H-20),1.15(3H,d,J=6.8Hz,H-21),4.36(1H,m,H-22),4.39(1H,d,H-23),1.98(3H,s,H-27),2.09(3H,d,J=0.8Hz,H-28)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：507[M+Na]+,507(100),413(75),381(48),353(12)。
高解析質譜HR-ESI-MS：507.2361[M+Na]+(計算值C28H36O7Na,507.2359)。
關於化合物Tubocapsanolide B(11)的物化性質：
熔點(m.p.)：225~227℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 207,223nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3411,2908,1698,1382,1126cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 2.97(1H,dd,J=15.2,3.2Hz,H-2a),3.15(1H,dd,J=15.2,8.0Hz,H-2b),3.93(1H,m,H-3),3.89(1H,s(br),H-4),3.36(1H,s(br),H-6),1.32(1H,m,H-7a),2.11(1H,m,H-7b),1.61(1H,m,H-8),1.32(1H,m,H-9),1.53(1H,m,H-11a,b),1.39(1H,m,H-12a),1.59(1H,m,H-12b),1.28(1H,m,H-14),1.14(1H,dd,J=12.8,12.0Hz,H-15a),1.80(1H,dd,J=12.8,6.0Hz,H-15b),3.60(1H,s(br),H-16),0.87 (3H,s,CH 3 -18),1.69(3H,s,CH 3 -19),2.45(1H,qd,J=8.0,6.8Hz,H-20),1.02(3H,d,J=6.8Hz,CH 3 -21),3.93(1H,m,H-22),2.22(1H,dd,J=17.2,12.0Hz,H-23a),2.09(1H,dd,J=17.2,3.2Hz,H-23b),1.86(3H,s,CH 3 -27),1.92(3H,s,CH 3 -28),3.33(3H,s,OCH 3 -1’)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 523.2672[M+Na]+(計算值C29H40O7Na,523.2676)。
關於化合物Tubocapsanolide C(12)的物化性質：
熔點(m.p.)：223~225℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 208,226nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3388,2931,1702,1687,1380,1095cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ 2.60(1H,dd,J=15.2,3.2Hz,H-2a),2.94(1H,dd,J=15.2,6.4Hz,H-2b),3.77(1H,ddd,J=6.4,3.2,2.8Hz,H-3),3.49(1H,d,J=2.8Hz,H-4),3.21(1H,s(br),H-6),1.35(1H,m,H-7a),2.18(1H,m,H-7b),1.44(1H,m,H-8),1.19(1H,td,J=12.4,8.0Hz,H-9),1.46(1H,m,H-11a,b),1.43(1H,m,H-12a),1.60(1H,m,H-12b),1.16(1H,m,H-14),1.26(1H,d,J=12.0Hz,H-15a),1.86(1H,m,H-15b),3.46(1H,S(br),H-16),0.84(3H,s,CH 3 -18),1.29(3H,s,CH 3 -19),2.42(1H,qd,J=8.8,7.2Hz,H-20),0.99(3H,d,J=7.2Hz,CH 3 -21),3.86(1H,ddd,J=12.0,8.8,3.6Hz,H-22),2.30(1H,dd,J=19.2,12.0Hz,H-23a),2.15(1H,m,H-23b),1.86(3H,s,CH 3 -27),1.92(3H, s,CH 3 -28),3.39(1H,dt,J=8.8,6.4Hz,H-1’a),3.48(1H,dt,J=8.8,6.4Hz,H-1’b),1.48(2H,m,H-2’),1.34(2H,m,H-3’),0.91(3H,t,J=7.2Hz,CH 3 -4’)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：543[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 565.3137[M+Na]+(計算值C32H46O7Na,565.3136)。
關於化合物Tubocapsanolide D(13)的物化性質：
