CN117323301A - 一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法 - Google Patents
一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117323301A CN117323301A CN202311478504.XA CN202311478504A CN117323301A CN 117323301 A CN117323301 A CN 117323301A CN 202311478504 A CN202311478504 A CN 202311478504A CN 117323301 A CN117323301 A CN 117323301A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefotaxime sodium
- preparation
- injection
- stirring
- soybean lecithin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 title claims abstract description 85
- 229960002727 cefotaxime sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 41
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 37
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 33
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 17
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 4
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 4
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010005940 Bone and joint infections Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010058674 Pelvic Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 description 1
- 208000007313 Reproductive Tract Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088530 claforan Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法，涉及医药化工技术领域，该制备方法包括以下步骤：(1)将乙醇、异丙醇和水混合后，加入羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂，加热，混合搅拌，再加入1,4‑丁二醇二缩水甘油醚，继续搅拌，得到物料A；(2)向物料A中继续加入头孢噻肟钠，搅拌，冻干，即得。最终制备得到注射用头孢噻肟钠制剂在使用后，血药浓度能够维持平稳状态，对于包括儿童人群在内的多种人群均具有普适性，且在体内能够实现长效药效性。此外，本发明最终制备得到的注射用头孢噻肟钠制剂具有较好的储存稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法。
背景技术
头孢噻肟钠为第三代半合成头孢菌素，常用剂型为注射剂。注射用头孢噻肟钠制剂，其主要成份为头孢噻肟钠，按无水物计算，含头孢噻肟(C16H17N5O7S2)不得少于90％，按平均装量计算，含头孢噻肟应为标示量的93.0％～107.0％。注射用头孢噻肟钠制剂适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。头孢噻肟可以作为小儿脑膜炎的选用药物。
由于注射用头孢噻肟钠制剂所用的原料药头孢噻肟钠本身的稳定性较差，其在有水分子的条件下以及酸、碱、高温条件下稳定性差、易降解，因此，在制备过程中易发生不同程度的降解或副反应，进而导致纯度降低，影响最终药效。目前，现有技术常常通过改进注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法用来解决上述问题，例如：专利CN114028336A公开了一种注射用头孢噻肟钠的制备方法，该发明以氯化钠溶液和头孢噻肟钠晶种混合溶液为起始底料，同时加入三水醋酸钠的醇类溶液和头孢噻肟酸的丙酮溶液，控制结晶时的搅拌速度、结晶温度，制备得到质量优异、稳定性高、能够满足临床用药需求的注射用头孢噻肟钠。再如专利CN113876723A公开了一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括：S1取乙醇、正丙醇按体积比7:2混合，加水制得混合溶剂；S2在25～35℃下，按照料液比50～80mg/mL将醋酸钠加入混合溶剂，得醋酸钠溶解液；S3按质量比1:(0.3～0.4)向醋酸钠溶解液加入头孢噻肟酸，恒温搅拌反应，得含头孢噻肟钠溶液；S4过滤纯化；S5加入无菌头孢噻肟钠晶种，边搅拌边滴加入乙醇，滴加完毕后，停止搅拌养晶，抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末，装瓶，密封，得到注射用头孢噻肟钠。该发明的制备工艺能够充分减少析出的结聚现象，控制头孢噻肟钠的析出速率，减少头孢噻肟钠在析出过程的降解或副反应，提高收率和纯度。但上述专利本质仅主要注重降低注射用头孢噻肟钠制备过程中的杂质含量、提高其稳定性，进而实现药效的相对提高，但对药效的提高仍有局限性，且仅能控制制备过程以及储存过程中的药物稳定性，很难实现在用药过程中，即体内的药物稳态、效果长效性，而在上述发明中，也重点侧重于产品本身稳定性等性质的探究，并未进一步探究其在体内的作用效果。
针对现有技术存在的上述问题，寻找一种储存过程中稳定性好且在使用时具有长药效性的注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法十分必要。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法，注射用头孢噻肟钠制剂在体内能够实现长药效性且具有较好的储存稳定性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇、异丙醇和水混合后，加入羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂，加热，混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，继续搅拌，得到物料A；
(2)向物料A中继续加入头孢噻肟钠，搅拌均匀，冻干，即得。
在一些具体的实施方式中，所述注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将乙醇、异丙醇和水混合后，加入羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂，加热，混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，继续搅拌，得到物料A；
(2)向物料A中继续加入头孢噻肟钠，搅拌均匀后，灌装冻干，轧盖即得。
进一步地，步骤(1)中所述乙醇、异丙醇和水的体积比为(8-10):(3-5):(25-30)。
