CN104402947A - 一种无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法，经过乳糖酸的制备、成盐、炭脱、过滤、冻干、粉碎、混粉、分装等程序控制出箱水分，得到质量好、水分较低的乳糖酸阿奇霉素原料，工艺条件适合工业化大生产。

Description

一种无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用乳糖酸阿奇霉素原料药品的制备方法，特别涉及到一种注射用无菌乳糖酸阿奇霉素原料药品的制备方法。

背景技术

注射用乳糖酸阿奇霉素，化学名为(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-(-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮乳糖酸盐。其化学结构式为：

分子式为：C38H72N2O12·2C12H22O12。阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素，体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用，包括：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌(A组β溶血性链球菌)、肺炎(链)球菌、溶血性链球菌(草绿色链球菌)和其他链球菌、白喉(棒状)杆菌。本品对于耐红霉素的革兰阳性细菌，包括粪链球菌(肠球菌)以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。注射用乳糖酸阿奇霉素作为临床常使用的药物之一，由于阿奇霉素对血管及胃肠道的刺激作用，临床上常采用乳糖酸阿奇霉素用药的形式；乳糖酸的加入可以减少对血管和肠胃的刺激并具有容易吸收的特点。目前，药用的乳糖酸阿奇霉素剂型包括乳糖酸阿奇霉素粉针剂型及乳糖酸阿奇霉素水针剂型。乳糖酸阿奇霉素的水针剂型虽然使用方便，但是在其制备过程，保证所用的无菌乳糖酸阿奇霉素原料质量的前提下，对其制备工艺有较严格的要求，因此存在水针剂制备过程繁琐，配制乳糖酸阿齐霉素水针剂工艺技术要求非常高的问题，同时存在制备成本高，对人员及工业生产要求高的问题，且水针剂没有固体制剂易于储存；工业制备的药用乳糖酸阿奇霉素粉针剂极易吸收水分潮解，导致产品不能达到效期；且提供的生产方法较少。因此，能够生产出高质量的乳糖酸阿奇霉素工业原料并保证产品质量在效期内合格是十分必要的。

发明内容

本发明通过乳糖酸阿奇霉素的原料制备工艺解决了现有技术中存在的问题，提供了一种乳糖酸阿齐霉素无菌原料药的生产工艺，经过乳糖酸的制备、成盐、炭脱、过滤、冻干、粉碎、混粉、分装等程序控制出箱水分，得到质量好、水分较低的乳糖酸阿奇霉素原料，该工艺简单易行，没有剧毒物料的使用，环保，很适合工业化大生产的需要。

本发明涉及的无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法，通过以下技术方案实现：

1)乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水，常温下投乳糖酸钠，搅拌至乳糖酸钠全部溶解，将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速0.2m/s，流出液10min后开始用pH计检查流出液，当pH＝1.8-2.0时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH＝2.0±0.2时停止收集，收集于乳糖酸罐中。

2)成盐

成盐罐中加入注射用水，降温，在开动搅拌的情况下，投入阿奇霉素，向成盐罐中加入乳糖酸，反应过程始终控制温度，并维持pH 6.0～7.0，待阿奇霉素完全溶解后,缓慢滴加乳糖酸调节pH,控制在6.0～7.0，连续反应8小时；

3)炭脱

成盐反应结束，加入活性炭，保持温度，搅拌炭脱；

4)过滤

炭脱结束后，启动转料泵，将料液经袋式过滤器循环脱炭，料液澄清后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱，料液过滤完后，用注射用水洗涤成盐罐后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱；

5)冻干工艺过程

在成盐开始过滤之前，对冻干箱板层提前进行降温，并维持板层温度在0℃左右，待洁净室装箱完毕，关闭箱门；

6)粉碎、混粉、分装

冻干周期结束后，开箱取样检测水分，水分≤2.5％合格出箱，出箱时自下而上将冻干盘分层取出，进行粉碎；

粉碎后的物料倒入混粉机，混粉时间30分钟；

混粉完毕，分装至铝桶。

本发明所述的向成盐罐中加入乳糖为将乳糖酸加入到阿奇霉素溶液中，且加入时间为25-30分钟。

本发明所述的无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法，包括以下步骤：

1)乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水100L，常温下投乳糖酸钠30kg,搅拌至乳糖酸钠全部溶解,将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速0.2m/s，流出液10min后开始用pH计检查流出液，当pH＝2.0时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH＝2.0停止收集，收集于乳糖酸罐中；

