JPWO2018124062A1 - 含量均一性を改善した製剤の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、
(1)有効成分、および当該有効成分の平均粒子径に対して15倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を混合する工程を含むことを特徴とする、製剤中の有効成分含量の標準偏差が5%以内である固形製剤の製造方法、
(2)(i)有効成分、および当該有効成分の平均粒子径に対して15倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を混合する工程、
(ii)前記混合物を直接打錠法または乾式造粒法で圧縮成形する工程、
を含むことを特徴とする、上記(1)記載の製造方法、
(3)賦形剤の平均粒子径が、有効成分の平均粒子径に対して20倍以上である上記(1)または(2)記載の固形製剤の製造方法、
(4)製剤中の有効成分含量の標準偏差が3%以内である上記(1)から(3)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(5)製剤中の有効成分含量が10重量%以下である上記(1)から(4)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(6)製剤中の有効成分含量が5重量%以下である上記(5)記載の固形製剤の製造方法、
(7)製剤中の有効成分含量が1重量%以下である上記(5)記載の固形製剤の製造方法、
(8)製剤中の賦形剤含量が50〜99.99重量%である上記(1)から(7)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(9)製剤中の賦形剤含量が60〜99.99重量%である上記(8)記載の固形製剤の製造方法、
(10)製剤中の賦形剤含量が70〜99.99重量%である上記(8)記載の固形製剤の製造方法、
(11)有効成分の平均粒子径が10μm以下である上記(1)から(10)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(12)有効成分の平均粒子径が8μm以下である上記(11)記載の固形製剤の製造方法、
(13)有効成分の平均粒子径が5μm以下である上記(11)記載の固形製剤の製造方法、
(14)賦形剤の平均粒子径が30μm以上である上記(1)から(13)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(15)賦形剤の平均粒子径が45μm以上である上記(14)記載の固形製剤の製造方法、
(16)賦形剤の平均粒子径が60μm以上である上記(14)記載の固形製剤の製造方法、
(17)有効成分の平均粒子径が10μm以下であり、賦形剤の平均粒子径が30μm以上である上記(11)または(14)記載の固形製剤の製造方法、
(18)製剤中の有効成分含量が1%以下であり、当該有効成分の平均粒子径が5μm以下であり、賦形剤の平均粒子径が60μm以上であって、当該有効成分の平均粒子径に対して20倍以上の平均粒子径を有する当該賦形剤を混合する工程を含むことを特徴とする、製剤中の有効成分含量の標準偏差が3%以内である、上記(1)から(17)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(19)製剤中の有効成分含量が1%以下であり、当該有効成分の平均粒子径が5μm以下であり、賦形剤の平均粒子径が60μm以上であって、(i)有効成分、および当該有効成分の平均粒子径に対して20倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を混合する工程、
(ii)当該混合物を直接打錠法または乾式造粒法で圧縮成形する工程、
を含むことを特徴とする、上記(18)記載の製造方法、
(20)有効成分として水に不安定な化合物を含有する上記(1)から(19)のいずれかに記載の製造方法、
(21)有効成分として式(IA):
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する上記(1)から(20)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(22)有効成分として式(IA) で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物を含有する上記(21)記載の固形製剤の製造方法、
(23)賦形剤として、糖または糖アルコールを含有する上記(1)から(22)のいずれかに記載の固形製剤の製造方法、
(24)賦形剤として、D−マンニトールを含有する上記(23)記載の固形製剤の製造方法、
(25)固形製剤が、錠剤、顆粒剤、散剤およびカプセル剤からなる群から選択される1以上である上記(1)から(24)のいずれかに記載の製造方法、
(26)上記(1)から(25)のいずれかに記載の製造方法によって製造された固形製剤、
(27)有効成分として水に不安定な化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および賦形剤を含有し、製剤中の有効成分含量が1%以下であり、製剤中の有効成分含量の標準偏差が3%以内である固形製剤、
(28)製剤中の賦形剤含量が70〜99.99重量%である上記(27)記載の固形製剤、
(29)有効成分として式(IA):
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する上記(27)または(28)記載の固形製剤、
の発明に関する。
固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が用いられる。好ましくは、有効成分として式(IA) で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物、より好ましくは、有効成分として式(IA) で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物である。
