ES2947572T3

ES2947572T3 - Composiciones de diferentes densidades para comprimidos multicapa de desintegración rápida

Info

Publication number: ES2947572T3
Application number: ES17801499T
Authority: ES
Inventors: Leon Paul Grother; Keiko Tsutsumi; Rosaleen Theresa Mclaughlin; Yik Teng Wong
Original assignee: Catalent UK Swindon Zydis Ltd
Current assignee: Catalent UK Swindon Zydis Ltd
Priority date: 2016-10-25
Filing date: 2017-10-25
Publication date: 2023-08-11
Anticipated expiration: 2037-10-25
Also published as: JP6968184B2; JP2019536815A; WO2018078548A1; US11517533B2; EP3532035C0; US20200138721A1; EP3532035B1; EP3532035A1

Abstract

En el presente documento se describe un método para formar formas de dosificación de fármacos multicapa que tienen al menos dos capas. En el método, se dosifica en un molde preformado una primera formulación que comprende un agente formador de matriz no gelificante y que tiene una primera densidad. Una segunda formulación que comprende un formador de matriz no gelificante y que tiene una segunda densidad no igual a la primera densidad se dosifica posteriormente en el molde preformado. Luego, la combinación de las formulaciones dosificadas en el molde se liofiliza para formar la forma de dosificación multicapa que tiene al menos dos capas. El uso de una diferencia de densidad entre la primera y la segunda formulación asegura la formación de un producto con dos capas distintas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de diferentes densidades para comprimidos multicapa de desintegración rápida

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de modificadores de densidad en composiciones activas que incluyen formulaciones en solución que contienen formadores de matriz adecuados para la liofilización para formar un comprimido multicapa mediante la creación de dos, o más, formulaciones que exhiben diferentes densidades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los principios activos o farmacéuticos se suministran a los pacientes mediante una amplia variedad de formas farmacéuticas. Una forma farmacéutica común para la ingestión oral es un comprimido de desintegración oral (ODT). Los ODT se han formado utilizando una amplia variedad de técnicas, incluyendo la compresión y la liofilización. A menudo se prefiere el proceso de liofilización, como el utilizado para fabricar la forma farmacéutica Zydis®, debido al tiempo de desintegración más rápido del comprimido, la sensación más suave en la boca, el potencial para mejorar la absorción pregástrica y las mayores opciones de almacenamiento.

También es deseable formar un comprimido de desintegración oral que tenga dos o más capas. Hay varias situaciones en las que una forma de dosificación multicapa sería beneficiosa, por ejemplo: cuando el ingrediente farmacéutico activo ("API") es incompatible con excipientes esenciales para el producto (por ejemplo, aromatizantes, edulcorantes y sistemas amortiguadores); cuando el pH necesario para la estabilidad del API difiere del pH necesario para la absorción en la mucosa; para productos que tienen una combinación de API en los que cada ingrediente saborizantes, edulcorantes y sistemas de amortiguación); cuando el pH requerido para la estabilidad del API difiere del pH requerido para la absorción en la mucosa; para productos que tienen una combinación de API en los que cada ingrediente requiere una condición diferente (por ejemplo, pH) para la estabilidad y el procesamiento; cuando los API requieren diferentes perfiles de liberación; y también en otras situaciones.

Un enfoque actual para crear un comprimido multicapa implica típicamente la dosificación secuencial de dos o más formulaciones utilizando uno de los siguientes procedimientos para variar las viscosidades de cada capa. Un procedimiento emplea agentes formadores de matrices con características gelificantes para formar una capa y características no gelificantes para formar la otra capa. Otros procedimientos emplean diferentes concentraciones de los excipientes seleccionados; el ajuste de la temperatura de dosificación, o una combinación de dos o más de estos procedimientos.

La publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229573 divulga una forma de dosificación multifásica, liofilizada y de disolución rápida para la administración de principios farmacéuticos activos. La preparación se realiza dosificando secuencialmente dos formulaciones diferentes de agentes formadores de matriz. Cada formulación tiene una viscosidad diferente. Para crear las dos viscosidades diferentes, una de las formulaciones contiene un agente formador de matriz no gelificante y la otra formulación contiene un agente formador de matriz gelificante. Las formulaciones que tienen diferentes viscosidades se dosifican en un molde secuencialmente a diferentes tiempos y temperaturas, y la formulación dentro del molde se procesa utilizando un procedimiento estándar de liofilización.

La patente francesa No. FR 1373287 divulga un procedimiento de liofilización de composiciones que contienen dos o más API incompatibles en un proceso capa por capa. Las capas se crean mediante la gelificación sucesiva de diferentes soluciones en el mismo recipiente, la congelación de estas soluciones y la posterior liofilización de la composición multicapa, proporcionando así un producto liofilizado multicapa.

La Patente Europea N° 1980245 divulga una formulación y un procedimiento para fabricar un comprimido liofilizado que tiene una capa superior y una capa base. La capa superior contiene el a P i y la capa base está formulada para adherirse a la mucosa oral. El comprimido está destinado a proporcionar una liberación retardada, sostenida o prolongada del (de los) API(s) y/o excipiente(s) en relación con la disolución o desintegración de la capa superior. Las dos capas se forman utilizando un API de naturaleza hidrofílica o lipofílica típicamente como solución, o suspensión (acuosa u oleosa) para la preparación de una capa superior liofilizada que contiene cargas, aglutinantes, tensioactivos, aromas, edulcorantes y cualquier combinación de los mismos. La capa inferior también contiene un agente formador de matriz gelificante, polímeros bioadhesivos, potenciadores de la permeabilidad y API(s) opcionales. El comprimido bicapa se fabrica utilizando una formulación apta para la liofilización como capa inferior que se enfría a una temperatura entre -20°C y 10°C, añadiendo una formulación apta para la liofilización para la capa superior sobre la capa base, congelando el sistema bicapa y siguiendo con la liofilización.

El documento WO 2004/066924 divulga una forma de dosificación farmacéutica que comprende al menos dos capas. Cada capa está diseñada específicamente para un producto farmacéutico concreto. Una de las capas contiene un inhibidor de la bomba de protones. La otra capa se describe como compuesta por una sal antiácida de aluminio, magnesio o calcio. La forma farmacéutica es masticable o de desintegración rápida. Sin embargo, no se menciona un proceso de fabricación de la forma farmacéutica que implique la dosificación secuencial de soluciones o suspensiones separadas.

La Patente Estadounidense No. 5,044,091 describe un procedimiento de liofilización para producir una preparación farmacéutica seca que tiene dos o más capas. El proceso incluye la distribución de una primera solución en un recipiente, la congelación de la primera capa y, a continuación, la aplicación de una segunda capa y la congelación de la segunda capa sobre la primera capa. Este proceso se repite para el número total de capas deseado. A continuación, se liofiliza todo el preparado. La interfaz entre capas no permanece completamente separada con este proceso, ya que puede producirse cierta difusión de la solución a través de la interfaz. Además, existe la posibilidad de que las capas no se adhieran correctamente entre sí y la forma farmacéutica resultante no permanezca intacta.