优选地，所述乙醇、异丙醇和水的体积比为9:4:28。
进一步地，步骤(1)中所述羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的重量比为(3-4):(1-1.5):(2-3)。
优选地，步骤(1)中所述羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的重量比为3:1.5:2。
进一步地，步骤(1)中所述羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的20-30％；优选为25％。
进一步地，步骤(1)中所述1,4-丁二醇二缩水甘油醚的加入量为羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂总重量的10-20％；优选为15％。
进一步地，步骤(1)中所述加热的温度为35-37℃，所述混合搅拌的时间为15-20min。
进一步地，步骤(2)中所述物料A的体积和头孢噻肟钠的重量之比为40-45mL:1g。优选为42mL:1g。
进一步地，所述羧甲基壳聚糖的分子量为3-5KD，所述大豆卵磷脂的分子量为0.8-1KD。
进一步地，步骤(1)中所述混合搅拌的转速为3000rpm；步骤(2)中所述搅拌的转速为4000rpm，时间为1h。
进一步地，本发明还提供了上述的制备方法制备得到的注射用头孢噻肟钠制剂。
进一步地，所述注射用头孢噻肟钠制剂为儿童人群用药规格，具体规格为0.25g/瓶。
本发明所取得的技术效果是：
本发明通过在特定溶剂中加入羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂，三者复合再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，进而引入头孢噻肟钠生药，冻干后最终形成载药水凝胶。相比于注射普通的头孢噻肟钠注射制剂时常出现的血药浓度波动大、以及可能面临的不良反应问题，本发明的注射用头孢噻肟钠制剂在使用后，血药浓度能够维持平稳状态，对于包括儿童人群在内的多种人群均具有普适性，且在体内能够实现长效药性。此外，本发明最终制备得到的注射用头孢噻肟钠制剂具有较好的储存稳定性。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。
实施例1
一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将体积比为8:3:25的乙醇、异丙醇和水混合后，加入重量比为3:1:2的羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂(羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的20％，其中，羧甲基壳聚糖的分子量为5KD，大豆卵磷脂的分子量为0.8KD)，35℃加热20min，3000rpm转速条件下混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(加入量为羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂总重量的10％)，继续搅拌1h左右，得到物料A；
(2)每40mL物料A中匀速加入头孢噻肟钠1g，同步4000rpm转速条件下搅拌1h，冻干，即得。
实施例2
一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将体积比为10:5:30的乙醇、异丙醇和水混合后，加入重量比为4:1.5:3的羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂(羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的30％，其中，羧甲基壳聚糖的分子量为5KD，大豆卵磷脂的分子量为0.8KD)，37℃加热15min，3000rpm转速条件下混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(加入量为羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂总重量的20％)，继续搅拌，得到物料A；
(2)每45mL物料A中匀速加入头孢噻肟钠1g，同步4000rpm转速条件下搅拌1h，冻干，即得。
实施例3
一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将体积比为9:4:28的乙醇、异丙醇和水混合后，加入重量比为3:1.5:2的羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂(羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的25％，其中，羧甲基壳聚糖的分子量为5KD，大豆卵磷脂的分子量为0.8KD)，36℃加热18min，混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(加入量为羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂总重量的15％)，继续搅拌，得到物料A；
(2)每42mL物料A中匀速加入头孢噻肟钠1g，同步4000rpm转速条件下搅拌1h，冻干，即得。
对比例1
一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将体积比为9:4:28的乙醇、异丙醇和水混合后，加入羧甲基壳聚糖(羧甲基壳聚糖的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的25％，其中，羧甲基壳聚糖的分子量为5KD)，36℃加热18min，3000rpm转速条件下混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(加入量为羧甲基壳聚糖重量的15％)，继续搅拌，得到物料A；
(2)每42mL物料A中匀速加入头孢噻肟钠1g，同步4000rpm转速条件下搅拌1h，冻干，即得。
也即，与实施例3的区别仅在于，仅加入羧甲基壳聚糖，不加入原花青素和大豆卵磷脂。
对比例2
一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将体积比为9:4:28的乙醇、异丙醇和水混合后，加入原花青素(原花青素的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的25％)，36℃加热18min，3000rpm转速条件下混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(加入量为原花青素重量的15％)，继续搅拌，得到物料A；
(2)每42mL物料A中匀速加入头孢噻肟钠1g，同步4000rpm转速条件下搅拌1h，冻干，即得。
也即，与实施例3的区别仅在于，仅加入原花青素，不加入羧甲基壳聚糖和大豆卵磷脂。
对比例3
一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将体积比为9:4:28的乙醇、异丙醇和水混合后，加入大豆卵磷脂(大豆卵磷脂的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的25％，其中，大豆卵磷脂的分子量为0.8KD)，36℃加热18min，3000rpm转速条件下混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(加入量为大豆卵磷脂重量的15％)，继续搅拌，得到物料A；