2)成盐

成盐罐中加入注射用100L，降温至10～15℃，在开动搅拌的情况下,投入阿奇霉素70kg，向成盐罐中加入乳糖酸，控制加入时间为25-30分钟，反应过程始终控制温度至10～15℃，并维持pH 6.0～7.0，待阿奇霉素完全溶解后，缓慢滴加乳糖酸调节pH，控制在6.0～7.0，连续反应8小时；

3)炭脱

成盐反应结束，加入活性炭3kg，保持温度10～15℃，搅拌炭脱；

4)过滤

炭脱结束后,启动转料泵，将料液经袋式过滤器循环脱炭，料液澄清后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室,注入冻干箱，料液过滤完后，用注射用水10L洗涤成盐罐后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱；

5)冻干工艺过程

在成盐开始过滤之前，对冻干箱板层提前进行降温，并维持板层温度在0℃左右，待洁净室装箱完毕，关闭箱门；

6)粉碎、混粉、分装

冻干周期结束后，开箱取样检测水分，水分≤2.5％合格出箱，出箱时自下而上将冻干盘分层取出，进行粉碎；

粉碎后的物料倒入混粉机，混粉时间30分钟；

混粉完毕，分装至铝桶。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、提供一种无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法；

2、本发明提供的乳糖酸阿奇霉素工艺所得产品质量好，水分低，在效期内保证质量合格。

3、本发明提供的制备工艺简单易行，采用的冻干技术工艺相比于现有技术操作更简单，温度控制过程不用多次变温，减少操作强度，适合工业化生产。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。在下列实施例中，如无特殊说明，“％”代表质量百分数。

实施例1：乳糖酸制备过程中的pH值的筛选

由于乳糖酸的化学性质为显酸性，阿奇霉素药品为显碱性的药物，两者必须有合适的pH值才能使注射剂接近人体体液的pH值，因此要对反应中的乳糖酸的pH值进行筛选，从而使得到的乳糖酸阿奇霉素产品的质量达到标准，同时产品收率等指标也能够达到工业化指标。

其中，企控标准要求有关物质应符合规定，单一杂质的含量应不大于2.0％，效价不低于490效价/mg。

对本发明的乳糖酸制备过程中的pH值进行筛选实验，结果见表1。

表1乳糖酸制备过程中的pH值筛选实验结果

pH	1.0	1.5	2.0	2.5
					有关物质	不合格	不合格	合格	不合格
单一杂质	1.1％	0.98％	0.83％	0.85％
					效价/mg	475	482	502	498

表1实验结果表明，经过筛选后，在乳糖酸制备过程中pH值影响到产品质量，尤其是对有关物质、单一杂质及含量的影响比较明显，在pH＝2.0时质量最好。

实施例2：乳糖酸加入方式的筛选

由于乳糖酸的pH值在2.0，比较低，如果直接与阿奇霉素混合反应会很激烈，导致相关单一杂质、有关物质增加，进一步影响产品含量、使之下降，因此，选择合理的乳糖酸与阿奇霉素混合方式是有必要的，从而使乳糖酸阿霉素的有关物质、单一杂质等指标较低，含量相对较高，符合工业化生产的要求。

对本发明的成盐反应中乳糖酸加入方式进行筛选实验，结果见表2。

表2乳糖酸加入方式的筛选实验结果

该步骤中采用将乳糖酸控制加入速度加入至阿奇霉素溶液中，可以使pH缓慢降低，避免因pH幅度变化过大导致反应过程中聚合产生更多的有关物质，进一步保证产品质量。

实施例3：成盐反应的反应pH值、反应温度及反应时间的筛选

对本发明的成盐反应的反应pH值、反应温度及反应时间进行筛选实验，结果见表3。

表3成盐反应的反应pH值、反应温度及时间的筛选实验结果

表3实验结果表明，通过对成盐反应的pH值、反应温度及反应时间进行筛选，发现反应温度为10～15℃，pH值6.0～7.0条件下乳糖酸阿奇霉素的单一杂质最小、只有0.76％，效价最高、达到507；其他条件下产品含量偏低，并且有关物质不合格。

实施例4：无菌乳糖酸阿奇霉素的制备

1)乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水100L，常温下投乳糖酸钠30kg，搅拌至乳糖酸钠全部溶解，将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速0.2m/s,流出液10min后开始用pH计检查流出液，当pH＝1.8时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH＝1.8时停止收集，收集于乳糖酸罐中；

2)成盐

成盐罐中加入注射用水100L，降温至10℃，在开动搅拌的情况下，投入阿奇霉素70kg，向成盐罐中加入乳糖酸溶液130kg，控制加入时间为30分钟加完，反应过程始终控制温度至10℃，并维持pH 6.0～7.0，待阿奇霉素完全溶解后,缓慢滴加乳糖酸调节pH，控制在6.0～7.0，连续反应8小时；

3)炭脱

成盐反应结束，加入活性炭3kg，保持温度10～15℃，搅拌炭脱；

4)过滤

炭脱结束后，启动转料泵，将料液经袋式过滤器循环脱炭，料液澄清后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱，料液过滤完后，用注射用水10L洗涤成盐罐后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱；

5)冻干工艺过程

在成盐开始过滤之前，对冻干箱板层提前进行降温，并维持板层温度在0℃左右，待洁净室装箱完毕，关闭箱门，制冷、抽空、加热，直至冻干周期结束，进行气压测试，当压力升<1.0×10^-1mbar/3分钟，即可出箱；

6)粉碎、混粉、分装

气压测试合格后开箱取样检测水分，水分≤2.5％合格出箱，出箱时自下而上将冻干盘分层取出，进行粉碎；

粉碎后的物料倒入混粉机，混粉时间30分钟；

混粉完毕，分装至铝桶。

实施例5：无菌乳糖酸阿奇霉素的制备

1)乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水100L，常温下投乳糖酸钠30kg，搅拌至乳糖酸钠全部溶解，将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速0.2m/s，流出液10min后开始用PH计检查流出液，当pH＝2.0时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH＝2.2时停止收集，收集于乳糖酸罐中；

步骤2)成盐

2)成盐

成盐罐中加入注射用水100L，降温至15℃，在开动搅拌的情况下，投入阿奇霉素70kg，向成盐罐中加入乳糖酸溶液130kg，控制加入时间为25分钟加完，反应过程始终控制温度至15℃，并维持pH 6.0～7.0，待阿奇霉素完全溶解后,缓慢滴加乳糖酸调节pH，控制在6.0～7.0，连续反应8小时；

3)炭脱至6)粉碎、混粉、分装同实施例4。

实施例6：无菌乳糖酸阿奇霉素的制备

1)乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水100L，常温下投乳糖酸钠30kg，搅拌至乳糖酸钠全部溶解，将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速0.2m/s，流出液10min后开始用PH计检查流出液，当pH＝1.9时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH＝2.0时停止收集，收集于乳糖酸罐中；

步骤2)成盐至6)粉碎、混粉、分装同实施例4。

实施例7：无菌乳糖酸阿奇霉素的制备

1)乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水100L，常温下投乳糖酸钠30kg，搅拌至乳糖酸钠全部溶解，将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速0.2m/s，流出液10min后开始用pH计检查流出液，当pH＝2.0时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH＝2.0停止收集；

步骤2)成盐至6)粉碎、混粉、分装同实施例4。

实施例8：长期稳定性实验

将按照本发明实施例4条件得到的1-3批次的无菌乳糖酸阿奇霉素产品在常温干燥条件下贮藏24个月，以效价、有关物质、单一杂质及水分(即，产品含水量)为考察指标，进行长期稳定性考察实验。结果见表4。