El documento WO 2006/063189 divulga un sistema de administración de fármacos multicapa que contiene al menos una capa de comprimidos con al menos un medicamento y al menos una capa de goma de mascar. El medicamento se absorbe a través de la mucosa oral. El sistema farmacológico multicapa se prepara por compresión. La capa de goma de mascar contiene una base capaz de reaccionar con una sal de nicotina o capaz de facilitar la conversión de la sal de nicotina en una base de nicotina. Como ya se ha señalado, la compresión no es el procedimiento óptimo para crear una forma farmacéutica multicapa.

La Patente Europea N° 1110541 describe una composición que comprende una capa de liberación sostenida y una capa de liberación rápida.

Los procedimientos enumerados para crear un comprimido multicapa no siempre tienen éxito en la producción de un comprimido con dos capas distintas. La ausencia de capas diferenciadas puede deberse a la difusión de las formulaciones en la interfaz entre las dos capas. Además, cuando las formulaciones para cada una de las dos capas contienen ambos formadores de matriz con características no gelificantes, no se puede formar un comprimido de dos capas utilizando el enfoque descrito anteriormente debido a la naturaleza no gelificante de los formadores de matriz en cada capa, lo que impide que se alcancen suficientes diferencias de viscosidad y da lugar a que las dos capas se difundan juntas tras la dosificación al molde y antes de la congelación. Una forma de dosificación multicapa que tenga formadores de matriz no gelificantes en cada capa es deseable, y puede ser necesaria cuando se utilizan diferentes API en cada capa y ninguno de los API es compatible con el uso de agentes formadores de matriz gelificantes.

La presente invención proporciona una opción alternativa para formar una composición con más de una capa que es compatible con el uso de formadores de matriz no gelificantes en más de una capa, puede tener mejor compatibilidad con ingredientes activos específicos y reduce la difusión entre las capas, creando capas más diferenciadas en una forma de dosificación multicapa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

En una primera realización, la divulgación se refiere a un procedimiento de formación de una forma de dosificación multicapa que tiene al menos dos capas que incluye las etapas de:

a) dosificar una primera formulación que comprenda un agente formador de matriz no gelificante y que tenga una primera densidad en un molde preformado;

b) dosificar una segunda formulación que comprenda un formador de matriz no gelificante y que tenga una segunda densidad no igual a la primera densidad en el mismo molde preformado, siendo la diferencia entre la densidad de la primera formulación y la densidad de la segunda formulación de 0,005 g/ml a 0,475 g/ml;

c) congelar las formulaciones primera y segunda tras las etapas a-b), y

d) liofilizar el producto de la etapa c) para formar la forma farmacéutica multicapa que tiene al menos dos capas.

Una de la primera formulación o de la segunda formulación puede incluir un modificador de densidad. El modificador de densidad puede seleccionarse entre sales tampón, ácidos y bases orgánicos débiles, y una combinación de sales tampón y ácidos y bases orgánicos débiles. El modificador de densidad puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/p a aproximadamente 20% p/p en base al peso total de la formulación antes de la eliminación del agua por liofilización.

En cada una de las realizaciones anteriores, el modificador de densidad puede ser ácido cítrico. En cada una de las realizaciones anteriores, el modificador de densidad puede ser fosfato sódico dibásico.

En cada una de las realizaciones anteriores, las etapas (a) y (b) pueden llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 30°C.

Se puede fabricar una forma de dosificación multicapa mediante cualquier realización del proceso descrito anteriormente.

Una forma de dosificación multicapa, liofilizada, para la administración de al menos un principio activo puede comprender:

a) una primera capa matriz no gelificada que incluye un principio activo; y

b) una segunda capa matriz no gelificada.

En algunas realizaciones de la forma de dosificación, la segunda capa de matriz no gelificada puede incluir un segundo principio activo diferente del principio activo de dicha primera capa de matriz no gelificada. En cada una de las realizaciones anteriores, el ingrediente activo puede recubrirse con una o más capas de recubrimiento. En cada una de las realizaciones anteriores, el principio activo puede formar complejo con uno o más agentes complejantes. En tales realizaciones, el agente complejante puede comprender ciclodextrina. Alternativamente, el principio activo complejo puede formar complejo con una resina de intercambio iónico.

Los modificadores de densidad solubles se utilizan para formar un comprimido multicapa creando dos, o más, formulaciones que presentan densidades diferentes. Las dos o más formulaciones se dosifican sucesivamente en bolsas blíster. Tras la dosificación de las dos o más capas en las bolsas blíster, el producto contenido en las bolsas blíster se congela y liofiliza. Cada formulación tiene una densidad suficientemente diferente de la(s) otra(s) formulación(es) como para que se mantengan como capas separadas tras la dosificación.

La densidad de una formulación es modificable utilizando un modificador de densidad soluble adecuado, como por ejemplo, pero sin limitarse a: diferentes sales tampón; diferentes ácidos débiles orgánicos y bases débiles orgánicas; y diferentes concentraciones para la sal tampón y/o el ácido débil y/o la base débil seleccionados. El uso de formulaciones que tienen dos, o más, densidades diferentes crea una forma de dosificación multicapa, incluso cuando se utilizan formadores de matriz no gelificantes en ambas formulaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra los detalles y resultados del Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra los detalles y resultados del Ejemplo 2.

Las Figuras 3 y 4 muestran los detalles y resultados del Ejemplo 3.

La Figura 5 muestra los detalles y resultados del Ejemplo 4.

Las Figuras 6-7 muestran los detalles y resultados del Ejemplo 5.

La Figura 8 muestra los detalles y resultados del Ejemplo 6.

La Figura 9 muestra un gráfico del aumento de densidad en función de las concentraciones de dos modificadores de densidad diferentes utilizados en las formulaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A efectos ilustrativos, los principios de la presente invención se describen haciendo referencia a varias realizaciones ejemplares. Aunque en el presente documento se describen específicamente determinadas realizaciones de la invención, cualquier experto en la materia reconocerá fácilmente que los mismos principios son igualmente aplicables y pueden emplearse en otros sistemas y procedimientos. Antes de explicar en detalle las realizaciones divulgadas de la presente invención, debe entenderse que la invención no se limita en su aplicación a los detalles de cualquier realización particular mostrada. Además, la terminología empleada en el presente documento tiene fines descriptivos y no limitativos. Además, aunque ciertos procedimientos se describen con referencia a las etapas que se presentan en el presente documento en un orden determinado, en muchos casos, estas etapas pueden realizarse en cualquier orden que pueda apreciar un experto en la materia; por lo tanto, el procedimiento novedoso no se limita a la disposición particular de las etapas que se describen en el presente documento.

Cabe señalar que, tal como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", “el” y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, los términos "un" (o "una")' "uno o más"" y "al menos uno" pueden utilizarse indistintamente en el presente documento. Los términos "que comprende", "que incluye", "que tiene" y "construido a partir de" también pueden utilizarse indistintamente.

Debe entenderse que cada componente, compuesto, sustituyente o parámetro divulgado en el presente documento debe interpretarse como divulgado para su uso solo o en combinación con uno o más de todos y cada uno de los demás componentes, compuestos, sustituyentes o parámetros divulgados en el presente documento.

Una primera realización está dirigida a un procedimiento de formación de una forma de dosificación multicapa utilizada para la administración de un ingrediente activo tal como un ingrediente farmacéutico activo ("API"). Esta realización comprende las etapas secuenciales de proporcionar una primera formulación a un molde preformado, proporcionar una segunda formulación al mismo molde preformado, congelar la primera y segunda formulaciones y luego liofilizar para formar una forma de dosificación multicapa. Tal como se utiliza aquí, "dosificado" se refiere a la deposición de una alícuota de solución o suspensión.

