CN113143861A - 一种注射用葛根素组合物及其制备方法 - Google Patents

一种注射用葛根素组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种注射用葛根素组合物及其制备方法，所述葛根素组合物包含葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠、蛋氨酸和pH调节剂；其中，葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠与蛋氨酸的质量比为200∶100‑200∶2‑4∶1.4‑1.8；通过在药液制备过程中充氮并利用pH回调技术减少抗氧剂的用量，制备时，先加入NaOH溶液，调节料液pH值至8.9～9.6，变色后再用枸橼酸溶液调节料液pH至8.0~8.5，同时添加蛋氨酸作为稳定剂，然后进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护下进行冻干。本发明有效解决了变色问题，提高了产品的质量和安全性，能够实现大批量生产。

Description

一种注射用葛根素组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体地说是涉及一种注射用葛根素组合物及其制备方法。
背景技术
葛根素系从豆科植物野葛或甘葛藤根中提出的一种黄酮苷，为血管扩张药，有扩张冠状动脉和脑血管、降低心肌耗氧量，改善微循环和抗血小板聚集的作用。葛根中的多种总黄酮化合物有舒张平滑肌的作用，而收缩成分则可能为胆碱、乙酰胆碱和卡塞因R等物质；葛根对正常和高血压的动物有一定的降压作用；葛根总黄酮和葛根素有明显的扩张冠状动脉作用，可使正常和痉挛状态的冠状动脉扩张，于静脉注射30mg/Kg后，冠脉血流量可增加40％，血管阻力降低29％；葛根素还可抑制凝血酶诱导的血小板中5-HT释放，注射用葛根素作为无菌制剂用药安全，起效快，能有效治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、视网膜动、静脉阻塞等。
但是由于葛根素是提取物，其结构表明，葛根素极易被氧化，导致注射用葛根素变色，现有注射用葛根素制备过程中抗氧剂加入量较大。在效期内会出现冻干品颜色发灰，复溶后颜色变成深黄色，pH值快速下降等现象，产品质量极不稳定，易导致用药不良反应。再加上在生产过程中需要增加工序进行挑拣变色产品，需要缩短工艺时间，生产批量受限，无法大批量生产，导致生产成本高。一系列的问题严重影响了该品种的生产和使用，必须加以研究解决。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用葛根素组合物及其制备方法，以解决现有产品杂质多、颜色深和稳定性较差等问题。
本发明技术方案为：一种注射用葛根素组合物，所述葛根素组合物包含葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠、蛋氨酸和pH调节剂；其中，葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠与蛋氨酸的质量比为200∶100-200∶2-4∶1.4-1.8。
所述pH调节剂为NaOH和枸橼酸。
上述的注射用葛根素组合物的制备方法，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入注射用水，然后通过氮气管道充氮20～40min；
b、按所述的质量比称量葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠和蛋氨酸，将称量好的亚硫酸氢钠和甘露醇分别用注射用水充分溶解；
c、将溶解后的亚硫酸氢钠加入到配液罐中并搅拌5～15min，然后将溶解后的甘露醇加入到配液罐中并搅拌5～15min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边搅拌；
d、在快速搅拌下加入NaOH溶液，调节料液pH值至8.9～9.6，变色后再用枸橼酸溶液调节料液pH至8.0～8.5，加入蛋氨酸，搅拌至料液澄清后进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护下进行冻干，即得注射用葛根素组合物。
步骤a中，配液罐中注射用水的温度为30～40℃，注射用水与葛根素原粉的比例为12～16L∶2kg。
步骤d中，所述NaOH溶液的浓度为1～3mol/L，所述枸橼酸溶液的质量浓度为1～2％。
步骤d中，冻干工艺为：在-40±5℃维持1～3h，升温至-20±5℃维持20～40min，再降至-40±5℃维持2～4h，升温至10±2℃维持1～3h，再升温至20～25℃，维持2～4h。升温速率为5～10℃/30min。
注射用葛根素经常会出现效期内性状不合格，产品底部变灰色，此问题随着时间增加颜色越来越深，复溶后颜色为深黄色，并且在不良反应收集过程中发现过敏反应较多。此外，在生产过程中还需要挑拣变色产品，需要缩短工艺时间，生产批量受限，无法大批量生产，导致生产成本高。本发明在药液制备过程中充氮并利用pH回调技术减少抗氧剂的用量，同时添加蛋氨酸，解决了生产过程的变色问题，保证生产过程中料液稳定；在冻干过程中持续充氮，进一步提高产品稳定性，保持效期内产品稳定，提高了产品的质量和安全性，降低生产成本，更有利于大批量工业化生产。与此同时，本制备方法具有先进性，对注射用葛根素的生产及临床应用具有较重要的理论意义和应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明。