表4长期稳定性实验

表4实验结果表明，本发明方法得到的产品在常温干燥条件下储藏至24个月，有关物质，单一杂质，水分指标均合格。

虽然示出并描述了本发明的一些示例性实施例，但是本领域的技术人员应该知晓，在不脱离本发明的原理和精神的情况下，可以对这些示例性实施例作出改变，本发明的范围由权利要求及其等同物来限定。

Claims (3)

1.一种无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1）乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水，常温下投乳糖酸钠，搅拌至乳糖酸钠全部溶解，将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速，流出液10min后开始用pH计检查流出液，当pH=1.8-2.0时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH=2.0±0.2时停止收集，收集于乳糖酸罐中；

2）成盐

成盐罐中加入注射用水，降温，在开动搅拌的情况下，投入阿奇霉素，向成盐罐中加入乳糖酸，反应过程始终控制温度，并维持pH 6.0～7.0，待阿奇霉素完全溶解后,缓慢滴加乳糖酸调节pH，控制在6.0～7.0，连续反应8小时；

3）炭脱

成盐反应结束，加入活性炭，保持温度，搅拌炭脱；

4）过滤

炭脱结束后，启动转料泵，将料液经袋式过滤器循环脱炭，料液澄清后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱，料液过滤完后，用注射用水洗涤成盐罐后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱；

5）冻干工艺过程

在成盐开始过滤之前，对冻干箱板层提前进行降温，并维持板层温度在0℃左右，待洁净室装箱完毕，关闭箱门；

6）粉碎、混粉、分装

冻干周期结束后，开箱取样检测水分，水分≤2.5%合格出箱，出箱时自下而上将冻干盘分层取出，进行粉碎；

粉碎后的物料倒入混粉机，混粉时间30分钟；

混粉完毕，分装至铝桶。

2.根据权利要求1所述的乳糖酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于，所述向成盐罐中加入乳糖酸，为将乳糖酸加入到阿奇霉素溶液中，且加入时间为25-30分钟。

3.根据权利要求1或2所述的无菌乳糖酸阿奇霉素的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1）乳糖酸的制备

向乳糖酸钠溶解罐中加入注射用水100L，常温下投乳糖酸钠30kg,搅拌至乳糖酸钠全部溶解,将乳糖酸钠溶液流经树脂柱，控制流速0.2m/s，流出液10min后开始用pH计检查流出液，当pH=2.0时开始收集流出液至乳糖酸液收集罐中，乳糖酸钠溶液走完后，用注射用水同速度顶洗至pH=2.0停止收集，收集于乳糖酸罐中乳糖酸溶液取样检验；

2）成盐

成盐罐中加入注射用100L，降温至10～15℃，在开动搅拌的情况下,投入阿奇霉素70kg，向成盐罐中加入乳糖酸，控制加入时间为25-30分钟，反应过程始终控制温度至10～15℃，并维持pH 6.0～7.0，待阿奇霉素完全溶解后，缓慢滴加乳糖酸调节pH，控制在6.0～7.0，连续反应8小时；

3）炭脱

成盐反应结束，加入活性炭3kg，保持温度10～15℃，搅拌炭脱；

4）过滤

炭脱结束后，启动转料泵，将料液经袋式过滤器循环脱炭，料液澄清后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室,注入冻干箱，料液过滤完后，用注射用水10L洗涤成盐罐后经初级过滤器、除菌过滤器进入洁净室，注入冻干箱；

5）冻干工艺过程

在成盐开始过滤之前，对冻干箱板层提前进行降温，并维持板层温度在0℃左右，待洁净室装箱完毕，关闭箱门；

6）粉碎、混粉、分装

冻干周期结束后，开箱取样检测水分，水分≤2.5%合格出箱，出箱时自下而上将冻干盘分层取出，进行粉碎；

粉碎后的物料倒入混粉机，混粉时间30分钟；

混粉完毕，分装至铝桶。