Tal como se utiliza en el presente documento, "molde preformado" se refiere a cualquier recipiente o compartimento adecuado en el que pueda depositarse una solución o suspensión acuosa y posteriormente congelarse y liofilizarse. Preferiblemente, en ciertas realizaciones divulgadas, el molde preformado es un envase blíster con una o más bolsas blíster en bandejas de aluminio.

"Dosificado secuencialmente" o "secuencialmente dosificado", tal como se utiliza aquí, se refiere a un proceso de dosificación de una primera formulación seguida de la dosificación de una segunda formulación diferente. Aunque la dosificación se describe como "secuencial" a lo largo de la descripción, la dosificación de las formulaciones primera y segunda también puede proporcionarse simultáneamente a un molde preformado. Además, las formulaciones pueden añadirse al molde en cualquier orden. En concreto, si una formulación se describe como "primera", puede añadirse antes, después o al mismo tiempo que una formulación descrita como "segunda".

En la primera etapa de una realización, una primera formulación que comprende un agente formador de matriz no gelificante se dosifica en un molde preformado, seguido de la dosificación de una segunda formulación que comprende un agente formador de matriz no gelificante en el molde preformado. La primera y la segunda formulaciones tienen densidades diferentes, de modo que se obtiene una forma farmacéutica de dos capas.

Tal como se utiliza aquí, "agente formador de matriz no gelificante" se refiere a un polímero que tiene una relación de viscosidad a 5°C a viscosidad a 25°C de 4 o menos. La viscosidad puede determinarse mediante un viscosímetro Haake™ VT550 equipado con un sensor rotacional NV u otro viscosímetro convencional. Que un polímero sea un agente formador de matriz gelificante o no gelificante depende no sólo de la naturaleza química del polímero, sino también de la concentración y de otros componentes de la formulación. Las modificaciones moleculares (por ejemplo, la despolimerización por hidrólisis, o la derivación de los grupos de la cadena lateral), la concentración, así como la ausencia de otras moléculas que puedan inducir la gelificación (por ejemplo, el ion potasio para la carragenina, el calcio para el alginato), pueden utilizarse para transformar los polímeros gelificantes en polímeros no gelificantes en un entorno particular, garantizando que la gelificación no se produzca en ese entorno.

Para los fines de la presente invención puede utilizarse cualquier agente formador de matriz no gelificante convencional. Los agentes formadores de matrices no gelificantes adecuados incluyen, sin limitación, gelatinas no gelificantes, almidones modificados, pullulan, gelatina de pescado no gelificante), maltodextrinas, dextranos de bajo peso molecular, éteres de almidón, goma de celulosa de peso molecular bajo a intermedio, y combinaciones de los mismos. La cantidad de agente formador de matriz no gelificante presente en cada una de las formulaciones oscila entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 20%, más preferentemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 15%, y más preferentemente entre aproximadamente el 4% y aproximadamente el 10%, basándose en el peso de la formulación antes de la eliminación del agua durante la liofilización.

Cada formulación se prepara típicamente en forma de solución o suspensión. Por consiguiente, también hay un disolvente presente en cada formulación. Un experto en la materia puede elegir fácilmente un disolvente adecuado una vez que se conoce la composición final de la formulación, y la elección del disolvente puede basarse en diversos factores, como el API elegido, el excipiente, etc. presente en la formulación. Entre los disolventes preferidos se encuentran el etanol, el isopropanol, otros alcanoles inferiores y agua, y más preferentemente, el agua. La cantidad de disolvente presente en cada formulación puede oscilar entre aproximadamente el 50% y aproximadamente el 98%, más preferiblemente entre aproximadamente el 65% y aproximadamente el 98%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 75% y aproximadamente el 95%, basándose en el peso total de la formulación.

Una o más de las formulaciones de la presente realización pueden comprender un modificador de densidad. Un "modificador de densidad" se refiere a un compuesto que puede añadirse a una composición para alterar su densidad, preferiblemente aumentando la densidad de la composición. Puede utilizarse cualquier modificador de densidad adecuado en una o más de las formulaciones, siempre que sea un componente farmacéuticamente aceptable. Los modificadores de la densidad que pueden utilizarse preferentemente incluyen sales con función tampón, ácidos débiles orgánicos y bases débiles, otras sales orgánicas e inorgánicas, composiciones modificadoras de la densidad conocidas: y combinaciones de las mismas. Cuando se utilizan en ambas formulaciones, pueden emplearse los mismos o diferentes modificadores de densidad y, cuando se utilizan los mismos modificadores de densidad, pueden emplearse en diferentes concentraciones.

El intervalo de pH deseado para las formulaciones puede lograrse mediante el uso de ácidos débiles, sales tampón y bases débiles. El pH se ajusta a un pH favorable para la estabilidad del API. Los pH típicos oscilan entre 3 y 10, o 4 y 9, o 5 y 8, o 6,25 y 7,75. El pH también puede ajustarse para ajustar la absorción de un API una vez ingerido.

Una formulación típica sin modificador de densidad tendrá una densidad media de aproximadamente 1,025 g/ml. El intervalo de densidades de la solución tras la adición del modificador de densidad dependerá del tipo de modificador y de la concentración. Generalmente, se añadirá suficiente modificador de densidad en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% en peso o de aproximadamente 1% a aproximadamente 15% en peso, en base al peso total de la formulación antes de la eliminación del agua por liofilización para aumentar la densidad de la solución. Basándose en esto, las formulaciones de densidad aumentada tendrán una densidad superior a 1,025 g/ml o al menos 1,03 g/ml o al menos 1,05 g/ml, hasta aproximadamente 1,5 g/ml o más. La diferencia de densidad suficiente para formar dos capas es de 0,005 g/ml a 0,475 g/ml. Más preferiblemente, la diferencia de densidad puede estar en el rango de 0,005 g/ml a 0,075 g/ml, ya que esto proporciona una diferencia suficiente para formar dos capas al tiempo que minimiza la cantidad del modificador de densidad que es necesario añadir a la formulación.

Cuando está presente, el modificador de densidad está presente en una cantidad que oscila preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 20%, más preferentemente entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 15%, y lo más preferentemente, entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 10% en base al peso de la formulación antes de la eliminación del agua durante la liofilización. La cantidad de modificador de densidad añadida a cada formulación es tal que cada formulación tiene una densidad diferente a las otras formulaciones. Preferiblemente, sólo una formulación contiene un modificador de la densidad. Más preferiblemente, sólo la primera formulación dosificada contiene un modificador de densidad. Preferiblemente, el modificador de densidad es soluble en la formulación.

El modificador de densidad crea una formulación que tiene una densidad diferente a la misma formulación sin el modificador de densidad. La formulación con mayor densidad se hunde en el fondo del molde preformado. Una vez completado el proceso de liofilización, la diferencia de densidad entre las formulaciones se manifiesta como capas separadas dentro de la forma farmacéutica final.

Cada formulación también puede contener uno o más agente(s) o excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s). Dichos agentes o excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, azúcares, como manitol, dextrosa y lactosa, sales inorgánicas, como cloruro sódico y silicatos de aluminio, gelatinas de origen mamífero, gelatina de pescado, almidones modificados, conservantes, antioxidantes, tensioactivos, potenciadores de la viscosidad, colorantes, aromatizantes, modificadores del pH, edulcorantes, agentes enmascaradores del sabor y combinaciones de los mismos. Entre los colorantes adecuados se encuentran los óxidos de hierro rojos, negros y amarillos y los colorantes FD & C, como el FD & C Azul n.° 2 y el FD & C Rojo n.° 40, y sus combinaciones. Entre los agentes aromatizantes adecuados se encuentran los de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, .pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva, así como sus combinaciones.

Los modificadores de pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido maleico, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. El pH puede modificarse a un pH favorable para la estabilidad del API, para alterar las características de absorción tras la ingestión, como promover la absorción pregástrica de selegilina HCL.

En una realización preferente de la invención, el ingrediente activo es una selegilina HCL que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Dado que el sistema de la presente invención contiene al menos dos capas distintas, es posible emplear selegilina HCL en una capa y un tampón básico en la otra capa. Por ejemplo, a menudo es deseable emplear una sal de selegilina, como la selegilina HCL, en el sistema de administración del fármaco, ya que dichas sales suelen ser más estables que la selegilina base. La sal de selegilina debe convertirse primero en selegilina base in situ antes de que pueda producirse la absorción. En algunos casos, por lo tanto, es deseable incorporar un material básico, como el bicarbonato sódico, en el sistema de administración del fármaco, ya que la conversión de la sal de selegilina en selegilina base se produce más rápidamente a mayor pH. Sin embargo, debido a la relativa inestabilidad de la selegilina base, se prefiere que la conversión de la sal de selegilina en selegilina base se produzca en la boca. En consecuencia, es preferible incorporar la selegilina HCL en una capa y el tampón básico en la otra. Al entrar en contacto con la saliva, se produce rápidamente la reacción de la sal de selegilina y la capa que contiene el tampón básico, aumentando así el potencial de absorción pregástrica.

Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K, sucralosa, taumatina y combinaciones de los mismos. Entre los agentes enmascaradores del sabor adecuados se encuentran el bicarbonato sódico, las resinas de intercambio iónico, los compuestos de inclusión de ciclodextrina, los activos adsorbidos o microencapsulados y sus combinaciones. Un experto en la materia puede determinar fácilmente las cantidades adecuadas de estos diversos excipientes adicionales si lo desea.

El manitol es un agente farmacéuticamente aceptable adicional preferido. Cuando está presente, un agente farmacéuticamente aceptable adicional, preferiblemente manitol, está presente en una o ambas formulaciones en una cantidad que oscila preferiblemente entre aproximadamente 0% y aproximadamente 10%, más preferiblemente entre aproximadamente 2% y aproximadamente 8%, y más preferiblemente entre aproximadamente 3% y aproximadamente 6% en base al peso de la formulación antes de la eliminación del agua durante la liofilización.

Cada formulación también puede contener un ingrediente activo, como un ingrediente farmacéutico activo (API). Un API es un medicamento que puede utilizarse para diagnosticar, curar, mitigar, tratar o prevenir enfermedades. Se puede utilizar cualquier API con esta invención. Un experto en la materia entendería que, por diversas razones, como la estabilidad, la compatibilidad con otros ingredientes o el perfil de liberación del fármaco deseado, determinados principios activos y/o principios activos activos farmacéuticos son más deseables para su formulación en una forma farmacéutica multicapa.

Los ingredientes activos pueden incluir ingredientes farmacéuticos, así como otros tipos de ingredientes activos que pueden ser ingeridos, como vitaminas y suplementos dietéticos.

Los API adecuados incluyen, sin limitación: analgésicos y agentes antiinflamatorios, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihipertensivos, antipalúdicos, agentes antimigrañosos, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos e inmunosupresores, agentes antiprotazoarios, antirreumáticos, agentes antitiroideos, antivirales, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, betabloqueantes, agentes inotrópicos cardíacos, corticosteroides, antitusígenos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, enzimáticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, agentes reguladores de lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginosos, agentes nutricionales, analgésicos opioides, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes, hormonas sexuales y anticonceptivos, espermicidas, estimulantes, productos para dejar de fumar y combinaciones de los mismos. Una lista de ejemplos específicos de ingredientes activos puede encontrarse en US. Pat. N.° 6.709.669 y la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229573.

Cuando está presente, un API se emplea en la formulación en una cantidad que es necesaria para proporcionar la dosis requerida, típicamente para producir al menos un efecto fisiológico según lo establecido por estudios clínicos. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad adecuada de principio activo que debe incluirse en la forma farmacéutica multicapa fabricada de acuerdo con la presente divulgación. Típicamente, el API estará presente en cantidades de hasta unos 400 mg en la forma farmacéutica final, y a menudo hasta unos 200 mg en la forma farmacéutica final.

El principio activo farmacéutico puede recubrirse con una o más capas de recubrimiento. Alternativamente, el principio activo farmacéutico puede formar complejo con uno o más agentes complejantes. En tales realizaciones, el agente complejante puede comprender ciclodextrina. Alternativamente, el principio activo farmacéutico complejo puede formar complejo con una resina de intercambio iónico. Los recubrimientos o complejos pueden emplearse, por ejemplo, para modificar la liberación y/o alterar el sabor de la composición.

Cada formulación puede formarse según cualquier procedimiento convencional. Normalmente, el agente formador de la matriz no gelificante, el disolvente y los ingredientes opcionales pueden mezclarse a cualquier temperatura a la que sean estables, aunque la temperatura de mezcla se sitúa preferentemente entre 40°C y 80°C, para formar una solución. A continuación, la solución puede enfriarse a temperatura ambiente, preferiblemente de unos 5°C a unos 30°C, más preferiblemente de unos 10°C a unos 30°C, y más preferiblemente de unos 15°C a unos 30°C, momento en el que pueden añadirse los ingredientes activos.

En una realización preferente, la primera formulación se dosifica en un molde preformado en una primera etapa. En una segunda etapa, se dosifica en el mismo molde preformado una segunda formulación que tiene una densidad diferente a la de la primera formulación. Ambas etapas de dosificación pueden realizarse a la misma temperatura o a temperaturas diferentes. Preferiblemente, ambas etapas de dosificación se producen a una temperatura cercana a la temperatura ambiente de entre unos 5°C y unos 30°C, preferiblemente de entre unos 10°C y unos 30°C y más preferiblemente de entre unos 15°C y unos 30°C.

En una realización preferente, la primera formulación comprende un agente formador de matriz no gelificante, manitol, un modificador de densidad, agua y, en algunas realizaciones, un excipiente adicional farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, esta formulación comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de agente formador de matriz no gelificante, de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% de manitol, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 20% de modificador de densidad, de aproximadamente 50% a aproximadamente 98% de agua, y de aproximadamente 0% a aproximadamente 50% de excipiente, más preferiblemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% de agente formador de matriz no gelificante, de aproximadamente 2% a aproximadamente 8% de manitol, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% de modificador de densidad, de aproximadamente 65% a aproximadamente 98% de agua y de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% de un excipiente, y más preferiblemente de aproximadamente 4% a 10% de agente formador de matriz no gelificante, de aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de manitol, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% de modificador de densidad, de aproximadamente 75% a aproximadamente 95% de agua y de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% de excipiente. En algunas realizaciones, la primera formulación comprende de aproximadamente un 80-95%, aproximadamente 80-90% o aproximadamente 85-90% de disolvente. En algunas realizaciones, la primera formulación comprende aproximadamente 2-10%, aproximadamente 3-8%, aproximadamente 5-7%, o aproximadamente 6% de agente formador de matriz no gelificante. En algunas realizaciones, la primera formulación comprende aproximadamente 1-5%, aproximadamente 2-4% o aproximadamente 3% de agente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la primera formulación comprende aproximadamente 1-5%, aproximadamente 2-4%, o aproximadamente 3% de modificador de densidad.

