CN101525360A

CN101525360A - 大环内酯类有机酸盐的水合物及其制备和用途

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Publication number: CN101525360A
Application number: CN200810047053A
Authority: CN
Inventors: 刘力
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-03-06
Filing date: 2008-03-06
Publication date: 2009-09-09
Anticipated expiration: 2028-03-06
Also published as: CN101525360B

Abstract

大环内酯类有机酸盐的水合物及其制备和用途。本发明的克拉霉素盐的水合物，为C₃₈H₆₉NO₁₃·A·nH₂O，n＝1.0～8.0，A可以是乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸，该水合物具有较好的水溶性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌敏感菌，所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的应用。

Description

大环内酯类有机酸盐的水合物及其制备和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供大环内酯类有机酸盐的水合物，即乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素水合物及其制备和用途。

背景技术

文献仅报道了有机酸如乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素[C₃₈H₆₉NO₁₃·A]及其用途，到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道大环内酯类有机酸盐的水合物[C₃₈H₆₉NO₁₃·A·nH₂O，n＝1.0～8.0]即A＝乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素水合物及其制备方法和用途。

发明内容

本发明所涉及的是大环内酯类有机酸盐的克拉霉素(clarithromycin，747.96)水合物及其制备和用途。本发明的大环内酯类有机酸盐的水合物，包括乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物，其分子式为C₃₈H₆₉NO₁₃·A·nH₂O，n＝1.0～8.0，n可以是1、2、2.5、3、4.5、5.0、5.2、5.5、8以及之间的数字，A＝乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸，谷氨酸包括L-谷氨酸、D-谷氨酸、DL-谷氨酸，门冬氨酸包括L-门冬氨酸、D-门冬氨酸、DL-门冬氨酸。

令人惊奇的是，我们通过研究发现，我们获得的大环内酯类有机酸盐的水合物[C₃₈H₆₉NO₁₃·A·nH₂O，n＝1.0～8.0]能稳定的存在，含有结晶水的乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素不同于克拉霉素难溶于水的特性，以及不含结晶水的乳糖酸克拉霉素、谷氨酸克拉霉素、门冬氨酸克拉霉素具有更易吸潮的特性，含有结晶水的乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素均溶于水，具有良好的室温储存稳定性，便于制备易溶解和吸收的制剂，便于储存和运输，能够方便用于药物制剂的制备。卡尔费休法测定水分结果与热分析图谱的结果相吻合，TG-DTG图谱可见乳糖酸克拉霉素的1、2.5、3水合物、4水合物、4.5水合物、8水合物(C₃₈H₆₉NO₁₃·C₁₂H₂₂O₁₂·H₂O，C₃₈H₆₉NO₁₃·C₁₂H₂₂O₁₂·2.5H₂O，C₃₈H₆₉NO₁₃·C₁₂H₂₂O₁₂·3H₂O，C₃₈H₆₉NO₁₃·C₁₂H₂₂O₁₂·4H₂O，C₃₈H₆₉NO₁₃·C₁₂H₂₂O₁₂·4.5H₂O，C₃₈H₆₉NO₁₃·C₁₂H₂₂O₁₂·8H₂O)，谷氨酸克拉霉素2.5水合物(C₃₈H₆₉NO₁₃·C₄H₇NO₄·2.5H₂O)，门冬氨酸克拉霉素2.5水合物(C₃₈H₆₉NO₁₃·C₅H₉NO₄·2.5H₂O)。

本发明的大环内酯类有机酸盐的水合物即乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物为白色或类白色粉末，能稳定存储。将上述样品按照CP2005版要求密封于西林瓶中，在40℃下进行加速稳定性试验，用HPLC法(C₁₈反相柱，0.05M的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至4.0)-甲醇(40∶60)为流动相，检测波长为210nm，流速为1.0ml/min，检测含量和有关物质的变化情况。令人惊奇的是，本发明的乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物含量和有关物质没有明显变化，不含结晶水的乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸克拉霉素加速试验6个月与0月相比，有关物质增加高于相应酸的克拉霉素水合物，吸湿性试验结果表明乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物吸湿性相对较低，即吸湿稳定性较高。结果见表1～表5。

表1.乳糖酸克拉霉素4.5水合物加速稳定性试验结果

表2.乳糖酸克拉霉素4水合物加速稳定性试验结果

表3.门冬氨酸克拉霉素2.5水合物加速稳定性试验结果

表4.克拉霉素盐及水合物加速稳定性试验结果

表5.克拉霉素有机酸盐的吸湿性试验结果(RH 75％ 25℃)