(2)每42mL物料A中匀速加入头孢噻肟钠1g，同步4000rpm转速条件下搅拌1h，冻干，即得。
也即，与实施例3的区别仅在于，仅加入大豆卵磷脂，不加入羧甲基壳聚糖和原花青素。
对比例4
一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将体积比为9:4:28的乙醇、异丙醇和水混合后，加入重量比为3:1.5:2的N-琥珀酰壳聚糖、氧化硫酸软骨素、大豆卵磷脂(N-琥珀酰壳聚糖、氧化硫酸软骨素和大豆卵磷脂的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的25％，其中，大豆卵磷脂的分子量为0.8KD)，36℃加热18min，3000rpm转速条件下混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚(加入量为N-琥珀酰壳聚糖、氧化硫酸软骨素、大豆卵磷脂总重量的15％)，继续搅拌，得到物料A；
(2)每42mL物料A中匀速加入头孢噻肟钠1g，同步4000rpm转速条件下搅拌1h，冻干，即得。
也即，与实施例3的区别仅在于，将羧甲基壳聚糖替换为等量的N-琥珀酰壳聚糖，将原花青素替换为等量的氧化硫酸软骨素。
一、本发明头孢噻肟钠制剂长效性研究
受试物：使用注射用水与各实例的头孢噻肟钠制剂混合；普通注射用头孢噻肟钠制剂(厂商：Sanofi；商品名：Claforan；规格：0.25g)；
试验动物：健康Beagle犬共计48只，体重9±0.2kg，雌雄各半，随机分为8组，每组6只(3雄3雌)；
试验方法：各组Beagle犬分别在股静脉注射各实例中制剂(注射量满足头孢噻肟钠生药量为0.25g)，给药后，于0.083h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、5h、10h、24h、48h、72h分别采静脉血3mL，离心分离血浆后，检测血药浓度。
将结果统计至表1中。
表1各组不同时间平均血药浓度
根据上表记载可知，经静脉注射后，本发明中的头孢噻肟钠制剂能在注射后短时间即达到峰值，在达到峰值后能够继续作用，可持续18h左右，若进行肌肉注射，则持续时间将更长。
二、本发明头孢噻肟钠制剂稳定性研究
试验方法：将各实例的注射用头孢噻肟钠制剂以及普通注射用头孢噻肟钠制剂在温度为40℃，湿度为75％的条件下放置6个月，分别于0月、1月、3月、6月时检测头孢噻肟钠的含量。
将结果统计至表2中。
表2各组加速试验不同时间头孢噻肟钠含量
根据上表记载可知，本发明中的头孢噻肟钠制剂具有良好的储存稳定性，在加速试验条件下，头孢噻肟钠含量变化较小，明显优于普通注射用头孢噻肟钠制剂。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种注射用头孢噻肟钠制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将乙醇、异丙醇和水混合后，加入羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂，加热，混合搅拌，再加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，继续搅拌，得到物料A；
(2)向物料A中继续加入头孢噻肟钠，搅拌均匀，冻干，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述乙醇、异丙醇和水的体积比为(8-10):(3-5):(25-30)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的重量比为(3-4):(1-1.5):(2-3)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的重量比为3:1.5:2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述羧甲基壳聚糖、原花青素和大豆卵磷脂的加入量为乙醇、异丙醇和水总重量的20-30％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述1,4-丁二醇二缩水甘油醚的加入量为羧甲基壳聚糖、原花青素、大豆卵磷脂总重量的10-20％。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述加热的温度为35-37℃，所述混合搅拌的时间为15-20min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述物料A的体积和头孢噻肟钠的重量之比为40-45mL:1g。
9.如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的注射用头孢噻肟钠制剂。
10.根据权利要求9所述的注射用头孢噻肟钠制剂，其特征在于：所述注射用头孢噻肟钠制剂为儿童人群用药规格，具体规格为0.25g/瓶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311478504.XA CN117323301B (zh) | 2023-11-08 | 2023-11-08 | 一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311478504.XA CN117323301B (zh) | 2023-11-08 | 2023-11-08 | 一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117323301A true CN117323301A (zh) | 2024-01-02 |
| CN117323301B CN117323301B (zh) | 2024-05-14 |
Family
ID=89275735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311478504.XA Active CN117323301B (zh) | 2023-11-08 | 2023-11-08 | 一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117323301B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103071181A (zh) * | 2013-02-01 | 2013-05-01 | 刘昌桂 | 一种水凝胶及其制备方法和用途 |
| CN103536583A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-01-29 | 张维芬 | 一种原花青素缓释纳米微球及制备方法和应用 |
| CN104338185A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-11 | 石家庄亿生堂医用品有限公司 | 一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂及其制备方法 |
| FR3059545A1 (fr) * | 2016-12-02 | 2018-06-08 | L'oreal | Emulsion huile-dans-eau comprenant un tensioactif gemine, un tensioactif silicone et un pigment |