En una realización preferente, la segunda formulación comprende un agente formador de matriz no gelificante, manitol, agua y, en algunas realizaciones, un excipiente adicional farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, esta formulación comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de agente formador de matriz no gelificante, de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% de manitol, de aproximadamente 50% a aproximadamente 98% de agua, y de aproximadamente 0% a aproximadamente 50% de un excipiente, más preferentemente de aproximadamente 2% a aproximadamente 15% de agente formador de matriz no gelificante, de aproximadamente 2% a aproximadamente 8% de manitol, de aproximadamente 65% a aproximadamente 98% de agua, y de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% de un excipiente, y más preferentemente de aproximadamente 4% a aproximadamente 10% de agente formador de matriz no gelificante, de aproximadamente 3% a aproximadamente 6% de manitol, de aproximadamente 75% a aproximadamente 95% de agua, y de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% de un excipiente. En algunas realizaciones, la segunda formulación comprende aproximadamente 80-95%, aproximadamente 85-95%, aproximadamente 86-92%, o aproximadamente 88% de disolvente. En algunas realizaciones, la segunda formulación comprende aproximadamente 2-10%, aproximadamente 3-8%, aproximadamente 5-7%, o aproximadamente 6% de agente formador de matriz no gelificante. En algunas realizaciones, la segunda formulación comprende aproximadamente 1-5%, aproximadamente 2-4% o aproximadamente 3% de agente farmacéuticamente aceptable.

En una primera etapa, la primera formulación puede dosificarse en un molde preformado en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, y más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg de dosificación húmeda.

En una segunda etapa, la segunda formulación se dosifica en el mismo molde preformado en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg de dosificación húmeda.

En una tercera etapa, se congela la combinación de las formulaciones dosificadas en las etapas primera y segunda. La etapa de congelación se lleva a cabo preferentemente de forma rápida, por ejemplo, congelando en un periodo de 1 a 10 minutos utilizando temperaturas muy bajas de, por ejemplo, <-70°C. Típicamente, las formulaciones dosificadas se congelan en los moldes preformados por cualquier medio adecuado conocido en la técnica, como pasándolas a través de un túnel de nitrógeno líquido, preferiblemente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 minutos o introduciéndolas en una cámara de congelación de pulverización de nitrógeno, o enfriándolas pasándolas sobre una superficie fría.

Por último, las formulaciones congeladas se liofilizan para formar la forma farmacéutica multicapa. A continuación, las formulaciones dosificadas en los moldes preformados se liofilizan al vacío utilizando cualquier procedimiento de liofilización convencional adecuado. A menudo se prefiere el proceso de liofilización como el utilizado para fabricar la forma farmacéutica Zydis®. En un procedimiento preferido, el disolvente se sublima en un proceso de liofilización bajo una presión reducida que transforma el disolvente sólido directamente en vapor. Por lo general, el proceso de liofilización se llevará a cabo en una cámara de liofilización que suele funcionar a un vacío de 0,1 a 1,0 mbar durante un periodo de tiempo de 180 a 500 minutos.

Tal como se utiliza aquí, el término "capa inferior" se refiere a una capa formada dentro de un molde preformado que tiene una densidad mayor que la de la "capa superior" La mayor densidad puede deberse a la utilización de un modificador de densidad diferente o mayor en la formulación que forma la capa inferior. La capa inferior puede estar formada por la primera o la segunda formulación, dependiendo de las densidades relativas de las formulaciones. Asimismo, la capa superior puede estar formada por la primera o la segunda formulación, dependiendo también de las densidades relativas de las formulaciones.

Como se ha descrito anteriormente, las capas superior e inferior se forman después de realizar las etapas de dosificación primero y segundo. Dependiendo de las densidades relativas de las formulaciones primera y segunda en comparación entre sí, la formulación más densa formará la capa inferior, y la formulación de menor densidad formará la capa superior. En una realización preferente, la primera formulación, que preferiblemente se dosifica en primer lugar, forma la capa inferior, y la segunda formulación, que se dosifica en segundo lugar, forma la capa superior.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "capa de matriz no gelificada" se refiere a una capa formada dentro de un molde preformado, dicha capa comprende un agente formador de matriz no gelificante y, opcionalmente, disolventes, API, excipientes y/u otros agentes formadores de matriz. La capa de matriz no gelificada puede fabricarse mediante dosificación secuencial en un molde preformado, congelación y liofilización como se ha descrito anteriormente. En una realización preferente, dos o más capas que se consideran capas de matriz no gelificadas se dosifican secuencialmente en el molde preformado antes de las etapas de congelación y liofilización.

Los detalles indicados anteriormente con respecto a la identificación de API, agentes formadores de matrices no gelificantes, moldes preformados, agentes farmacéuticamente aceptables adicionales, excipientes, ingredientes, etc. son los mismos para otras realizaciones de la divulgación.

Se puede fabricar una forma farmacéutica multicapa según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente. Una forma de dosificación multicapa, liofilizada, para la administración de al menos un principio activo farmacéutico puede comprender:

a) una primera capa matriz no gelificada que incluye un principio activo farmacéutico; y

b) una segunda capa matriz no gelificada.

En algunas realizaciones, la segunda capa de matriz no gelificada comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo que es diferente del ingrediente farmacéutico activo de dicha primera capa de matriz no gelificada. La tabla siguiente proporciona algunos ejemplos no limitantes de realizaciones en las que la segunda capa matriz contiene un API diferente que es incompatible con el API de la primera capa matriz.

Ejemplos de formulaciones con API incompatibles

En otras realizaciones, la segunda capa matriz comprende uno o más componentes que no son compatibles con la API contenida en la primera capa matriz.

En algunas otras realizaciones, se incluyen componentes en la segunda capa que pueden influir en el perfil de liberación dosificada del API. La tabla siguiente proporciona algunos ejemplos no limitantes de realizaciones en las que la segunda capa de matriz contiene uno o más componentes que influyen en el perfil de liberación dosificada del API.

Ejemplos de formulaciones con componentes que influyen en el perfil de liberación de la dosis

En las formas farmacéuticas liofilizadas multicapa descritas en las siguientes realizaciones adicionales, la relación entre el peso de la primera capa y el peso de la segunda capa oscila preferiblemente entre 1:5 y 5:1 aproximadamente, más preferiblemente entre 1:4 y 4:1 aproximadamente, más preferiblemente entre 1:3 y 3:1, incluso más preferiblemente entre 1:2 y 2:1 o 1:1 aproximadamente.

Las formas de dosificación descritas en el presente documento pueden utilizarse para proporcionar API por vía oral, sublingual, bucal u otras vías de administración conocidas de formas de dosificación liofilizadas. Las formas de dosificación comprenden una red de principios activos y una capa hidrófoba o hidrófila portadora, que es inerte frente al principio activo. La red se obtiene por sublimación del disolvente a partir de una composición en estado sólido, composición que comprende el principio activo y una solución del soporte en un disolvente. La forma farmacéutica es similar a la descrita en la Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n° 2011/0229573, y también la patente del Reino Unido n° 1.548.022.