实施例中所用试剂均可市购或者通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1
批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇100g、亚硫酸氢钠4g，蛋氨酸1.6g，2mol/LNaOH适量，1％的枸橼酸适量。
制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/L NaOH溶液，调节pH值在9.2，变色后用浓度为1％的枸橼酸调节pH至8.2，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至23℃，维持3h。升温速率8℃/30min。冻干制得注射用葛根素。
实施例2
批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇150g、亚硫酸氢钠2g，蛋氨酸1.6g，2mol/LNaOH适量，1％的枸橼酸适量。
制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/L NaOH溶液，调节pH值在8.9，变色后用浓度为1％的枸橼酸调节pH至8.0，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至20℃，维持3h。升温速率8℃/30min。冻干制得注射用葛根素。
实施例3
批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇100g、亚硫酸氢钠3g，蛋氨酸1.4g，2mol/LNaOH适量，2％的枸橼酸适量。
制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/L NaOH溶液，调节pH值在9.5，变色后用浓度为2％的枸橼酸调节pH至8.5，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至25℃，维持3h。升温速率8℃/30min。冻干制得注射用葛根素。
实施例4
批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇150g、亚硫酸氢钠4g，蛋氨酸1.8g，2mol/LNaOH适量，2％的枸橼酸适量。
制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/L NaOH溶液，调节pH值在9.6，变色后用浓度为2％的枸橼酸调节pH至8.5，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至25℃，维持3h。升温速率8℃/30min。冻干制得注射用葛根素。
实施例5
批量16万，处方：葛根素200g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠4g，蛋氨酸1.6g，2mol/LNaOH适量，2％的枸橼酸适量。
制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/L NaOH溶液，调节pH值在9.4，变色后用浓度为2％的枸橼酸调节pH至8.2，加入蛋氨酸，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干：在-40℃维持2h，升温至-20℃维持30min，再降至-40℃维持3h，升温至10℃维持2h，升温至25℃，维持3h。升温速率8℃/30min。冻干制得注射用葛根素。
对比例1
批量8万，处方：葛根素200g、甘露醇200g、亚硫酸氢钠4g、2mol/L NaOH适量。
制备过程：在配液罐中加入50％预配体积的注射用水(温度30-40℃)后，通过氮气管道充氮30min。将称量好的甘露醇加入不锈钢桶内，加注射用水，搅拌使其充分溶解，配制成4.0％(W/V)的溶液，将亚硫酸氢钠溶解后加入到配液罐中搅拌10min，将甘露醇溶液加入配液罐中并搅拌10min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边充分搅拌，快速搅拌下加入2mol/L NaOH溶液，调节pH值在8.2，至料液澄清后为无色或微黄色液体，进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护作用下进行冻干，冻干工艺同实施例1。
实施例6长期结果分析
对实施例1-5、对比例1产品进行测试(长期考察条件：25℃±2℃，60％±5％)。
1、性状分析结果见表1所示。
表1：
Figure BDA0003115269830000051
由表1可知，对比例颜色变化明显，长期稳定性较差；实施例颜色没有变化，长期稳定性良好，符合规定。
2、含量分析
表2为实施例与对比例的含量分析。由表2可知，对比例含量下降变化明显，长期稳定性较差；实施例含量变化较小，长期稳定性良好，符合规定。
表2：
Figure BDA0003115269830000052
3、pH分析
表3为实施例与对比例的含量分析。由表3可知，对比例pH下降变化明显，长期稳定性较差；实施例pH不变，长期稳定性良好，符合规定。
表3：
Figure BDA0003115269830000061
4、复溶后溶液颜色分析
表4为实施例与对比例的复溶后颜色分析。由表4可知，对比例复溶后溶液颜色变化明显，长期稳定性较差；实施例复溶后溶液颜色不变，长期稳定性良好，符合规定。
表4：
Figure BDA0003115269830000062
5、有关物质对比
表5为实施例与对比例的有关物质分析。由表5可知，对比例有关物质变化明显，长期有增长趋势；实施例有关物质变化较小，长期稳定性良好。
表5：
Figure BDA0003115269830000071
本发明制备的产品含量稳定，pH稳定，有关物质变化较小，复溶后产品的颜色较稳定，长期24月后，复溶后溶液颜色＜0.5，与对比例相比具有明显优势。
实施例7加速结果分析
(考察条件40℃±2℃，75％±5％)
1、性状分析
表6为加速实施例与对比例的性状分析。由表6可知，对比例颜色变化明显，加速稳定性较差；实施例颜色不变，加速稳定性良好，符合规定。
表6：
Figure BDA0003115269830000072
2、含量分析
表7为加速实施例与对比例的含量分析。由表7可知，对比例含量下降变化明显，长期稳定性较差；实施例含量变化较小，加速稳定性良好，符合规定。
表7：
Figure BDA0003115269830000081
3、pH分析
表8为实施例与对比例的含量分析。由表8可知，对比例pH下降变化明显，长期稳定性较差；实施例pH变化较小，急速稳定性良好，符合规定。
表8:
Figure BDA0003115269830000082
4、复溶后溶液颜色分析
表9为实施例与对比例的复溶后颜色分析。由表9可知，对比例复溶后溶液颜色变化明显，长期稳定性较差；实施例复溶后溶液颜色不变，加速稳定性良好，符合规定。
表9:
Figure BDA0003115269830000083
5、有关物质对比
表10为实施例与对比例的有关物质分析，由表10可知，对比例有关物质变化明显，长期有增长趋势；实施例有关物质变化不大，加速稳定性良好。
表10：
Figure BDA0003115269830000091
本发明制备的注射剂颜色浅、含量高、杂质低，长期和加速后颜色、pH、含量、杂质变化较小，稳定性好，临床使用的安全性高。经对比可知，在新的制备方法下生产的产品颜色、含量、有关物质、稳定性等方面均远远高于现生产的产品。解决了效期内性状不合格、产品不稳定问题，实现了大批量生产。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种注射用葛根素组合物，其特征在于，所述葛根素组合物包含葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠、蛋氨酸和pH调节剂；其中，葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠与蛋氨酸的质量比为200∶100-200∶2-4∶1.4-1.8。
2.根据权利要求1所述的注射用葛根素组合物，其特征在于，所述pH调节剂为NaOH和枸橼酸。
3.一种权利要求1或2所述的注射用葛根素组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、在配液罐中加入注射用水，然后通过氮气管道充氮20~40min；
b、按所述的质量比称量葛根素、甘露醇、亚硫酸氢钠和蛋氨酸，将称量好的亚硫酸氢钠和甘露醇分别用注射用水充分溶解；
c、将溶解后的亚硫酸氢钠加入到配液罐中并搅拌5~15min，然后将溶解后的甘露醇加入到配液罐中并搅拌5~15min，之后将葛根素原粉加入到配液罐中，边加边搅拌；
d、在快速搅拌下加入NaOH溶液，调节料液pH值至8.9～9.6，变色后再用枸橼酸溶液调节料液pH至8.0~8.5，加入蛋氨酸，搅拌至料液澄清后进行灌装，灌装后半加塞产品在氮气保护下进行冻干，即得注射用葛根素组合物。
4.根据权利要求3所述的注射用葛根素组合物的制备方法，其特征在于，步骤a中，配液罐中注射用水的温度为30~40℃，注射用水与葛根素原粉的比例为12~16L∶2kg。
5.根据权利要求3所述的注射用葛根素组合物的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述NaOH溶液的浓度为1~3mol/L，所述枸橼酸溶液的质量浓度为1~2%。
6.根据权利要求3所述的注射用葛根素组合物的制备方法，其特征在于，步骤d中，冻干工艺为：在-40±5℃维持1~3h，升温至-20±5℃维持20~40min，再降至-40±5℃维持2~4h，升温至10±2℃维持1~3h，再升温至20~25℃，维持2~4h。
7.根据权利要求6所述的注射用葛根素组合物的制备方法，其特征在于，升温速率为5~10℃/30min。
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