なお、有効成分と賦形剤を混合した場合に、製剤中の有効成分含量の標準偏差が5%超となってしまう時は、賦形剤として、当該有効成分の平均粒子径に対して15倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を用い、当該賦形剤を有効成分と混合することにより、製剤中の有効成分含量の標準偏差が5%以内である固形製剤を得ることができる。また、有効成分として、使用される賦形剤の平均粒子径に対して15分の1以下の平均粒子径を有する有効成分を用い、当該有効成分を賦形剤と混合することにより、製剤中の有効成分含量の標準偏差が5%以内である固形製剤を得ることができる。
すなわち、本発明は、有効成分と賦形剤を混合した場合に製剤中の有効成分含量の標準偏差が5%超となるような有効成分に対して、製剤中の有効成分含量の標準偏差が5%以内である固形製剤を得る上で有用な技術である。
結合剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
香料として、具体的には、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。
流動化剤として、具体的には、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、タルク等が挙げられる。
矯味剤として、具体的には、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ等が挙げられる。
(1)含量均一性に及ぼす有効成分および賦形剤の平均粒子径の影響
有効成分の含量均一性に及ぼす有効成分および賦形剤の平均粒子径の影響を検討した。含量均一性とは、顆粒剤や錠剤などの製剤中において、有効成分が偏析することなく、含有されているかを示すものである。有効成分として、式(IA)の化合物のp−トルエンスルホン酸塩、賦形剤としてD−マンニトール(Roquette社製またはMerck社製)を使用した。表1の種々の平均粒子径の有効成分と賦形剤を表1の重量%で配合した粉末を混合した後に,圧縮成形した錠剤の有効成分含量を以下の方法で求め、その結果からそれらの標準偏差を求めた。
実施例1,2及び比較例1で用いた錠剤は、以下の条件で製造した。式(IA)の化合物のp−トルエンスルホン酸塩3.906g(式(IA)の化合物として3g)とD-マンニトール2366g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース600gを30メッシュの金網で3回篩過した後、V型混合機(有効容積8L)を用いて37rpmで33分間混合する。混合物に30メッシュの金網で篩過したステアリン酸マグネシウム30gを加え37rpmで5分間混合する。また,得られた混合物をロータリー打錠機(菊水製作所製RTM-S30K-2S型)を用いて圧縮成形して錠剤を製造した。
実施例3で用いた錠剤は、以下の条件で製造した。式(IA)の化合物のp−トルエンスルホン酸塩234.4g(式(IA)の化合物として180g)とD-マンニトール96,430g、クロスカルメロースナトリウム1,080gを30メッシュの金網で1回篩過した後、V型混合機(有効容積273L)を用いて20rpmで27分間混合する。混合物に30メッシュの金網で篩過したステアリン酸マグネシウム540gを加え20rpmで2.7分間混合する。また,得られた混合物をロータリー打錠機(菊水製作所製LIBRA2)を用いて圧縮成形して錠剤を製造した。
有効成分の平均粒子径(体積平均粒子径)は、HELOS(H1086)& ROSOS(日本レーザー社製)の粒度測定機を用いて、焦点距離100 mm及び分散圧2barとし、以下の条件で測定した。
HELOS (Laser diffraction unit)
Type : HELOS(H1086)
レンズ : R3
測定レンジ : 0.5−175μm
トリガー条件 : 2s−100ms−k15−0.5%−0.2%
計算モード : HRLD (5.3.0.0)
RODOS (Dispersing system)
フィーダー : VIBRI
分散圧 : 2.00bar
真空度 : 100mbar
送り : 50.00%
回転 : 30.00%
密度 : 1.00g/cm3
形状計数 : 1.00
また、賦形剤の平均粒子径(体積平均粒子径)はHELOS(H1086)& ROSOS(日本レーザー社製)の粒度測定機を用いて焦点距離100 mm及び分散圧3barの条件で評価した。
HELOS (Laser diffraction unit)
Type : HELOS(H1086)
レンズ : R5
測定レンジ : 0.5−875μm
トリガー条件 : 2s−100ms−conc−1.0%−1.0%
計算モード : HRLD (5.8.0.0)
RODOS (Dispersing system)
フィーダー : VIBRI
分散圧 : 3.00bar
真空度 : 134mbar
送り : 45.00%
回転 : 20.00%
密度 : 1.00g/cm3
形状計数 : 1.00
(含量の標準偏差の測定法)
実施例1、2及び比較例1は、打錠開始時及び終了時を含め打錠工程中に一定間隔で合計4回にわたって、サンプルをそれぞれ10錠、合計40錠抜き取り、それら製剤について、下記に示す試験法でそれらの含量を測定した。
実施例3は、同様に打錠開始時及び終了時を含め打錠工程中に一定間隔で合計25回にわたって、サンプルをそれぞれ3錠、合計75錠抜き取り、それら製剤について、下記に示す試験法でそれらの含量を測定した。
有効成分の式(IA)化合物の含量測定法は、HPLC法(波長:240nm、カラム:L−column ODS(充填剤5μm、4.6×250mm、化学物質評価研究機構製)、カラム温度:45℃、移動相:pH5.5の20mmol/Lリン酸塩緩衝液/アセトニトリル混液(13:7)、流量:1.0mL/分)によって測定した。