熔點(m.p.)：178~180℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 220nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3491,2937,1687,1382,1132cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ 6.03(1H,dd,J=10.0,2.4Hz,H-2),6.53(1H,dd,J=10.0,2.4Hz,H-3),5.02(1H,s(br),H-4),4.43(1H,dd,J=12.8,4.8Hz,H-6),1.64(1H,m,H-7a),2.01(1H,ddd,J=9.6,8.8,4.8Hz,H-7b),1.63(1H,d,J=8.8Hz,H-8),1.32(1H,m,H-9),1.01(1H,m,H-11a),1.56(1H,m,H-11b),1.37(1H,m,H-12a),1.56(1H,m,H-12b),1.26(1H,m,H-14),1.36(1H,m,H-15a),1.58(1H,m,H-15b),1.43(1H,m,H-16a),2.27(1H,m,H-16b),0.85(3H,s,CH 3 -18),1.26(3H,s,CH 3 -19),2.21(1H,qd,J=7.2,1.6Hz,H-20),1.08(3H,d,J=7.2Hz,CH 3 -21),4.61(1H,ddd,J=12.8,3.2,1.6Hz,H-22),2.50(1H,dd,J=18.0,12.8Hz,H-23a),2.36(1H,dd,J=18.0,3.2Hz,H-23b),1.85(3H,s,CH 3 -27),1.91(3H,s,CH 3 -28)。
質譜FAB-MS m/z(rel.int.)：489[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 511.2668[M+Na]+(計算值C28H40O7Na,511.2666)。
關於化合物Tubocapsanolide F(14)的物化性質：
熔點(m.p.)：200~202℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3453,2922,1682,1376,1129,750cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.36(1H,d,J=10.0Hz,H-2),7.17(1H,dd,J=9.6,6.4Hz,H-3),3.99(1H,d,J=6.0,3.2Hz,H-4),3.20(1H,br s,H-6),1.23(1H,m,H-7a),2.11(1H,m,H-7b),1.60(1H,m,H-8),1.01(1H,m,H-9),1.71(1H,m,H-11a),2.10(1H,m,H-11b),1.08(1H,m,H-12a),1.66(1H,m,H-12b),1.86(1H,m,H-14),1.75(1H,m,H-15a),1.95(1H,m,H-15b),1.89(1H,m,H-16a),1.98(1H,m,H-16b),0.73(3H,s,H-18),1.88(3H,s,H-19),2.31(1H,qd,J=13.6,6.8,2.6Hz,H-20),1.19(3H,d,J=6.8Hz,H-21),4.76(1H,td,J=12.8,9.6,3.2Hz,H-22),2.42(1H,t,J=18.0,12.8H-23a),2.63(1H,dd,J=18.0,3.2,2.8Hz,H-23b),1.93(3H,s,H-27),1.66(3H,s,H-28)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：493[M+Na]+,493(100),453(12),413(30),381(65),353(16)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 493.2564[M+Na]+(計算值C28H38O6Na,493.2566)。
關於化合物Tubocapsanolide G(15)的物化性質：
熔點(m.p.)：218~220℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 206,230nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3439,2922,1690,1096,750cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 2.87(1H,dd,J=15.5,3.5Hz,H-2a),3.08(1H,dd,J=15.5,7.5Hz,H-2b),3.92(1H,m,H-3),3.90(1H,br s,H-4),3.37(1H,br s,H-6),1.37(1H,m,H-7a),2.21(1H,dd,J=4.5,2.5Hz,H-7b),1.61(1H,m,H-8),1.34(1H,m,H-9),1.08(1H,m,H-11a),1.72(1H,m,H-11b),1.73(1H,m,H-12a),1.97(1H,m,H-12b),1.92(1H,m,H-14),1.57(1H,m,H-15a),1.61(1H,m,H-15b),1.89(1H,m,H-16a),1.98(1H,m,H-16b),0.73(3H,s,CH 3 -18),1.76(3H,s,CH 3 -19),2.34(1H,dq,J=7.0,3.0Hz,H-20),1.20(3H,d,J=7.0Hz,CH 3 -21),4.77(1H,td,J=13.0,3.5,3.0Hz,H-22),2.44(1H,t,J=18.0,13.0Hz,H-23a),2.65(1H,dd,J=18.0,3.5Hz,H-23b),1.94(3H,s,CH 3 -27),1.65(3H,s,CH 3 -28),3.29(3H,s,OCH 3 -1’)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：525[M+Na]+,525(100),413(29)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 525.2830[M+Na]+(計算值C29H42O7Na,525.2828)。
關於化合物iso-Tubocapsanolide G(16)的物化性質：
熔點(m.p.)：233~235℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 207,223nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3424,2929,1705,1384,1096,753cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 2.97(1H,dd,J=15.2,3.2Hz,H-2a),3.15(1H,dd,J=15.2,8.0Hz,H-2b),3.95(1H,m,H-3),3.92(1H,d,J=2.4Hz,H-4),3.41(1H,s(br),H-6),1.40(1H,m,H-7a),2.19(1H,m,H-7b),1.56(1H,m,H-8),1.28(1H,m,H-9),1.50(1H,m,H-11a),1.54(1H,m,H-11b),1.23(1H,m,H-12a),1.96(1H,m,H-12b),1.85(1H,m,H-14),1.11(1H,m,H-15a),1.61(1H,m,H-15b),1.75(1H,m,H-16a),2.18(1H,m,H-16b),0.82(1H,m,H-17),0.97(3H,s,CH 3 -18),1.71(3H,s,CH 3 -19),1.39(3H,s,CH 3 -21),4.38(1H,dd,J=12.8,3.6Hz,H-22),2.27(1H,m,H-23a),2.54(1H,m,H-23b),1.93(3H,s,CH 3 -27),1.81(3H,s,CH 3 -28),3.37(3H,s,OCH 3 -1’)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：525[M+Na]+,525(100),413(12)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 525.2830[M+Na]+(計算值C29H42O7Na,525.2828)。
關於化合物20-Hydroxytubocapsanolide G(17)的物化性質：
熔點(m.p.)：208~210℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 206, 228nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3461,2922,1705,1384,1089,753cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 2.91(1H,dd,J=15.2,3.2Hz,H-2a),3.09(1H,dd,J=15.2,8.0Hz,H-2b),3.91(1H,m,H-3),3.90(1H,d,J=2.4Hz,H-4),3.37(1H,br s,H-6),1.39(1H,m,H-7a),2.19(1H,m,H-7b),1.65(1H,m,H-8),1.44(1H,m,H-9),1.64(1H,m,H-11a),1.69(1H,m,H-11b),1.90(1H,m,H-12a),2.16(1H,m,H-12b),2.03(1H,dq,J=7.6,3.6Hz,H-14),1.17(1H,m,H-15a),1.70(1H,m,H-15b),2.16(1H,m,H-16a),2.99(1H,m,J=12.0,3.2,2.8Hz,H-16b),1.20(3H,s,CH 3 -18),1.76(3H,s,CH 3 -19),1.53(3H,s,CH 3 -21),5.01(1H,m,H-22),2.43(1H,dd,J=18.0,3.2Hz,H-23a),2.73(1H,m,J=18.0,14.8Hz,H-23b),1.85(3H,s,CH 3 -27),1.67(3H,s,CH 3 -28),3.30(3H,s,OCH 3 -1’)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：541[M+Na]+,541(100),413(53),381(55),353(19)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 541.2780[M+Na]+(計算值C29H42O7Na,541.2777)。
關於化合物Tubocapsanolide H(18)的物化性質：
熔點(m.p.)：242~244℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 205,226nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3431,2922,2856,1705, 1376,1093,750cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 2.97(1H,dd,J=15.6,4.0Hz,H-2a),3.11(1H,dd,J=15.6,8.0Hz,H-2b),3.93(1H,dd,J=8.0,4.0,3.2Hz,H-3),3.90(1H,d,J=3.2Hz,H-4),3.40(1H,br s,H-6),1.39(1H,m,H-7a),2.18(1H,m,H-7b),1.42(1H,m,H-9),1.75(1H,m,H-11a),2.18(1H,m,H-11b),1.63(1H,m,H-12a),2.20(1H,m,H-12b),1.50(1H,dq,H-14),1.85(1H,m,H-15a),2.05(1H,m,H-15b),6.04(1H,d,J=2.0Hz,H-16),1.03(3H,s,CH 3 -18),1.73(3H,s,CH 3 -19),1.55(3H,s,CH 3 -21),4.55(1H,dd,J=12.8,3.6Hz,H-22),2.34(1H,dd,J=18.0,3.6Hz,H-23a),2.82(1H,t,J=18.0Hz,H-23b),1.91(3H,s,CH 3 -27),1.74(3H,s,CH 3 -28),3.35(3H,s,OCH 3 -1’)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：523[M+Na]+,523(100),425(11),413(16)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 523.2671[M+Na]+(計算值C29H40O7Na,523.2672)。
關於化合物Anomanolide A(19)的物化性質：
熔點(m.p.)：170~172℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3432,2952,1720,1675,1380,1128,754cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ 6.19(1H,d,J=10.0Hz,H-2),6.93(1H,dd, J=10.0,6.0Hz,H-3),3.76(1H,d,J=6.0Hz,H-4),3.24(1H,s(br),H-6),1.35(1H,dd,J=15.2,3.2Hz,H-7a),2.16(1H,ddd,J=15.2,4.0,3.2Hz,H-7b),1.55(1H,td,J=10.8,4.0Hz,H-8),1.01(1H,td,J=10.8,3.2Hz,H-9),1.37(1H,m,H-11a),1.92(1H,m,H-11b),1.42(2H,m,H-12a,b),1.43(1H,m,H-14),1.23(1H,m,H-15a),1.73(1H,m,H-15b),1.70(1H,m,H-16a),2.04(1H,d,J=8.4Hz,H-16b),0.75(3H,s,CH 3 -18),1.40(3H,s,CH 3 -19),2.43(1H,ddd,J=9.2,7.6,1.0Hz,H-20),1.31(1H,dd,J=12.8,7.6Hz,H-21a),2.51(1H,ddd,J=12.8,9.2,2.0Hz,H-21b),4.66(1H,d,J=2.4Hz,H-22),2.07(1H,d,J=13.2Hz,H-23a),1.78(1H,dd,J=13.2,2.4Hz,H-23b),1.45(3H,s,CH 3 -27),1.18(3H,s,CH 3 -28)。
質譜FAB-MS m/z(rel.int.)：487[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 509.2517[M+Na]+(計算值C28H38O7Na,509.2510)。
關於化合物Anomanolide B(20)的物化性質：
熔點(m.p.)：168~170℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214、230nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3448,2960,1726,1675,1369,1130cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,CDCl 3 )：δ 5.98(1H,dd,J=10.0,2.0Hz,H-2),6.45(1H,dd,J=10.0,2.0Hz,H-3),5.03(1H,s(br),H-4),4.42(1H,dd,J=12.8,4.4Hz,H-6),1.72(1H,m,H-7a),2.32 (1H,2.32dt,J=9.6,4.4Hz,H-7b),1.65(1H,m,H-8),1.28(1H,dd,J=9.6,3.2Hz,H-9),0.96(1H,d,J=8.0Hz,H-11a),1.32(1H,m,H-11b),1.35(1H,m,H-12a),1.39(1H,m,H-12b),1.59(1H,m,H-14),1.27(1H,m,H-15a),1.73(1H,m,H-15b),1.66(1H,m,H-16a),2.08(1H,m,H-16b),0.72(3H,s,CH 3 -18),1.24(3H,s,CH 3 -19),2.40(1H,q,J=7.6Hz,H-20),1.25(1H,m,H-21a),2.44(1H,dd,J=12.8,2.4Hz,H-21b),4.64(1H,d,J=2.4Hz,H-22),2.05(1H,d,J=14.8Hz,H-23a),1.74(1H,dd,J=14.8,2.4Hz,H-23b),1.43(3H,s,CH 3 -27),1.15(3H,s,CH 3 -28)。
質譜ESI-MS m/z(tel.int.)：505[M+H]+。
關於化合物Anomanolide C(21)的物化性質：
熔點(m.p.)：280~282℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax3430,2927,1702,1677,1369,1130cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.38(1H,d,J=10.0Hz,H-2),7.18(1H,dd,J=10.0,6.4Hz,H-3),3.98(1H,dd,J=6.4,2.4Hz,H-4),3.16(1H,s(br),H-6),1.20(1H,dd,J=14.0,11.2Hz,H-7a),2.04(1H,m,H-7b),1.51(1H,m,H-8),1.02(1H,ddd,J=11.2,4.0,2.8Hz,H-9),1.51(1H,m,H-11a),2.04(1H,m,H-11b),1.58(1H,m,H-12a),2.01(1H,m,H-12b),1.98(1H,m,H-14),1.67(1H,m,H-15a),1.75(1H,dd,J=13.6,7.2Hz,H-15b),4.51(1H,dd,J=7.2,3.2Hz,H-16),0.63(3H,s,CH 3 -18), 1.80(3H,s,CH 3 -19),2.75(1H,dd,J=8.4,8.0Hz,H-20),1.98(1H,m,H-21a),2.99(1H,dd,J=9.6,8.0Hz,H-21b),5.47(1H,d(br),J=2.0Hz,H-22),2.15(1H,d,J=12.8Hz,H-23a),2.04(1H,dd,J=12.8,2.8Hz,H-23b),1.67(3H,s,CH 3 -27),1.34(3H,s,CH 3 -28)。
質譜EI-MS m/z(rel.int.)：502[M]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 525.2466[M+Na]+(計算值C28H38O8Na,525.2459)。
關於化合物Anomanolide D(22)的物化性質：
熔點(m.p.)：196~198℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax3448,2948,1718,1675,1378,1126,1049cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.16(1H,dd,J=10.0,2.0Hz,H-2),6.77(1H,dd,J=10.0,2.0Hz,H-3),5.19(1H,s(br),H-4),4.64(1H,dd,J=12.8,4.4Hz,H-6),1.82(1H,t,J=12.0Hz,H-7a),2.21(1H,dt,J=12.8,4.0Hz,H-7b),1.59(1H,m,H-8),1.59(1H,m,H-9),1.10(1H,m,H-11a),1.37(1H,m,H-11b),1.46(1H,dt,J=9.6,2.8Hz,H-12a),1.94(1H,m,H-12b),2.12(1H,m,H-14),1.72(2H,d,J=11.2Hz,H-15a,b),4.50(1H,d(br),J=3.2Hz,H-16),0.61(3H,s,CH 3 -18),1.53(3H,s,CH 3 -19),2.71(1H,t,J=8.4Hz,H-20),1.93(1H,m,H-21a),2.95(1H,dd,J=11.2,9.6Hz,H-21b),5.45 (1H,d,J=2.0Hz,H-22),2.14(1H,d,J=12.8Hz,H-23a),2.02(1H,dd,J=12.8,3.2Hz,H-23b),1.66(3H,s,CH 3 -27),1.34(3H,s,CH 3 -28)。