| CN110051622A (zh) * | 2019-04-19 | 2019-07-26 | 北京红太阳药业有限公司 | 一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法 |
| CN113876723A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-04 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺 |
| CA3222132A1 (en) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods for the prevention and/or treatment of various mitochondrial diseases or disorders, including friedreich's ataxia |
-
2023
- 2023-11-08 CN CN202311478504.XA patent/CN117323301B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103071181A (zh) * | 2013-02-01 | 2013-05-01 | 刘昌桂 | 一种水凝胶及其制备方法和用途 |
| CN103536583A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-01-29 | 张维芬 | 一种原花青素缓释纳米微球及制备方法和应用 |
| CN104338185A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-02-11 | 石家庄亿生堂医用品有限公司 | 一种羧甲基壳聚糖微球栓塞剂及其制备方法 |
| FR3059545A1 (fr) * | 2016-12-02 | 2018-06-08 | L'oreal | Emulsion huile-dans-eau comprenant un tensioactif gemine, un tensioactif silicone et un pigment |
| CN110051622A (zh) * | 2019-04-19 | 2019-07-26 | 北京红太阳药业有限公司 | 一种改进的长效头孢噻肟钠注射剂及其制备方法 |
| CA3222132A1 (en) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Stealth Biotherapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods for the prevention and/or treatment of various mitochondrial diseases or disorders, including friedreich's ataxia |
| CN113876723A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-04 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| NUOYA ZHAO, 等人: "Self-healing and shape-adaptive nanocomposite hydrogels with anti-inflammatory, antioxidant, antibacterial activities and hemostasis for real-time visual regeneration of diabetic wounds", 《COMPOSITES PART B》, vol. 262, 22 May 2023 (2023-05-22), pages 1 - 15 * |
| 仇子杰，等人: "长效凝胶制剂研究进展", 《药学与临床研究》, vol. 31, no. 2, 30 April 2023 (2023-04-30), pages 140 - 147 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117323301B (zh) | 2024-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2887953B1 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
| CN117323301B (zh) | 一种高品质注射用头孢噻肟钠制剂及其制备方法 | |
| CN103989630A (zh) | 盐酸莫西沙星氯化钠注射液及其制备方法 | |
| CN102784382A (zh) | 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN100502878C (zh) | 夫西地酸钠组合物及其冻干制剂制备方法 | |
| CN106667924A (zh) | 一种稳定的磷酸左奥硝唑酯二钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN103159817A (zh) | 一种琥珀酸甲泼尼龙的制备方法 | |
| CN108066338B (zh) | 抗生素组合物及其制备方法 | |
| CN102718693B (zh) | 一种卡络磺钠化合物及其组合物 | |
| WO2017117880A1 (zh) | 一种头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物 | |
| CN102210686A (zh) | 一种含更昔洛韦化合物的药物组合物及其制备方法 | |
| CN111647006B (zh) | 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染适应症 | |
| CN114767829A (zh) | 一种不含防腐剂的缩宫素组合物及其制备方法和应用 | |
| CN113633610A (zh) | 一种甲氨蝶呤注射液及其制备方法 | |
| CN101822822A (zh) | 一种普兰林肽的药物组合物及其制备方法 | |
| CN102786536A (zh) | 治疗猪急性细菌性感染的舒巴坦阿莫西林酰胺复合物及合成方法 | |
| CN104490799B (zh) | 一种注射用间苯三酚冻干组合物及其制备方法 | |
| CN100516071C (zh) | 头孢类化合物的氨丁三醇盐及其制备方法 | |
| CN114344251A (zh) | 一种紫杉醇注射液的制备方法 | |
| CN104961751A (zh) | 一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂 | |
| CN103396452B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 | |
| CN117398337B (zh) | 一种奥拉帕尼缓控释药物组合物及其制备方法 | |
| CN102198105B (zh) | 萘夫西林钠注射剂及其制备方法 | |
| CN107397722B (zh) | 注射用(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法 | |
| CN107652306B (zh) | 一种头孢呋辛钠晶型化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |