CN104961751A - 一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂。所述的头孢替唑钠化合物为头孢替唑钠三水合物，其结构式如下：

Description

一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢替唑钠化合物及含有该头孢替唑钠化合物的药物制剂。

背景技术

头孢替唑钠是第一代注射用头孢菌素，由日本藤泽公司开发，并首先在日本、韩国、意大利等国上市。其英文名称为Ceftezole Sodium；化学名称为：(6R，7R)-3-[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基]-8-氧代-7-[2-(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2甲酸钠。其结构式为：

该化学结构提示，由头孢替唑酸向头孢替唑钠转化的合成步骤中，需特别注意成盐条件，条件控制不好，极可能造成β-内酰胺环的开环或其它降解，造成杂质增加；另外，β-内酰胺抗生素通常可形成不同结晶型及无定型晶体，并表现出不同的稳定性。因此研究β-内酰胺抗生素的结晶特性具有重要的意义。

目前头孢替唑钠的上市品种大多为头孢替唑钠的一水合物原料直接分装制备的粉针制剂。由于头孢替唑钠有很强的引湿性，在分装制备过程中存在很大的难度，流动性很差，而且对环境温湿度要求很高，操作过程复杂，不易操作。同时，由于头孢替唑钠存放过程中，特别是在高温(>50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢替唑钠，由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而且，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢替唑钠聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替唑钠，有必要进一步研究解决纯度问题，得到纯度高的头孢替唑钠。

《药学学报》2002年37(4)p275-279胡昌勤老师公开了一种头孢替唑钠结晶方法，其中提到重结晶得到的头孢替唑钠均为其一水合物，且同时存在Ⅰ型和Ⅱ型两种晶体结构，Ⅰ型晶体水分子结合松散，在35～117℃下失去，Ⅱ型水分子结合紧密，在110～160℃下 失去。该文章同时提到其中Ⅰ型晶体所占比重越高，其稳定性越好。但是，文章最后指出，如何控制条件使生成单一晶型头孢替唑钠还有待于研究。发明人也因此针对这一问题进行了不断研究与改进。

关于头孢替唑钠的合成方法或结晶方法，已有不少专利公开，但依然存在各自的不足之处，需要进一步创新改善：

CN102286001A中，将步骤头孢替唑酸粗品加入到含等摩尔量的碳酸氢钠的水溶液和异丙醇中，搅拌，蒸去部分溶剂，搅拌析晶，过滤即得头孢替唑钠，该方法并未具体明确得到的是Ⅰ型、Ⅱ型还是混合型晶体，其质量稳定性存在疑问。

CN102219795A在头孢替唑酸的基础上，采用醋酸钠成盐，加入无水乙醇析晶。胡昌勤老师研究提出乙醇结晶效果较次，因此该方法的效果有待判断，同时该发明也未对晶型进行控制与进一步研究。

CN102010430A将合成头孢替唑钠粗品和蒸馏水混合搅拌至全溶；加入活性炭并进行搅拌，过滤；在滤液中缓慢加入无菌丙酮，继续搅拌，将产生的白色沉淀抽干、过滤；滤饼用无菌丙酮洗涤，并在常温下干燥，制得无菌头孢替唑钠固体。该方法采用丙酮析晶，效果同样与胡昌勤老师所描述的不符，而且也未进一步研究晶型及晶型纯度问题。

CN101229129A在胡昌勤老师研究的基础上，采用指定溶媒，梯度降温析晶，并明确研究控制了晶型，但没有涉及到头孢替唑钠聚合物去除问题，而且该发明采用的依然是传统的溶媒析结晶法来生产，在生产过程中很容易存在晶体聚结的情况，造成最终的产品粒度很小，过滤时难度大，产品中夹杂大量的结晶母液，影响成品质量，而且传统方法往往采取加入晶种的方式，但晶种的粒度及加入时间对成品晶体最终的粒度分布有一定影响，造成成品质量波动。该方法难以保证结晶颗粒均匀性，不同批次间的重复性，而且采用异丙醇与乙醇混合溶液析晶，残留溶剂尤其是异丙醇不容易彻底去除，不容易达到原料药对该残留溶剂限度的要求。

综上所述，现有头孢替唑钠无菌粉针剂存在稳定性差，对温度和光的不稳定性等缺点，这对该药物的生产和临床应用具有很大的限制性。另外，目前头孢替唑钠的晶型不能有效解决头孢替唑钠的引湿性、聚合物及其它杂质含量及晶型控制等问题。

为此，CN102775426A提供了一种头孢替唑钠的结晶方法。该方法采用超声定向结晶方法与梯度降温的溶媒结晶方法相结合，得到了引湿性明显改善、纯度高、稳定性I晶型的、颗粒均匀、批间重复性好的头孢替唑钠，从而显著提高了产品的稳定性和安全性。

然而，由于头孢替唑钠属于β-内酰胺类内抗生素，而β-内酰胺类内抗生素过敏反应与药物中存在的高分子杂质有关。因此，控制β-内酰胺类内抗生素中聚合物的含量是减少临床中过敏反应的有效措施。

本发明人在对现有技术的头孢替唑钠进行了大量的研究后发现，现有技术的头孢替唑 钠存在聚合物含量较高、且在加速试验和长期试验中聚合物的含量变化较大的缺陷。

而且，头孢替唑钠因其结构中含有β-内酰胺环，与其它药物在输液中配伍后，可能会因水解而降解疗效。“头孢替唑钠在输液中与维生素C配伍的稳定性考察”【梁莹，等.头孢替唑钠在输液中与维生素C配伍的稳定性考察，医药与保健】可以看出，在37℃下，头孢替唑钠单独与5％葡萄糖注射液配伍后，头孢替唑钠含量变化较大。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢替唑钠化合物，所提供的头孢替唑钠化合物中聚合物含量较低。

本发明的第二目的在于提供上述头孢替唑钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述头孢替唑钠化合物的药物组合物。

为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢替唑钠化合物，其中，所述的头孢替唑钠化合物为头孢替唑钠三水合物，其结构式如下：

所述的头孢替唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

现有头孢替唑钠无菌粉针存在稳定性差，对温度和光的不稳定性等缺点，这对该药物的生产和临床应用具有很大的限制性。另外，目前头孢替唑钠的晶型不能有效解决头孢替唑钠的引湿性、聚合物及其它杂质含量及晶型控制等问题。

CN102775426A公开了一种头孢替唑钠的结晶方法。该方法采用超声定向结晶方法与梯度降温的溶媒结晶方法相结合，得到了引湿性明显改善、纯度高、稳定性I晶型的、颗粒均匀、批间重复性好的头孢替唑钠，从而显著提高了产品的稳定性和安全性。

然而，由于头孢替唑钠属于β-内酰胺类内抗生素，而β-内酰胺类内抗生素过敏反应与药物中存在的高分子杂质有关。因此，控制β-内酰胺类内抗生素中聚合物的含量是减少临床中过敏反应的有效措施。但不幸的是，本发明人发现上述结晶方法所得的头孢替唑钠并不能有效控制聚合物的含量，且在加速试验和长期试验中聚合物含量的变化较大。

化合物不同的固态内部分子排列方式，导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度也各有差异。据于此，发明人试图通过改变头孢替唑钠化合物的固体内部分子排列的结构，从而改善头孢替唑钠化合物的理化性能，以期得到一种理化性能更好的头孢替唑钠化合物。

本发明人在对原料药头孢替唑钠进行了大量的试验后得到了一种不同于现有技术已有晶型的头孢替唑钠化合物，对该化合物进行粉末X射线衍射分析，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在7.2°、13.0°、19.3°、22.9°、26.5°、32.1°、37.8°、44.0°、48.5°和51.7°处显示出特征衍射峰，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。进一步采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪进行热重分析表明其结构中含有结晶水。由测试结果可见，热失重为10.458％，与理论值为10.465％(3个结晶水)相符。

通过进一步的试验，本发明人惊喜地发现本发明所提供的头孢替唑钠化合物中聚合物含量较低，且在加速试验和长期试验中聚合物含量基本不发生变化。

本发明还提供上述头孢替唑钠化合物的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将头孢替唑钠溶于水中，得到头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所述的滤液加入到N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的头孢替唑钠化合物。

作为一种优选方案，上述制备方法，其中步骤1)中，所述头孢替唑钠水溶液的质量浓度为0.10～0.15g/mL，优选0.15g/mL。

增加药物溶液质量浓度可提高体系的过饱和度，而过饱和度是重结晶过程的推动力，它的大小直接影响着晶核形成和晶体生长的快慢。在较高的过饱和度条件下，成核速率大于晶体生长速率，有利于小颗粒的形成。但是，随着药物溶液质量浓度的不断增大，混合过程中迅速生成大量的药物颗粒，药物颗粒数量急剧增加，从而引起颗粒粘连、团聚，进而生成较大的粒子，使颗粒粒径变大。因此，在制备过程中要尽量避免或减少团聚状态的产生。为此，本发明通过在室温下，控制搅拌时间为10min时考察了不同药物溶液质量浓度所得产品的粒度分布，结果见图3所示。通过试验，本发明选择头孢替唑钠水溶液的质量浓度为0.10～0.15g/mL，优选0.15g/mL。

作为第二种优选方案，上述制备方法中，步骤2)中，所述搅拌的速度为500～600r/min；继续搅拌的时间为8～12min，优选10min。

在晶体的制备过程中，搅拌对结晶过程中的物质传递和热量传递有着重要的影响。此外，成核的诱导期和晶体的生长速率也会受到搅拌的影响，因此改变搅拌速率会对产品粒度分布产生影响。本试验在其他条件相同的条件下考察了头孢替唑钠三水合物结晶过程中搅拌速率 对产品粒度分布的影响，结果如图4所示。由图4可以看出，搅拌速率越大，主粒度越小；反之速率越小，主粒度越大，但头孢替唑钠三水合物晶体粒度分布变宽。这与二次成核过程有关，速率越大，晶核间的碰撞越频繁，二次成核的影响越大，从而不利于晶体的生长。但是速率越小，晶体不能充分的分散开，容易聚结。依据试验结果，本发明选择搅拌速度为500～600r/min。

同时，搅拌时间对头孢替唑钠颗粒的形貌及粒度也有较明显的影响。本发明人通过控制反应温度为室温25℃、搅拌转速为500～600r/min，药物溶液质量浓度为0.15g/mL，考察了搅拌时间对所得产品粒度的影响，表明当搅拌时间为30s和5min时，干粉形貌不规整，颗粒尺寸较大，粒度分布宽，且团聚现象严重；延长搅拌时间，有利于将尺寸较大的药物晶体颗粒打碎，形成粒度小且均匀的粒子，当搅拌时间为10min时，可制得较为疏松的产品干粉，其颗粒形貌较为规整，单个颗粒粒径小，且粒度分布窄；继续延长搅拌时间至12min或缩短搅拌时间至8min，干粉颗粒形貌和粒径变化不大，因此，本发明选择适宜的搅拌时间为8～12min，优选10min。

作为第三种优选方案，上述制备方法中，步骤1)中所述的水与步骤2)中所述的混合溶液的体积比为1：10～20，优选1：20。

溶剂反溶剂体积比也是影响晶体生长的重要因素。本发明考察了不同溶剂反溶剂比对所得产品颗粒粒度的影响，结果如图5所示。当溶剂反溶剂比由1：10提高至1：20时，药物在混合液中的饱和溶解度降低，过饱和度从而增加，最终导致颗粒粒径的减小，继续提高比例至1：30，因整个结晶体系药物浓度变小，降低了晶体的成核速率，药物沉淀较少，收率较少，且颗粒大小不均匀，粒度分布较宽。因此，本发明步骤1)所述的水与步骤2)中所述的混合溶液的体积比为1：10～20，优选1：20。

作为最优选方案，上述制备方法中，步骤2)中所述的N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：3～4。

本发明的制备方法中，通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的头孢替唑钠三水合物。本发明采用反溶剂结晶液相沉淀法制备出了一种新的头孢替唑钠三水合物，即将头孢替唑钠溶解在对其溶解度较大的溶剂中，然后在搅拌的条件下，将该药物溶液加入到另一种对其溶解性差的混合溶剂即反溶剂中，则药物达到过饱和而从三种溶剂的混合溶液中结晶析出，通过控制结晶过程的各项条件，可制备出粒度分布均匀、分散性良好、易于分装的头孢替唑钠三水合物。

本发明还进一步提供一种含有上述头孢替唑钠化合物的药物制剂。

本发明的药物制剂为药学上可接受的各种剂型，如液体制剂、固体制剂，优选的，所述的药物制剂为注射剂。

所述的注射剂包括水针剂、无菌粉针剂、冻干粉针剂。

优选的，所述注射剂为无菌粉针剂。

所述的无菌粉针剂为100％的头孢替唑钠三水合物组成。

具体地说，所述的无菌粉针剂为将所述的头孢替唑钠三水合物在无菌室内按不同的规格分装得到的。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的头孢替唑钠化合物中聚合物含量较低，从而降低了用药风险；

(2)本发明所提供的头孢替唑钠化合物稳定性较好，在长期试验和加速试验中聚合物含量无明显变化；

(3)采用本发明的头孢替唑钠化合物制得的头孢替唑钠无菌粉针与5％葡萄糖注射液配伍后头孢替唑钠的相对含量几乎不发生变化，配伍稳定性较好。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的头孢替唑钠化合物的X-射线粉末衍射图谱；

图2为本发明实施例1制备的头孢替唑钠化合物的热重分析图；

图3为不同头孢替唑钠水溶液质量浓度所得头孢替唑钠三水合物晶体粒度分布图；

图4为不同搅拌速率所得头孢替唑钠三水合物晶体粒度分布图；

图5为不同的水和N,N-二甲基甲酰胺/乙醇混合溶液体积比所得头孢替唑钠三水合物晶体粒度分布图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1、头孢替唑钠化合物的制备

1)将头孢替唑钠1.5kg溶于10L水中，得到0.15g/mL的头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所述的滤液加入到200LN,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中，其中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3，搅拌速度为500r/min；滤液加完后降温至3℃，得到晶体后继续搅拌10min；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的头孢替唑钠化合物。

将所得的头孢替唑钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(30.23)、H(3.29)、N(21.71)、Na(4.46)、S(18.60)、O(21.71)；元素分析(％)测定值为：C(30.25)、H(3.27)、N(21.70)、Na(4.47)、S(18.62)、 O(21.69)。

将所得的头孢替唑钠化合物进行卡式水分测定，结果为10.47％。

将所得的头孢替唑钠化合物进行粉末X射线衍射分析，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在7.2°、13.0°、19.3°、22.9°、26.5°、32.1°、37.8°、44.0°、48.5°和51.7°处显示出特征衍射峰，如图1所示。

将所得的头孢替唑钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图如图2所示，热重分析实验表明：该实施例制备的头孢替唑钠化合物含10.458％的水分，这与含3个结晶水(理论值为10.465％)的结果在误差范围之内。

实施例2、头孢替唑钠化合物的制备

1)将头孢替唑钠1.0kg溶于10L水中，得到0.10g/mL的头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所述的滤液加入到100LN,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中，其中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:4，搅拌速度为600r/min；滤液加完后降温至0℃，得到晶体后继续搅拌8min；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的头孢替唑钠化合物。

将所得的头孢替唑钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(30.23)、H(3.29)、N(21.71)、Na(4.46)、S(18.60)、O(21.71)；元素分析(％)测定值为：C(30.21)、H(3.31)、N(21.72)、Na(4.45)、S(18.59)、O(21.72)。

将所得的头孢替唑钠化合物进行卡式水分测定，结果为10.45％。

将所得的头孢替唑钠化合物进行X射线衍射分析，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱与实施例1基本一致。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

实施例3、头孢替唑钠化合物的制备

1)将头孢替唑钠1.2kg溶于10L水中，得到0.12g/mL的头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所述的滤液加入到150LN,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中，其中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3.5，搅拌速度为550r/min；滤液加完后降温至5℃，得到晶体后继续搅拌12min；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的头孢替唑钠化合物。

将所得的头孢替唑钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分 析(％)计算值为：C(30.23)、H(3.29)、N(21.71)、Na(4.46)、S(18.60)、O(21.71)；元素分析(％)测定值为：C(30.24)、H(3.30)、N(21.69)、Na(4.48)、S(18.59)、O(21.70)。

将所得的头孢替唑钠化合物进行卡式水分测定，结果为10.47％。

将所得的头孢替唑钠化合物进行X射线衍射分析，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱与实施例1基本一致。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

实施例4、头孢替唑钠化合物的制备

1)将头孢替唑钠1.4kg溶于10L水中，得到0.14g/mL的头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所述的滤液加入到180LN,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中，其中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3.6，搅拌速度为580r/min；滤液加完后降温至2℃，得到晶体后继续搅拌11min；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的头孢替唑钠化合物。

将所得的头孢替唑钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(30.23)、H(3.29)、N(21.71)、Na(4.46)、S(18.60)、O(21.71)；元素分析(％)测定值为：C(30.26)、H(3.28)、N(21.69)、Na(4.48)、S(18.61)、O(21.68)。

将所得的头孢替唑钠化合物进行卡式水分测定，结果为10.46％。

将所得的头孢替唑钠化合物进行X射线衍射分析，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱与实施例1基本一致。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

实施例5、头孢替唑钠化合物的制备

1)将头孢替唑钠1.3kg溶于10L水中，得到0.13g/mL的头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所述的滤液加入到160LN,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中，其中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1:3.8，搅拌速度为520r/min；滤液加完后降温至4℃，得到晶体后继续搅拌10min；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的头孢替唑钠化合物。

将所得的头孢替唑钠化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值为：C(30.23)、H(3.29)、N(21.71)、Na(4.46)、S(18.60)、O(21.71)； 元素分析(％)测定值为：C(30.20)、H(3.30)、N(21.73)、Na(4.44)、S(18.61)、O(21.72)。

将所得的头孢替唑钠化合物进行卡式水分测定，结果为10.44％。

将所得的头孢替唑钠化合物进行X射线衍射分析，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱与实施例1基本一致。采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图与实施例1相似。

制剂实施例1、头孢替唑钠无菌粉针

处方：

制备方法： 

玻璃瓶经外包装拆除，清洗机清洗，洁净压缩空气吹干，最后经350℃干热灭菌5分钟，冷却，备用。丁基橡胶塞经外包装拆除，洗胶塞机清洗，于121℃干热灭菌120分钟，冷却，备用。铝塑钙经外包装拆除，于110℃烘箱中烘120分钟，冷却，备用。将实施例1制得的头孢替唑钠三水合物经表面消毒，传入10000级洁净区、局部100级洁净区，以管制抗生素玻璃瓶进行无菌分装，压塞。将分装并压塞完好的样品进行轧盖。将轧盖完好的样品进行灯检、贴签与包装。

制剂实施例2、头孢替唑钠无菌粉针

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

制剂实施例3、头孢替唑钠无菌粉针

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

制剂实施例4、头孢替唑钠无菌粉针

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

制剂实施例5、头孢替唑钠无菌粉针

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

制剂实施例6、头孢替唑钠无菌粉针

处方：

制备方法：同制剂实施例1。

以下通过试验例对本发明的有益效果进行详细的描述。

试验例1

本试验例在室温下，控制搅拌时间为10min，其它条件相同的条件下考察了不同头孢替唑钠水溶液的质量浓度所得产品的粒度分布，结果见图3所示。通过试验，本发明选择头孢替唑钠水溶液的质量浓度为0.10～0.15g/mL，优选0.15g/mL。

试验例2

在晶体的制备过程中，搅拌对结晶过程中的物质传递和热量传递有着重要的影响。此外，成核的诱导期和晶体的生长速率也会受到搅拌的影响，因此改变搅拌速率会对产品粒度分布产生影响。本试验在其他条件相同的条件下考察了头孢替唑钠三水合物结晶过程中搅拌速率对产品粒度分布的影响，结果如图4所示。由图4可以看出，搅拌速率越大，主粒度越小；反之速率越小，主粒度越大，但头孢替唑钠三水合物晶体粒度分布变宽。这与二次成核过程有关，速率越大，晶核间的碰撞越频繁，二次成核的影响越大，从而不利于晶体的生长。但是速率越小，晶体不能充分的分散开，容易聚结。依据试验结果，本发明选择搅拌速度为500～600r/min。

试验例3

溶剂反溶剂体积比也是影响晶体生长的重要因素。本试验例在其他条件相同的条件下考察了不同溶剂水与反溶剂N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液的体积比对所得产品颗粒粒度的影响，结果如图5所示。当溶剂反溶剂比由1：10提高至1：20时，药物在混合液中的饱和溶解度降低，过饱和度从而增加，最终导致颗粒粒径的减小，继续提高比例至1：30，因整个结晶体系药物浓度变小，降低了晶体的成核速率，药物沉淀较少，收率较少，且颗粒大小不均匀，粒度分布较宽。因此，本发明中溶剂水与反溶剂N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液的体积比为1：10～20，优选1：20。

比较例1

该比较例对本发明的头孢替唑钠化合物和现有技术的头孢替唑钠中的聚合物含量进行了考察。

样品1：本发明实施例1制得的头孢替唑钠化合物；

样品2：本发明实施例2制得的头孢替唑钠化合物；

样品3：市售的头孢替唑钠(由天津新丰制药有限公司生产)；

样品4：按照CN102775426A的实施例1的方法得到的头孢替唑钠。

测定方法：按照“凝胶色谱法测定头孢替唑钠的聚合物”【陈星.凝胶色谱法测定头孢替唑钠的聚合物[J].海峡药学，2004，16(2)：45-46】的方法测定上述各样品中聚合物含量。

测定结果见表1：

表1、各样品聚合物含量测定结果

样品	聚合物含量
		样品1	0.0020％
样品2	0.0019％
		样品3	0.018％
样品4	0.019％

比较例2

本试验例考察了加速试验和长期试验中本发明的头孢替唑钠化合物和现有技术的头孢替唑钠中聚合物的含量。

1、加速试验 

各样品在温度25℃±2℃、湿度60％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月取样，按照“凝胶色谱法测定头孢替唑钠的聚合”【陈星.凝胶色谱法测定头孢替唑钠的聚合物[J].海峡药学，2004，16(2)：45-46】的方法测定各样品中聚合物含量，并与0天结 果比较。试验结果见表2所示：

表2、加速试验聚合物含量测定结果

2、长期试验 

各样品在温度2～8℃的条件下放置6个月，分别于第3、6个月取样，按照“凝胶色谱法测定头孢替唑钠的聚合”【陈星.凝胶色谱法测定头孢替唑钠的聚合物[J].海峡药学，2004，16(2)：45-46】的方法测定各样品中聚合物含量，并与0天结果比较。试验结果见表3所示：

表3、长期试验聚合物含量测定结果

注：表2、表3中各样品编号同试验例1。

从上述试验结果可以看出，本发明的头孢替唑钠化合物的稳定性较好，其聚合物含量在加速试验和长期试验中基本不发生变化。

比较例3

配伍稳定性试验

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①试验药：按照本发明制剂实施例3制得的头孢替唑钠无菌粉针；

②对照药：按照本发明制剂实施例3的处方和制备方法制备头孢替唑钠无菌粉针，所不同的是所用的头孢替唑钠为按照CN102775426A的实施例1的方法得到的头孢替唑钠。

配伍注射液：5％葡萄糖注射液

供试品溶液：模拟临床常规用药浓度，取上述两种头孢替唑钠无菌粉针样品分别与上述 配伍注射液配制成浓度为10mg/ml的混合溶液。

实验条件：在37℃下进行。 

考察项目：与配伍注射液配伍后第0、1、2、4、6、8小时的头孢替唑钠的相对含量。

2、方法及结果 

按照“头孢替唑钠在输液中与维生素C配伍的稳定性考察”【梁莹，等.头孢替唑钠在输液中与维生素C配伍的稳定性考察，医药与保健】中的方法测定各供试品溶液中头孢替唑钠的相对含量，结果见表4：

表4、配伍后不同时间各样品中头孢替唑钠的相对含量(％)

	0h	1h	2h	4h	6h	8h
							试验药	100	99.91	99.85	99.71	99.39	99.38
对照药	100	98.53	98.47	96.62	94.25	92.54

从上述试验结果可以看出，在处方和制备方法相同的情况下，与采用现有技术的方法制得的头孢替唑钠无菌粉针相比，采用本发明的头孢替唑钠化合物制得的头孢替唑钠无菌粉针与5％葡萄糖注射液配伍后头孢替唑钠的相对含量几乎不发生变化，表明其具有较好的稳定性。

对本发明其它制剂实施例所制得的头孢替唑钠无菌粉针也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种头孢替唑钠化合物，其特征在于，所述头孢替唑钠化合物为头孢替唑钠三水合物，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的头孢替唑钠化合物，其特征在于，所述的头孢替唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

3.一种权利要求1或2所述的头孢替唑钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将头孢替唑钠溶于水中，得到头孢替唑钠水溶液，过滤，滤液备用；

2)室温下，在搅拌的条件下将步骤1)所述的滤液加入到N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中，滤液加完后降温至0～5℃，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到所述的头孢替唑钠化合物。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述头孢替唑钠水溶液的质量浓度为0.10～0.15g/mL，优选0.15g/mL。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述搅拌的速度为500～600r/min；继续搅拌的时间为8～12min，优选10min。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的水与步骤2)中所述的混合溶液的体积比为1：10～20，优选1：20。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶液中N,N-二甲基甲酰胺与乙醇的体积比为1：3～4。

8.一种含有权利要求1或2所述的头孢替唑钠化合物的药物制剂。

9.根据权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为无菌粉针剂。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述的无菌粉针剂为100％的头孢替唑钠三水合物组成。