大环内酯类有机酸盐的水合物，即乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素水合物制备方法为：

方法A.在反应容器中，以氯仿、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇(C1-C5)如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂，加克拉霉素，0-60℃之间搅拌，溶解，加有机酸如乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸搅拌，待反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇(C1-C5)，如甲醇、乙醇、异丙醇，低级(C2-C6)醚，低级(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂的一种或几种，冷却，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得大环内酯类有机酸盐的水合物；

或者方法B在反应容器中，加有机酸如乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸或其水溶液，加克拉霉素，0-60℃之间搅拌，使溶解，待反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿，低级(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇(C1-C5)如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，冷却，待多量固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇(C1-C5)如甲醇、无水乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚、低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得有机酸如乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素水合物；

或者方法C.将乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸和克拉霉素或者克拉霉素水合物按摩尔比投入反应瓶中，加水，控制温度0～60℃之间，反应0.5～24h，然后将其冷冻到-70～-40℃，真空冷冻干燥，得相应的克拉霉素有机酸盐的水合物。

将所得样品在水或乙醇水溶液中，加碳酸氢钠或碳酸钠或其它碱性溶液，将所得的沉淀过滤，水洗，水或甲醇、乙醇或丙酮或乙酸乙酯中一种或几种重结晶，其比旋光度、IR、MS碳谱等数据或图谱均与克拉霉素一致。

将乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物在50～110℃之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥，可得相应的的不含结晶水的克拉霉素机酸盐。

本发明乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物用于制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂，经肠道给药制剂，包括片剂，胶囊，颗粒剂，经皮肤给药的软膏和凝胶，泡腾片、阴道凝胶、以及经阴道或者直肠给药的栓剂。

用于制备经肠道给药制剂的片剂，胶囊，颗粒剂，其中可含有药学上可接受的填充剂，如淀粉、变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、环糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸钙、氨基酸等；药学上可接受的崩解剂，如淀粉、变性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、表面活性剂；药学上可接受的润湿剂和粘合剂，如胶化淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其盐；药学上可接受的润滑剂和助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸镁等；药学上可接受的甜味剂和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、三氯蔗糖、食用香精等。

本发明的水合物不同于克拉霉素难溶解于水的特性，导致其固体制剂的溶出度受制剂工艺影响较大特点，乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物溶解于水，所以其制备的固体制剂具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用。

本发明的栓剂和凝胶剂不同于克拉霉素栓或软膏，由于克拉霉素难溶解于水，一般情况下需要加油溶性的辅料，易于污染，而且较难清洗，乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物溶解于水，所以其制备的栓剂和凝胶剂具有良好的释放性能，使得其容易被吸收进入血液循环，提高生物利用度，并有利于快速发挥其抗菌作用。无需加油溶性的辅料，不易污染，而且较易清洗。

乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物的栓剂：乳糖酸和谷氨酸的克拉霉素水合物5～50％、栓剂基质50～95％组成，基质可以是乙醇、甘油、甘油明胶、聚乙二醇200～8000、泊洛沙姆、半合成硬脂肪酸脂、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60～80。制备方法：将主药与基质混合，水浴加热、搅拌、待融化，搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物的凝胶制备：乳糖酸和谷氨酸的克拉霉素水合物(以克拉霉素计，投料)与50～95％基质混匀，基质可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明胶、聚乙二醇200～8000、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性单甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1、1342等)、吐温60-80。凝胶中可含有药学上可接收的防腐剂和稳定剂，制备时可分别将卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200～8000、加热，搅拌混合，加处方量的乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的的克拉霉素水合物、搅拌、用药学上可接收的无机碱或者有机碱调节pH＝5.0～7.0左右，加水至全量、搅拌至匀、分装，即得。

冻干粉针制剂的制备方法为：取乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物(按克拉霉素计)，加药学上可接受的冻干支持剂或辅形剂，加注射用水搅拌使溶解，药学上可接受的酸碱调节pH为5.0～7.5，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤，按25～250mg/瓶(以主药计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物用于制备大输液制剂：乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂和稳定剂、药学上可接受的等张调节剂，过滤、除菌制成大容量灭菌注射液，其pH值在5.0～7.5之间。

乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物小容量注射液及其制备工艺：乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物加注射用水和药学上可接受的附加剂，例如：药学上可接受的pH调节剂、药学上可接受的抗氧剂、惰性气体，过滤、除菌制成灭菌小容量注射液，其pH值在5.0～7.5之间。

其药学上可接受的pH调节剂可以是药学上可接受的无机酸或有机酸、无机碱或有机碱，也可以是广义的路易斯酸或碱，可以含有一种或者几种，可以是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、如醋酸钠等，乳酸以及乳酸药用盐、如乳酸钠等、枸橼酸、枸橼酸药用盐、如枸橼酸三钠等、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、酒石酸及其药用盐、如酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸钾钠等、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、碳酸铵、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟基氨基甲烷、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及药用盐，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，甘草酸盐、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甘油酸，甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸盐等中的一种或者几种。

其药学上可接受的抗氧剂和稳定剂可以是亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA盐、如EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、CDTA、N-二(2-羟乙基)甘氨酸、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸等中的一种或者几种。

其药学上可接受的等渗调节剂可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、转化糖、麦芽糖、右旋糖酐、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠等中的一种或几种。

去热源和除菌方式可以是加入配液量0.005～3％的活性炭去热源，微孔滤膜除菌和热压灭菌，也可以采用超滤除菌、去热源。超滤方法中，超滤器可选用平板式、卷式、管式、中空纤维式和圆盒式等，优选卷式和中空纤维式超滤器，采用截留相对分子质量为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000～30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000～10000的超滤膜。

大环内酯类有机酸盐的水合物抗菌活性按照药理学实验方法进行细菌培养和测定，其结果如表6、7所示：

表6乳糖酸克拉霉素4.5水合物抗菌活性MIC(mg/L)

表7乳糖酸克拉霉素4水合物抗菌活性MIC(mg/L)

本发明目标物的临床应用

由于本发明的乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸的克拉霉素水合物为大环内酯类抗菌药，具广谱抗菌作用，适用于制备下列对克拉霉素敏感的敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染：包括A.鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎；B.下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎；C.皮肤软组织感染：脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染；D.急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等；E.军团菌感染、鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染等治疗或预防的药物中的应用。

其用量用法：一般情况下，取本发明注射剂25～500mg(以克拉霉素计)于0.9％氯化钠输液或者5％葡萄糖50～500毫升中，作静脉滴注，每日1～2次。

口服给药用量用法(以克拉霉素计)：一般情况下50～500mg/天，每12小时1次，口服。

栓剂给药用量用法(以克拉霉素计)：一般情况下50～500mg/天。

附图说明

图1为乳糖酸克拉霉素4.5水合物的热分析图谱。

图2为乳糖酸克拉霉素4水合物的热分析图谱。

图3为L-门冬氨酸克拉霉素2.5水合物的热分析图谱。

图4为乳糖酸克拉霉素8水合物的热分析图谱。

图5为乳糖酸克拉霉素2.5水合物的热分析图谱。

测试条件：升温速度10K/min，N₂，30～400℃

具体实施方式

实施例1乳糖酸克拉霉素4.5水合物的制备：在三颈烧瓶中，加丙酮250ml和克拉霉素8g，使溶解，加乳糖酸或其水溶液，15～65℃搅拌，使反应完毕，缓慢加入无水丙酮，冷却到-10～10℃左右，待固体析出，过滤，固体物用丙酮润洗，抽干，60℃左右干燥，得类白色结晶性粉末，溶于水，HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量62.93％；熔点：192℃分解(未校正)，卡氏法测定水分为6.73％(理论值6.83％)，TG-DTA：50～180℃失重约为6.79％(见附图1)，MS(ESI)m/e：1106，748，358。

元素分析实测值：C 50.44％，H8.61％，N1.07％；

理论值：C 50.58％，H8.49％，N1.18％。

实施例2乳糖酸克拉霉素4水合物的制备：在三颈烧瓶中，加乙醇300ml，克拉霉素10g，使溶，40～80℃搅拌下加等摩尔的乳糖酸或其乙醇水溶液，反应0.2～4小时，反应完毕后，缓慢加入0.3～3倍的无水丙酮或氯仿，冷却到-10～10℃，过滤，固体物用乙醇和丙酮(1∶1)混合溶剂润洗，抽干，80℃左右干燥，得类白色粉末，溶于水，HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量63.54％；熔点：196℃分解(未校正)；水分(卡氏法)：6.23％，TG-DTA：50～180℃失重约5.99％(理论值6.12％)(见附图2)，MS(ESI)m/e：1106，748，358；取所得样品溶解于水中，加饱和碳酸氢钠溶液，将产生的沉淀过滤，水洗，乙醇重结晶，熔点、比旋光度、IR、MS等均与原料克拉霉素一致。