有効成分とD−マンニトールの平均粒子径の比が18.9であった実施例3において、有効成分含量の標準偏差は0.8%と5%以下であった。実施例1および2の有効成分とD−マンニトールの平均粒子径の比は、実施例3の18.9よりも大きかったが、いずれの製剤も含量の標準偏差は5%以下であった。一方、比較例1の有効成分とD−マンニトールの平均粒子径の比は、10未満であり、含量の標準偏差は5%よりも大きくなり、含量均一性は低かった。従って、有効成分に対する賦形剤の平均粒子径が15倍以上であれば、含量の標準偏差が5%以下になることが明らかとなった。
Claims (29)
- 有効成分、および当該有効成分の平均粒子径に対して15倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を混合する工程を含むことを特徴とする、製剤中の有効成分含量の標準偏差が5%以内である固形製剤の製造方法。
- (i)有効成分、および当該有効成分の平均粒子径に対して15倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を混合する工程、
(ii)前記混合物を直接打錠法または乾式造粒法で圧縮成形する工程、
を含むことを特徴とする、請求項1記載の製造方法。 - 賦形剤の平均粒子径が、有効成分の平均粒子径に対して20倍以上である請求項1または2記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の有効成分含量の標準偏差が3%以内である請求項1〜3のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の有効成分含量が10重量%以下である請求項1〜4のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の有効成分含量が5重量%以下である請求項5記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の有効成分含量が1重量%以下である請求項5記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の賦形剤含量が50〜99.99重量%である請求項1〜7のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の賦形剤含量が60〜99.99重量%である請求項8記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の賦形剤含量が70〜99.99重量%である請求項8記載の固形製剤の製造方法。
- 有効成分の平均粒子径が10μm以下である請求項1〜10のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
- 有効成分の平均粒子径が8μm以下である請求項11記載の固形製剤の製造方法。
- 有効成分の平均粒子径が5μm以下である請求項11記載の固形製剤の製造方法。
- 賦形剤の平均粒子径が30μm以上である請求項1〜13のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
- 賦形剤の平均粒子径が45μm以上である請求項14記載の固形製剤の製造方法。
- 賦形剤の平均粒子径が60μm以上である請求項14記載の固形製剤の製造方法。
- 有効成分の平均粒子径が10μm以下であり、賦形剤の平均粒子径が30μm以上である請求項11または14記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の有効成分含量が1%以下であり、当該有効成分の平均粒子径が5μm以下であり、賦形剤の平均粒子径が60μm以上であって、当該有効成分の平均粒子径に対して20倍以上の平均粒子径を有する当該賦形剤を混合する工程を含むことを特徴とする、製剤中の有効成分含量の標準偏差が3%以内である、請求項1〜17のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
- 製剤中の有効成分含量が1%以下であり、当該有効成分の平均粒子径が5μm以下であり、賦形剤の平均粒子径が60μm以上であって、(i)有効成分、および当該有効成分の平均粒子径に対して20倍以上の平均粒子径を有する賦形剤を混合する工程、(ii)当該混合物を直接打錠法または乾式造粒法で圧縮成形する工程、
を含むことを特徴とする、請求項18記載の製造方法。 - 有効成分として水に不安定な化合物を含有する請求項1〜19のいずれかに記載の製造方法。
- 有効成分として式(IA) で示される化合物のp-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物を含有する請求項21記載の固形製剤の製造方法。
- 賦形剤として、糖または糖アルコールを含有する請求項1〜22のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
- 賦形剤として、D−マンニトールを含有する請求項23記載の固形製剤の製造方法。
- 固形製剤が、錠剤、顆粒剤、散剤およびカプセル剤からなる群から選択される1以上である請求項1〜24のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項1〜25のいずれかに記載の製造方法によって製造された固形製剤。
- 有効成分として水に不安定な化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物および賦形剤を含有し、製剤中の有効成分含量が1%以下であり、製剤中の有効成分含量の標準偏差が3%以内である固形製剤。
- 製剤中の賦形剤含量が70〜99.99重量%である請求項27記載の固形製剤。
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