質譜FAB-MS m/z(rel.int.)：539[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 561.2229[M+Na]+(計算值C29H39ClO8Na,561.2226)。
關於化合物Anomanolide E(23)的物化性質：
熔點(m.p.)：182~184℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3455,2933,1720,1675,1400,1132cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.12(1H,dd,J=10.0,2.4Hz,H-2),6.64(1H,ddd,J=10.0,3.6,2.4Hz,H-3),2.39(1H,d,J=19.2Hz,H-4eq),3.73(1H,ddd,J=19.6,2.4,2.4Hz,H-4ax),4.10(1H,s(br),H-6),1.85(1H,dt,J=12.0,2.8Hz,H-7a),2.23(1H,td,J=12.0,2.4Hz,H-7b),2.14(1H,m,H-8),2.56(1H,td,J=11.2,3.2Hz,H-9),1.58(1H,qd,J=12.0,3.2Hz,H-11a),2.83(1H,dt,J=12.0,3.2Hz,H-11b),1.71(1H,m,H-12a),2.41(1H,m,H-12b),2.41(1H,m,H-14),1.79(2H,m,H-15a,b),4.49(1H,d,J=6.4Hz,H-16),0.76(3H,s,CH 3 -18),1.67(3H,s,CH 3 -19),2.79(1H,dd,J=8.4,8.0Hz,H-20),2.04(1H,dd,J=12.8,7.6Hz,H-21a),3.02(1H,ddd,J=12.8,9.6,1.2Hz,H-21b),5.47(1H,d,J=2.0Hz,H-22),2.15(1H,d,J=12.0Hz,H-23a),2.07(1H,dd, J=12.0,2.8Hz,H-23b),1.67(3H,s,CH 3 -27),1.36(3H,s,CH 3 -28)。
質譜FAB-MS m/z(rel.int.)：505[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 527.2618[M+Na]+(計算值C28H40O8Na,527.2615)。
關於化合物Anomanolide F(24)的物化性質：
熔點(m.p.)：190~192℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 215nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3416,2929,2863,1712,1668,1376,1082,753cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.12(1H,dd,J=10.4,2.4Hz,H-2),6.73(1H,dd,J=10.4,2.4Hz,H-3),5.35(1H,br s,H-4),1.22(1H,m,H-6a),2.22(1H,m,H-6b),1.24(1H,m,H-7a),1.78(1H,m,H-7b),1.65(1H,m,H-8),1.56(1H,m,H-9),1.38(2H,m,H-11ab),1.54(1H,m,H-12a),1.99(1H,m,H-12b),2.16(1H,m,H-14),2.09(2H,m,H-15ab),4.42(1H,s(br),H-16),0.71(3H,s,CH 3 -18),1.61(3H,s,CH 3 -19),2.55(1H,t,J=8.8,8.4Hz,H-20),1.96(1H,m,H-21a),2.71(1H,d,J=12.0Hz,H-21b),5.00(1H,m,H-22),2.02(1H,m,H-23a),2.05(1H,m,H-23a),1.81(3H,s,CH 3 -27),1.40(3H,s,CH 3 -28)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：527[M+Na]+,527(100),413(61)。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 527.2620[M+Na]+ (計算值C28H40O8Na,527.2621)。
關於化合物Tubonolide A(25)的物化性質：