La forma de dosificación multicapa aquí descrita es un sistema de administración flexible debido a su composición multicapa. Es posible utilizar dos o más API o excipientes incompatibles en la forma de dosificación, ya que cada uno puede colocarse en su propia capa independiente y se minimiza la difusión a través de la interfaz entre capas. Además, es posible utilizar un agente formador de matriz no gelificante en cada capa. Por lo tanto, los API y los excipientes que no son compatibles con los agentes formadores de matrices gelificantes pueden incluirse en esta forma de dosificación. La ventaja de tener todas las capas utilizando agentes formadores de matriz no gelificantes (es decir, eficaces con productos biológicos debido a la capacidad de procesar la mezcla a baja temperatura, como 10-20°C) en una forma de dosificación liofilizada puede lograrse mediante la presente invención.

Ejemplos de excipientes que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención pueden incluir gomas, acacia, agar, alginato, carragenano, dextrano, excipientes celulósicos como metilcelulosa, hidroxilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxilpropilmetilcelulosa, Carbómeros, povidona, copovidona, policarbofilo y acetato de polivinilo.

Aunque la invención se ha descrito en el contexto de una primera y una segunda formulación, la invención no se limita únicamente al uso de dos formulaciones. En general, ciertas realizaciones de la invención pueden utilizarse para formar formas de dosificación multicapa, y el uso de tres o más formulaciones diferentes puede utilizarse para lograr la forma de dosificación multicapa. Para producir una forma de dosificación multicapa, cada formulación tiene una densidad diferente, que puede conseguirse utilizando cantidades variables o modificadores de densidad diferentes en cada formulación.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, de las pastillas de la presente divulgación. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros que normalmente se encuentran en el campo, y que son obvias para los expertos en la materia, están dentro del ámbito de la divulgación.

EJEMPLOS

La presente invención no se limita a ningún API específico, sino que proporciona una solución a los problemas exhibidos por ciertos tipos de API proporcionando procedimientos adecuados para formular tales API en una forma de dosificación multicapa. Los siguientes ejemplos ilustran la práctica de la presente invención en algunas de las realizaciones preferentes.

Para los ejemplos siguientes, la viscosidad se determinó utilizando unHaake™ VT550 Viscotester equipado con un sensor rotacionalNV. La viscosidad se registró a velocidades de cizallamiento entre 500 y 2500 (1/s) con la temperatura del sensor mantenida a la misma temperatura que la de la muestra.

Para los ejemplos siguientes, la densidad se midió en aire a 20°C utilizando un picnómetro para determinar el peso del líquido por unidad de volumen en g/ml. Se utilizó el siguiente procedimiento para determinar la densidad de cada una de las formulaciones.

1. Pesar un picnómetro vacío, limpio y seco, con el tapón de vidrio colocado.

2. Llenar el picnómetro con la formulación que se está probando y volver a colocar el tapón. Eliminar el exceso de líquido del exterior del picnómetro y pesar.

3. Retirar la formulación de ensayo del picnómetro. Limpiar y secar a fondo.

4. Repetir las operaciones anteriores 1-3 utilizando agua en lugar de la formulación sometida a ensayo.

5. Calcular la capacidad del picnómetro de acuerdo con lo siguiente:

Capacidad (Pc) (ml a 20°C) = (peso medido de agua en g * 1000)/997,18g.

997,18 g es el peso de 1 litro de agua a 20 °C.

6. Calcular el peso por mililitro de la formulación sometida a ensayo mediante la siguiente ecuación:

Peso/mililitro (densidad) = (P ^l -P)/P^c(g/ml)

Donde:

P = El peso del picnómetro vacío, en g.

P ^l = El peso del picnómetro lleno con la formulación sometida a ensayo, en g.

Pc = La capacidad del picnómetro, en ml.

Procedimiento experimental

Se preparó un comprimido liofilizado de dos capas del tipo conocido en la técnica. El comprimido bicapa de la técnica anterior se formaba dosificando secuencialmente dos formulaciones en bolsas de blíster preformadas en bandejas de aluminio. Una vez dosificadas ambas capas, el material se congeló rápidamente a <- 70°C utilizando nitrógeno líquido durante 3 minutos. A continuación, la composición se liofilizó. La forma farmacéutica empleaba formadores de matriz no gelificantes en ambas capas. También se ejemplifican las formulaciones placebo y las formulaciones con API modelo. Los API modelo evaluados como ejemplos en el presente documento incluyen: difenhidramina HCL; selegilina HCL; y tiamina HCL.

Se utilizó gelatina de pescado como formador de matriz en combinación con manitol.

Se dosificó una alícuota de 200 mg o 300 mg de cada una de las formulaciones primera y segunda para formar cada capa. En cada ejemplo, se añadió una solución de colorante azul brillante a una de las formulaciones de las capas para facilitar la visualización de las dos capas.

Después de dosificar todas las formulaciones, el material se congeló rápidamente a baja temperatura (<-70°C utilizando nitrógeno líquido durante 3 minutos). Los productos congelados se liofilizaron a 0°C durante 12 horas. Ejemplo 1:

Usando formulaciones placebo, se hizo una comparación entre el uso de un ajuste de viscosidad y un ajuste de densidad para formar un comprimido de dos capas. Los productos 1 y 2 (proporcionados como referencia), tal como se muestran en la Tabla 1, se elaboraron utilizando un ajuste de viscosidad para hacer la forma farmacéutica de dos capas. Los productos 3 y 4 de la Tabla 1 se elaboraron utilizando un ajuste de densidad para crear la forma farmacéutica de dos capas. Se utilizó el procedimiento experimental descrito anteriormente con las modificaciones que se indican a continuación.

Para ajustar la viscosidad de los Productos 1 y 2, se ajustó la temperatura de dosificación de las formulaciones. Para la primera capa de dosificación, se utilizaron temperaturas de dosificación de 14°C y 8°C para los Productos 1 y 2, respectivamente. Para la segunda capa de dosificación, se utilizó una temperatura de dosificación de 23°C tanto para el Producto 1 como para el Producto 2. La reducción de la temperatura de dosificación aumenta la viscosidad de la formulación durante la dosificación, como se muestra en la Tabla 1. Se midieron la viscosidad y el pH de cada capa. Tras la liofilización, se inspeccionó el aspecto de los Productos 1 y 2 (véase la Tabla 2 de la Figura 1).

Para los Productos 3 y 4, se consiguió una densidad diferente en cada formulación mediante adición de una sal tampón a una de las dos capas. Para los Productos 3 y 4, se añadieron 5% p/p y 1% p/p de la sal tampón a la primera formulación, respectivamente. A la segunda formulación no se le añadió ninguna sal tampón. La diferencia de densidad entre las dos capas se muestra en el cuadro 1. Se midieron la viscosidad, el pH y la densidad de cada capa. Tras la liofilización, se inspeccionó el aspecto de los Productos 3 y 4 (véase la Tabla 2 de la Figura I).

Tabla 1

El Ejemplo 1 muestra que una formulación que contiene 5% de gelatina de pescado y 3% de manitol (Productos 1 y 2, respectivamente), cuando se dosifica a diferentes viscosidades logradas ajustando las temperaturas de dosificación, no se formó con éxito el comprimido liofilizado deseado que tiene dos capas distintas. Por ejemplo, en el Producto 2, la dosificación secuencial de una primera capa a 8 °C y una segunda capa a 23 °C para alcanzar un diferencial de viscosidad de 23 mPa.s no proporcionó un comprimido con dos capas distintas. Estos resultados demuestran que no siempre es factible conseguir un comprimido liofilizado bicapa mediante la dosificación secuencial de dos formulaciones con viscosidades diferentes utilizando distintas temperaturas de dosificación.

El Ejemplo 1 también muestra que se puede conseguir un comprimido liofilizado con dos capas distintas mediante la dosificación secuencial de dos formulaciones seguida de congelación y liofilización, incluyendo una sal tampón, como fosfato sódico dibásico en una de las formulaciones para proporcionar una diferencia de densidad entre la primera y la segunda formulaciones. La adición de la sal tampón produjo un aumento muy pequeño de la viscosidad de < 3mPa.s en la formulación. Se esperaba que esta pequeña diferencia de viscosidad no fuera suficiente para formar dos capas distintas, basándose en los resultados obtenidos para los Productos comparativos 1 y 2, ya que la diferencia de viscosidad empleada para los Productos 1 y 2 era significativamente mayor. Sorprendentemente, los Productos 3 y 4 formaron dos capas distintas a pesar de la diferencia relativamente menor de viscosidad entre la primera y la segunda formulación.

Los resultados obtenidos con los Productos 3 y 4 muestran que una pequeña diferencia diferencial en la densidad de la formulación, tal como se muestra en la Tabla 1, es suficiente para mantener la separación de las dos formulaciones durante la fabricación del comprimido para proporcionar así un comprimido liofilizado de dos capas utilizando un proceso estándar de fabricación de formas farmacéuticas liofilizadas.

Ejemplo 2:

En el Ejemplo 2 se evaluó el efecto de la secuencia de dosificación de formulaciones con diferentes densidades sobre la formación de un comprimido bicapa o bicapa. Se fabricaron formas farmacéuticas de dos capas utilizando el Procedimiento Experimental descrito anteriormente. Las formulaciones contenían un 5% de gelatina de pescado y un 3% de manitol. El producto se dosificó secuencialmente con: (a) dosificación en la primera capa con una formulación que contenga sal tampón seguida de una dosificación en la segunda capa de la misma formulación sin sal tampón (Productos 5 y 7), o b) dosificación en la primera capa con una formulación sin sal tampón y una segunda capa dosificada con una formulación que contiene sal tampón (Productos 6 y 8). Se añadió una solución de colorante azul brillante a la formulación sin la sal tampón.

El pH y la viscosidad de las formulaciones para cada capa se resumen en la Tabla 3 de la Figura 2. Tras la liofilización, se inspeccionó el aspecto de las formas farmacéuticas.

El Ejemplo 2 confirmó los resultados del Ejemplo 1, y demostró además que la adición de sal tampón a la formulación base aumentó la densidad y que la diferencia de densidad es suficiente para mantener la separación de dos formulaciones dosificadas secuencialmente en cualquier orden. Cuando las formulaciones dosificadas se congelan y liofilizan, se forma un comprimido seco de dos capas. Los resultados del Ejemplo 2 también mostraron que la más densa de las dos formulaciones se formó como capa inferior del comprimido, independientemente del orden de la secuencia de dosificación. Como se observa en la Tabla 3 de la Figura 2, la formulación que tenía el colorante azul era la capa inferior en todos los Productos.

Ejemplo 3

Los comprimidos de dos capas del Ejemplo 3 se fabricaron utilizando el Procedimiento Experimental descrito anteriormente. Sin embargo, en el Ejemplo 3, las formulaciones contenían un 6% p/p de gelatina de pescado y un 3% p/p de manitol.

El producto se dosificó secuencialmente. La formulación para la dosificación de la primera capa contenía sal tampón en tres concentraciones diferentes (3%, 5% y 7%, Productos 9, 10 y 11, respectivamente). Se añadió una solución de colorante azul brillante a la formulación sin sal tampón para ayudar a la visualización de la capa y se dosificó como segunda capa. Se midió la viscosidad de la formulación de cada capa. Para cada capa se dosificaron 300 mg de la formulación. El producto dosificado se congeló rápidamente a baja temperatura (<-70°C utilizando nitrógeno líquido durante 3 minutos). Los productos congelados se liofilizaron a 0°C durante 12 horas. Tras la liofilización, se inspeccionó el aspecto de los comprimidos. Los resultados se muestran en la Tabla 4 de la Figura 3.

La secuencia de dosificación también se invirtió utilizando las mismas formulaciones. Los resultados se muestran como Productos 12-14 en la Tabla 5 de la Figura 4. A pesar de la secuencia de dosificación inversa, la formulación más densa que contenía la sal tampón seguía formando la capa inferior del comprimido de dos capas.

Ejemplo 4

Se fabricó un comprimido de dos capas de acuerdo con el Procedimiento Experimental descrito anteriormente y como en el Ejemplo 1. En este ejemplo se utilizó un fármaco modelo en lugar del placebo utilizado en los ejemplos anteriores. Para este ejemplo se utilizó difenhidramina HCL como fármaco soluble modelo. Se evaluó el uso del fármaco suministrado al 3,3% y al 0,04% en solución, utilizando gelatina de pescado como agente formador de la matriz no gelificante. Los resultados se muestran en la Tabla 6 de la Figura 5. El modificador de densidad se añadió a la primera formulación, y el fármaco modelo soluble se añadió a la segunda formulación.

Los resultados muestran que se formó un comprimido bicapa con capas distintas cuando la segunda formulación contenía un fármaco soluble modelo. La formulación más densa, que contiene la sal tampón, se formó como capa inferior del comprimido bicapa.

Ejemplo 5

Se fabricaron comprimidos de dos capas según el proceso utilizado en el Ejemplo 4, pero conteniendo un fármaco modelo diferente. En este ejemplo, se utilizó selegilina HCL como fármaco soluble modelo. La selegilina HCL se suministró al 0,5% y al 0,04% en solución, utilizando gelatina de pescado como agente formador de la matriz no gelificante (mostrados en las Tablas 7 y 8 de las Figuras 6-7, respectivamente).

Las tablas de las Figuras muestran que el uso de gelatina de pescado como agente formador de una matriz no gelificante con selegilina HCL siguiendo el mismo proceso de fabricación descrito anteriormente produjo un comprimido de dos capas con capas distintas. La capa que contenía la sal tampón era más densa y se situaba como capa inferior en cada comprimido.

Ejemplo 6

Se fabricaron comprimidos de dos capas según el Procedimiento Experimental descrito anteriormente y para el Ejemplo 2. Sin embargo, se utilizó ácido cítrico como modificador de la densidad en lugar de sal tampón. Se añadió ácido cítrico en concentraciones de 5%, 3% y l% a la formulación que contenía gelatina de pescado como agente formador de la matriz no gelificante (Productos 22, 23 y 24, respectivamente). Los resultados se muestran en la Tabla 9 de la Figura 8. El producto 24 también contenía un 0,4% en solución de Tiamina HCL como fármaco soluble modelo. Se añadió colorante azul brillante a la capa que no contenía el ácido cítrico para facilitar la visualización.

Los comprimidos bicapa formados mostraban dos capas distintas con la capa más densa que contenía el ácido cítrico situada como capa inferior.

Ejemplo 7

Se prepararon dos formulaciones, cada una con densidades de aproximadamente 1,025 g/ml. A una formulación se añadieron varias concentraciones diferentes de fosforato sódico dibásico como modificador de la densidad. A la otra formulación se añadieron varias concentraciones diferentes de ácido cítrico como modificador de la densidad. En la figura 9 se muestran las densidades de las formulaciones que contienen diferentes concentraciones de los dos modificadores de densidad. De la figura 9 se desprende que el aumento de densidad es una función lineal de la concentración del modificador de densidad en la formulación.

Ejemplos 8-10

Los tres ejemplos siguientes se prepararon siguiendo la misma metodología explicada anteriormente. Las mezclas completadas se agitaron durante aproximadamente 24 horas antes de la dosificación.

El ejemplo 8 es un comprimido bicapa que contiene vitamina B12 en la capa de menor densidad y vitamina C en la capa de mayor densidad (densidad modificada con ácido cítrico).

Capa de vitamina C

*eliminado durante la liofilización

Capa de vitamina B12

*eliminado durante la liofilización

** Equivale a 150 μg de vitamina B12

Ambos lotes se agitaron por separado durante ~24 horas antes de dosificarlos en el mismo bolsillo de blíster antes de la congelación y liofilización. Las diferencias de densidad hicieron que la mezcla de las dos capas antes de la congelación fuera mínima.

El ejemplo 9 es un comprimido bicapa que contiene vitamina B12 en una capa de alta densidad (densidad modificada con fosfato sódico dibásico) y vitamina C en una capa de menor densidad.

Capa de vitamina B12

*eliminado durante la liofilización

Capa de vitamina C

*eliminado durante la liofilización

** Equivale a 150 μg de vitamina B12

El ejemplo 10 es un lote de control que emplea un único comprimido que contiene vitamina B12 y vitamina C sin modificadores de la densidad.

*eliminado durante la liofilización

** Equivale a 150|jg de vitamina B12

La mezcla se agitó durante ~24 horas antes de la dosificación, permitiendo así que la vitamina C y la B12 interactuaran entre sí.

El producto acabado para cada uno de estos ejemplos se almacenó a temperatura ambiente (~20°C) durante 22 meses antes de las pruebas analíticas.

Pruebas analíticas: El ensayo de potencia de la vitamina B12 se realiza utilizando Escherichia coli (ATCC® 14169™ o NCIMB 9270). Esta cepa está modificada para crecer en presencia de vitamina B12. La muestra se diluye en agua para obtener una solución de partida de ~ 0,01 jG y luego se reduce hasta 0,0025 jg (la sensibilidad más baja del ensayo). Las muestras se siembran siguiendo un diseño de cuadrado latino y se incuban a 31 °C durante 18-24 horas. Se miden las zonas de crecimiento y se calcula la potencia de la muestra.

El procedimiento de ensayo de la vitamina C se realizó siguiendo el procedimiento que se indica a continuación: Parámetros del instrumento HPLC

Resultados analíticos de los ejemplos 8-10

Los resultados del ensayo tanto para la vitamina B12 como para la vitamina C demuestran una mejor estabilidad de las formulaciones bicapa frente a las formulaciones monocapa. Además, la mejora de la estabilidad es más sustancial en el caso de la vitamina C.

Debe entenderse, sin embargo, que aunque se han expuesto numerosas características y ventajas de la presente invención en la descripción precedente, junto con detalles de la estructura y función de la invención, la divulgación es únicamente ilustrativa, y pueden introducirse cambios en los detalles, especialmente en cuestiones de forma, tamaño y disposición de las partes dentro de los principios de la invención en toda la medida indicada por los amplios significados generales de los términos en los que se expresan las reivindicaciones adjuntas.

Esta solicitud divulga varios rangos numéricos en el texto y en las figuras. Los rangos numéricos divulgados admiten intrínsecamente cualquier rango o valor dentro de los rangos numéricos divulgados, incluidos los puntos finales, aunque en la memoria descriptiva no se indique textualmente una limitación de rango precisa porque esta divulgación puede practicarse en todos los rangos numéricos divulgados.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de formación de una forma de dosificación multicapa que tiene al menos dos capas, que comprende:

(a) dosificar una primera formulación que comprende un primer agente formador de matriz no gelificante y que tiene una primera densidad en un molde preformado;

(b) dosificar una segunda formulación que comprende un segundo agente formador de matriz no gelificante y que tiene una segunda densidad no igual a la primera densidad en el mismo molde preformado, siendo la diferencia entre la densidad de la primera formulación y la densidad de la segunda formulación de 0,005 g/ml a 0,475 g/ml

(c) congelar la primera y la segunda formulaciones dosificadas; y

(d) liofilizar la primera y segunda formulaciones congeladas para formar la forma farmacéutica multicapa con al menos dos capas.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que una de la primera formulación o de la segunda formulación comprende un modificador de densidad.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el modificador de densidad comprende una sal tampón; un ácido débil orgánico; una base débil orgánica o una combinación de dos o más de sales tampón y ácidos débiles orgánicos y bases débiles orgánicas.

4. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el modificador de densidad está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/p a aproximadamente 20% p/p en base al peso total de la formulación antes de la eliminación del agua por liofilización.

5. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el modificador de densidad está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% p/p a aproximadamente 10% p/p en base al peso total de la formulación antes de la eliminación del agua por liofilización.

6. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el modificador de densidad es ácido cítrico.

7. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el modificador de densidad es fosfato sódico dibásico.

8. El procedimiento según las reivindicaciones 1-7, en el que las etapas a) y b) se llevan a cabo a una temperatura de entre unos 5°C y unos 30°C.

9. El procedimiento según las reivindicaciones 1-8, en el que las etapas a) y b) se llevan a cabo secuencialmente.

10. El procedimiento según las reivindicaciones 1-9, en el que se añade suficiente modificador de densidad para aumentar la densidad de la formulación entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 20%.

11. El procedimiento según las reivindicaciones 1-10, en el que una de las formulaciones primera y segunda contiene un primer principio activo.

12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que la segunda de las formulaciones primera y segunda contiene:

(a) un segundo principio activo diferente del primer principio activo; o

(b) un material capaz de reaccionar con el principio activo en su forma salina para convertirlo en una forma básica con el fin de aumentar el potencial de absorción pregástrica.

13. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en analgésicos y agentes antiinflamatorios, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, agentes antibacterianos, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihipertensivos, antipalúdicos, agentes antimigrañosos, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos e inmunosupresores, agentes antiprotazoarios, antirreumáticos, agentes antitiroideos, antivirales, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, betabloqueantes, agentes inotrópicos cardíacos, corticosteroides, antitusígenos, citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, enzimáticos, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinales, antagonistas de los receptores de histamina, agentes reguladores de lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginosos, agentes nutricionales, analgésicos opiáceos, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes, hormonas sexuales y anticonceptivos, espermicidas, estimulantes, productos para dejar de fumar, vitaminas, suplementos dietéticos y combinaciones de los mismos.

14. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que el principio activo está recubierto o forma parte de un complejo.