CN115010768A - 一种乳糖酸克拉霉素的制备方法 - Google Patents

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张照兴
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张�林
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朱丽娟
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Abstract

本发明提供了一种乳糖酸克拉霉素的制备方法，步骤如下：步骤一，将乳糖酸钠加入到纯化水中，升温搅拌至乳糖酸钠全部溶清；步骤二，将乳糖酸钠水溶液转移至离子交换柱，控制洗脱液流速，将乳糖酸钠进行离子交换，得到乳糖酸水溶液；步骤三，将克拉霉素加入到丙酮中，升温搅拌，当温度达到50‑55℃时，开始滴加乳糖酸水溶液，滴加至终点pH时停止滴加；然后补加丙酮，并加入活性炭进行脱色，过滤除去活性炭，收集滤液；步骤四，滤液降温析晶，离心得到乳糖酸克拉霉素湿品，烘干得到成品乳糖酸克拉霉素。本发明提供的制备方法，具有生产成本低、效率高、操作简单的优点。使用该制备方法，能够获得纯度高的产品。

Description

一种乳糖酸克拉霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及大环内酯类抗生素制备技术领域，具体涉及一种乳糖酸克拉霉素的制备方法。
背景技术
乳糖酸克拉霉素由克拉霉素与乳糖酸结合而成，通过在体内转化成克拉霉素而发挥作用；其是大环内脂素类抗生素中的一种，能够治疗呼吸道及皮肤软组织感染。乳糖酸克拉霉素的作用原理是其转化成的克拉霉素与细菌核糖体50S亚基结合，从而达到抑制蛋白合成而产生抗菌作用。乳糖酸克拉霉素具有价格低、可控性好及毒副作用低等优点，使其具有广阔的应用市场。乳糖酸克拉霉素结构式如下：
Figure BDA0003740546740000011
申请号为CN202110451621.1、主题名称为一种乳糖酸克拉霉素的制备方法的申请文件中，主要为用乳糖酸水溶液与克拉霉素丙酮溶液反应，得到乳糖酸克拉霉素成品，该工艺直接使用乳糖酸为原料，若乳糖酸被氧化会造成杂质偏高及颜色较深，影响最终的产品质量，因此该制备方法对原料的纯度要求比较高，从而导致生产成本提高；另外，在该申请文件中，并未有关于产品纯度记载，而产品纯度是影响其质量的重要因素，因此，提高产品纯度具有重要意义。
申请号为CN200810047053.3、主题名称为大环内酯类有机酸盐的水合物及其制备和用途的申请文件中，大环内酯素类抗生素中包含了乳糖酸克拉霉素的制备，然而并未有纯度记载，鉴于纯度对产品质量的重要影响，提高产品纯度具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种乳糖酸克拉霉素的制备方法，该方法中，先对乳糖酸钠使用离子交换树脂处理，然后将获得的乳糖酸与克拉霉素反应，控制终点pH，析晶、干燥后获得产品。本发明提供的制备方法，具有生产成本低、效率高、操作简单的优点。使用该制备方法，能够获得纯度高的产品。
本发明的技术方案如下：
一种乳糖酸克拉霉素的制备方法，步骤如下：
步骤一，将乳糖酸钠加入到纯化水中，升温搅拌至乳糖酸钠全部溶清；
步骤二，将乳糖酸钠水溶液转移至离子交换柱，控制洗脱液流速，将乳糖酸钠进行离子交换，得到乳糖酸水溶液；
步骤三，将克拉霉素加入到丙酮中，升温搅拌，当温度达到50-55℃时，开始滴加乳糖酸水溶液，滴加至终点pH为6-7时停止滴加；然后补加丙酮，并加入活性炭进行脱色，过滤除去活性炭，收集滤液；
步骤四，滤液降温析晶，离心得到乳糖酸克拉霉素湿品，烘干得到成品乳糖酸克拉霉素。
进一步的，在步骤一中，升温至55℃，搅拌至乳糖酸钠溶清。
进一步的，在步骤一中，乳糖酸钠与水的重量比为1∶1-1∶2。
进一步的，在步骤二中，洗脱液为丙酮、甲苯或纯化水中的一种。
进一步的，在步骤二中，洗脱液的流速为3.5-4.5L/min。
进一步的，在步骤三中，克拉霉素与丙酮重量比为1∶4-1∶6。
优先的，克拉霉素与丙酮重量比为1：5。
进一步的，在步骤四中，析晶温度为10-20℃，析晶时间为4-6小时。
优先的，析晶温度为10-15℃，析晶时间为5-6小时。
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明提供的制备方法，以乳糖酸钠为起始原料，通过对乳糖酸钠使用离子交换树脂处理，获得纯度高的乳糖酸，降低了目前直接使用高纯度乳糖酸的成本，使该制备方法更适于工业化生产。
2、本发明提供的制备方法，在克拉霉素与乳糖酸反应过程中，通过控制反应pH和滴加速度减少了杂质的生成，降低后续析晶难度，提高产品纯度。
3、本发明提供的制备方法，通过控制析晶温度和时间，尽可能避免产品在结晶过程中携带杂质，进而提高产品纯度。
4、本发明提供的制备方法，具有生产成本低、效率高、操作简单的优点。使用该制备方法，能够获得纯度高的产品。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的反应流程图。
图2为本发明实施例1的纯度检测图。
图3为本发明实施例2的纯度检测图。
图4为本发明实施例3的纯度检测图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
将装有机械搅拌500ml的洁净四口瓶中加入乳糖酸钠16g，加入纯化水25g，升温至55℃，搅拌至乳糖酸钠溶清；
将乳糖酸钠溶液加入离子交换柱进行离子交换，用纯化水作为洗脱液，控制洗脱液流速，收集洗脱后的乳糖酸溶液；洗脱液的流速为4.0L/min；
用150g丙酮将30g克拉霉素溶解，搅拌升温至55℃，滴加收集的乳糖酸溶液，至终点pH67时滴加结束；继续搅拌30min，补加50g丙酮，继续搅拌30min，加入1.5g活性炭进行脱色，过滤除掉活性炭，收集滤液；
滤液降温至10-15℃，在10-15℃保温5小时，过滤得到乳糖酸克拉霉素湿品，湿品烘干得到乳糖酸克拉霉素成品37.7g，收率85％，液相检测产品纯度为99.15％。
实施例2
将装有机械搅拌500ml的洁净四口瓶中加入乳糖酸钠20g，加入纯化水35g，升温至55℃，搅拌至乳糖酸钠溶清；
将乳糖酸钠溶液加入离子交换柱进行离子交换，用纯化水作为洗脱液，控制洗脱液流速，收集洗脱后的乳糖酸溶液，洗脱液的流速为3.5L/min；
用150g丙酮将37g克拉霉素溶解，搅拌升温至52℃，滴加收集的乳糖酸溶液，至终点pH6-7时滴加结束；继续搅拌30min，补加45g丙酮，继续搅拌30min，加入1.0g活性炭进行脱色，过滤除掉活性炭，收集滤液；
滤液降温至15-20℃，在15-20℃保温4小时，过滤得到乳糖酸克拉霉素湿品，湿品烘干得到乳糖酸克拉霉素成品45.4g，收率83％，液相检测产品纯度为99.34％。
实施例3
将装有机械搅拌1000ml的洁净四口瓶中加入乳糖酸钠39g，加入纯化水80g，升温至55℃，搅拌至乳糖酸钠溶清；
将乳糖酸钠溶液加入离子交换柱进行离子交换，用纯化水作为洗脱液，控制洗脱液流速，收集洗脱后的乳糖酸溶液，洗脱液的流速为4.5L/min；
用350g丙酮将75g克拉霉素溶解，搅拌升温至55℃，滴加收集的乳糖酸溶液，至终点pH6-7时滴加结束；继续搅拌30min，补加80g丙酮，继续搅拌30min，加入3.8g活性炭进行脱色，过滤除掉活性炭，收集滤液；
滤液降温至10-15℃，在10-15℃保温6小时，过滤得到乳糖酸克拉霉素湿品，湿品烘干得到乳糖酸克拉霉素成品95.3g，收率86％，液相检测产品纯度为99.73％。
尽管通过参考优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤一，将乳糖酸钠加入到纯化水中，升温搅拌至乳糖酸钠全部溶清；
步骤二，将乳糖酸钠水溶液转移至离子交换柱，控制洗脱液流速，将乳糖酸钠进行离子交换，得到乳糖酸水溶液；
步骤三，将克拉霉素加入到丙酮中，升温搅拌，当温度达到50-55℃时，开始滴加乳糖酸水溶液，滴加至终点pH6-7时停止滴加；然后补加丙酮，并加入活性炭进行脱色，过滤除去活性炭，收集滤液；
步骤四，滤液降温析晶，离心得到乳糖酸克拉霉素湿品，烘干得到成品乳糖酸克拉霉素。
2.如权利要求1所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，在步骤一中，升温至55℃，搅拌至乳糖酸钠溶清。
3.如权利要求1所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，在步骤一中，乳糖酸钠与水的重量比为1∶1-1∶2。
4.如权利要求1所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，在步骤二中，洗脱液为丙酮、甲苯或纯化水中的一种。
5.如权利要求1所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，在步骤二中，洗脱液的流速为3.5-4.5L/min。
6.如权利要求1所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，在步骤三中，克拉霉素与丙酮重量比为1∶4-1∶6。
7.如权利要求6所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，克拉霉素与丙酮重量比为1∶5。
8.如权利要求1所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，在步骤四中，析晶温度为10-20℃，析晶时间为4-6小时。
9.如权利要求8所述的乳糖酸克拉霉素的制备方法，其特征在于，析晶温度为10-15℃，析晶时间为5-6小时。
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