元素分析实测值：C50.81，H8.69，N1.08；

理论值：C50.97，H8.47，N1.19。

实施例3.将乳糖酸和克拉霉素5g按摩尔比例(1∶1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度5～40℃之间，使溶解，待反应完毕，将其冷冻到-50℃，保持0.5～6小时，降低冷凝器温度到-55℃，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20℃左右后，在-20℃左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至30℃左右，保持6小时左右，得类白色粉末，收率99％，样品溶于水，HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致；熔点：171℃分解(未校正)；卡氏法测定水分为4.73％，TG-DTA：平台间失重约4.52％，与样品含有3个结晶水的结果一致；MS(ESI)m/e：1106，748，358；取所得样品溶于水中，加碳酸钠溶液，将产生的沉淀过滤，水洗，乙醇重结晶，其熔点、比旋光度、MS等均与原料克拉霉素一致。

元素分析实测值：C 51.86，H 8.55，N 1.15

理论值：C 51.76，H 8.43，N 1.21

将所得的乳糖酸克拉霉素水合物3～6克在300～2000ml新鲜的无水苯中共沸回流脱水，过滤，固体在60～105℃之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥4～8h左右，得乳糖酸克拉霉素。

实施例4 L-谷氨酸克拉霉素2.5水合物的制备：将L-谷氨酸和克拉霉素(30g)按摩尔比例(1∶1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度20～40℃之间，使溶解，待反应完毕，将其冷冻到-40～-70℃，保持0.5～6小时，冷凝器温度到-40～-70℃，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20℃左右后，在-20℃左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至25℃左右，保持6小时左右，得类白色结晶性粉末，收率99％，样品溶于水，HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量79.5％；熔点：168.3～172.1℃(未校正)，卡氏法测定水分为4.86％，TG-DTA：平台间失重约4.56％(理论值4.79％)；取所得样品溶解于水中，加碳酸钠溶液，将产生的沉淀过滤，水洗，乙醇重结晶，其熔点、比旋光度、IR、MS等均与原料克拉霉素一致。

元素分析实测值：C 54.78％，H9.15％，N2.86％；

理论值：C 54.94％，H8.90％，N2.98％；

将L-谷氨酸克拉霉素水合物在50-105℃之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥4～8h左右，可得L-谷氨酸克拉霉素。

实施例5.L-门冬氨酸克拉霉素2.5水合物的制备：将L-门冬氨酸和克拉霉素(6g)按摩尔比例(1∶1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度15～50℃之间，使溶解，待反应完毕，将其冷冻到-40～-70℃，保持0.5～6小时，冷凝器温度到-40～-70℃，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20℃左右后，在-20℃左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至25℃左右，保持6小时左右，得类白色结晶性粉末，收率99％，样品溶于水，HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，含量80.72％；熔点：128.6～135.2℃(未校正)，卡氏法测定水分为4.97％(理论值4.86％)，TG-DTA：平台间失重约4.83％(见附图3)，MS(ESI)m/e：881，748，131。

元素分析实测值：C 54.57％，H8.93％，N2.91％；

理论值：C 54.47％，H8.82％，N3.02％。

将上述L-门冬氨酸的克拉霉素水合物在50～105℃之间，五氧化二磷为干燥剂，真空干燥4～8h左右，可得L-门冬氨酸克拉霉素。

实施例6在三颈烧瓶中，加丙酮和乙醇(1∶1)的混合溶剂320ml和克拉霉素12g，使溶解，加等摩尔乳糖酸的水溶液，15～80℃不断搅拌，使反应完毕，缓慢加入无水丙酮20～200ml，冷却到-25～10℃之间，过滤，固体物用丙酮或乙醇或氯仿润洗，抽干，室温下干燥，得类白色结晶性粉末，溶于水，HPLC分析：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，含量59.76％；熔点：168℃分解(未校正)，卡氏法测定水分为11.59％(理论值11.53％)，TG-DTA：40～180℃失重约11.12％，与样品含有8个结晶水在误差范围内(见附图4)，MS(ESI)m/e：1106，748，358。在所得样品加碳酸钠溶液，将产生的沉淀过滤，水洗，乙醇重结晶，比旋光度、IR、MS等均与原料克拉霉素一致。