熔點(m.p.)：200~202℃；紫外光吸收光譜(UV，於甲醇溶液中)：λmax 214nm；紅外光吸收光譜(IR)：νmax 3427,2938,1730,1676,1371,985,752cm-1；氫核磁共振光譜1H NMR(400MHz,C 5 D 5 N)：δ 6.25(1H,dd,J=8.0,1.2Hz,H-2),6.83(1H,dd,J=8.0,2.0Hz,H-3),5.23(1H,m(br),H-4),4.69(1H,dd,J=10.0,4.0Hz,H-6),1.88(1H,dd,J=10.0,10.0Hz,H-7a),2.26(1H,ddd,J=10.0,4.0,3.2Hz,H-7b),1.59(1H,m,H-8),1.56(1H,td,J=8.8,3.2Hz,H-9),1.09(1H,m,H-11a),1.43(1H,m,H-11b),1.41(1H,m,H-12a),1.83(1H,m,H-12b),2.13(1H,m,H-14),1.72(1H,m,H-15a),1.79(1H,m,H-15b),4.49(1H,t,J=4.4Hz,H-16),0.75(3H,s,CH 3 -18),1.62(3H,s,CH 3 -19),2.62(1H,m,H-20),2.67(1H,dd,J=10.4,5.6Hz,H-21ax),1.64(1H,d,J=10.4Hz,H-21eq),5.09(1H,s(br),H-22),2.91(1H,d,J=12.4Hz,H-23ax),2.15(1H,m,H-23b),1.50(3H,s,CH 3 -27),1.36(3H,s,CH 3 -28),7.43(1H,d,J=5.6Hz,4-OH),5.99(1H,s,5-OH),7.28(1H,d,J=3.6Hz,16-OH),5.41(1H,s,17-OH),6.11(1H,s,24-OH)。
質譜ESI-MS m/z(rel.int.)：539[M+H]+。
高解析質譜HR-ESI-MS：m/z 561.2232[M+Na]+(計算值C28H39ClO8Na,561.2226)。
生物活性試驗
本發明更進一步將所獲得之二十五個新睡茄內酯類(withanolides)化合物進行生物活性試驗。本發明的生物活性試驗是使用五種人類癌症細胞株，其中包括兩種人類乳癌細胞株(MCF-7與MDA-MB-231)、兩種人類肝癌細胞株(Hep G2與Hep 3B)以及一種人類肺癌細胞株(A549)。此外，使用一種人類肺臟細胞(MRC-5)作為正常細胞對照組。人類癌症細胞株都是來自美國菌種中心(American Type Culture Collection)，並將各該細胞培養在添加10%(v/v)的胎牛血清(fetal calf serum)、100U/ml的盤尼西林(penicillin)與100g/ml鏈酶素(streptomycin)的RPMI-1640懸浮液中，並維持在37℃且含有5%二氧化碳與95%空氣的環境中。
在本發明中，細胞毒殺實驗是採用公知的MTT(3-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)方法進行分析。分別將5種癌症細胞株以及正常細胞株(MRC-5)種植在密度5,000-10,000cells/well的96-槽的組織培養皿中。在第二天時，以受測化合物(A-D)以及Doxorubicin(化合物E)進行處理細胞，並繼續培養72小時，之後將細胞以MTT方法進行實驗並溶解於DMSO中。以微量效價盤判讀儀(microplate reader)於550nm分析試驗結果之吸光度，以檢視各化合物對於各細胞株的毒殺效果。生物試驗結果如表一所示，其為各化合物對於癌症細胞株的毒殺效果整理，其中IC50值代表可抑制50%細胞生長之化合物濃度，並且以具有毒殺癌症細胞活性的Doxorubicin(化合物E)作為正控制組(positive control)。如表一所示，在各化合物毒殺癌症細胞株的 結果中，可知化合物1、8、9、10、14對於上述五種癌症細胞株具有良好的毒殺效果，其IC50皆小於2.0μg/ml。
綜上所述，本案之「用於毒殺癌症細胞的組合物及其製備方法」不僅可自天然植物龍珠(Tubocapsicum anomalum)中取得新的睡茄內酯類(withanolides)化合物，更特別的是所述新的睡茄內酯(withanolides)類化合物具有毒殺癌症細胞的生物活性。惟以上說明中所述之實施例僅為說明本發明之原理及其功效，而非限制本發明。因此習於此技術之人士可在不違背本發明之精神對上述時施例進行修改及變化。本發明之權利範圍應如後附之申請專利範圍所列。

Claims (6)

  1. 一種用於毒殺癌症細胞的組合物，其包含如式1所示結構的一睡茄內酯(withanolides)類化合物： 其中該癌症細胞係選自由人類肝癌細胞、人類乳癌細胞、人類肺癌細胞及其組合所組成的群組其中之一。
  2. 如申請專利範圍第1項的組合物，其中該睡茄內酯(withanolides)類化合物是自一茄科植物萃取而得。
  3. 如申請專利範圍第2項的組合物，其中該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
  4. 一種以包含下列結構的化合物製備一抗癌藥物的用途，該抗癌藥物用於進行毒殺人類肝癌細胞及人類乳癌細胞至少其中之一
  5. 如申請專利範圍第4項的用途，其中該化合物是自一茄科植物萃取而得。
  6. 如申請專利範圍第5項的用途，其中該茄科植物係為一龍珠(Tubocapsicum anomalum)。
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