元素分析实测值：C 47.91％，H8.81％，N1.05％；

理论值：C 48.03％，H8.63％，N1.12％。

实施例7.将乳糖酸和克拉霉素6g按摩尔比例(1∶1)投入反应瓶中，加水，加热，搅拌、控制温度5～40℃之间，使溶解，待反应完毕，将其冷冻到-50℃，保持0.5～6小时，降低冷凝器温度到-60℃，抽真空，通过搁板使温度逐渐上升至-20℃左右后，在-20℃左右保持24小时左右，继续加热使药品升温至35℃左右，保持5～8小时左右，将得到的类白色粉末，在60～110℃之间，真空干燥4h左右，得乳糖酸克拉霉素1水合物，卡氏法测定水分为1.79％(理论值1.6％)TG-DTA：40～180℃失重约1.53％，HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量66.41％。

实施例8取乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物20Kg(按克拉霉素计)，加木糖醇0～5kg加新鲜的注射用水700～1000L搅拌使溶解，测定PH值，若pH为5.0～7.0，则可不调节，若不在该范围内，可用1M磷酸二氢钠和1M磷酸氢二钠调节pH为5.0～7.0，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至800～1200L，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000～8000的超滤膜过滤，按62.5mg/瓶或125mg/瓶(以克拉霉素计)分装，冷冻干燥，压塞，得成品。

实施例9取无菌的乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物25Kg(按克拉霉素计)，以无菌分装工艺按125mg/瓶或250mg/瓶或500mg/瓶(按克拉霉素计)分装，加塞、压塞，轧铝盖得成品。

实施例10.乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物(以克拉霉素计)12.5g，加盐酸半胱氨酸0.8g，EDTA二钠0.1g，加注射用水搅拌使溶解，2M乳酸和乳酸钠调节pH为5.0～7.0，加活性碳0.01％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水至2000ml，用0.22微米微孔滤膜过滤或者采用截留相对分子质量1000～8000的超滤膜两次过滤，按20～25ml/瓶分装，灭菌得成品。

实施例11.乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物大容量注射液，称取葡萄糖500g加入注射用水中，搅拌使溶解完全，加入配液量0.05％的活性炭，加热10～30分钟左右，放冷，经砂滤棒过滤脱炭；将乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物(以克拉霉素计)10.0g用新鲜的注射用水溶解完全后，与上述滤液混合均匀，加盐酸L-半胱氨酸1g，EDTA二钠0.2g，用1M乳酸和乳酸钠溶液调节pH值在5～7的范围内，加注射用水至10000ml，加配液量0.01％的活性炭，搅拌10-30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量1000～8000的超滤膜过滤，灌封于100ml或250ml的玻璃瓶中，灭菌，成品检查，包装即得。

实施例12.乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物氯化钠输液的制备：将乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物(以克拉霉素计)10g、氯化钠85g、焦亚硫酸钠1.1g、EDTA二钠0.2g，加入注射用水中，搅拌使溶解完全，用1M的枸橼酸和枸橼酸钠溶液调节pH值在5～6.8的范围内，加注射用水至10000ml，加配液量0.05％的活性炭，加热搅拌10～30分钟左右，过滤脱炭，再经0.22um微孔滤膜精滤或者采用截留相对分子质量1000～8000的超滤膜过滤，灌封于100ml或250ml的玻璃瓶中，灭菌，成品检查，包装即得。

实施例13.乳糖酸克拉霉素4.5水合物片剂(250mg/片，以克拉霉素计)

处方：乳糖酸克拉霉素4.5 250g(以克拉霉素计)

微晶纤维素 200g

羧甲基淀粉钠 20g

阿斯巴甜 2g

聚乙烯吡咯烷酮5％适量

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 2g

将乳糖酸克拉霉素4.5水合物、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜过100目筛，用5％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加微粉硅胶、硬脂酸镁混合，压片。

实施例14乳糖酸克拉霉素4水合物胶囊(125mg/粒，以克拉霉素计)

处方：谷氨酸克拉霉素4水合物 125g(以克拉霉素计)

微晶纤维素 100g

乳糖 20g

胶化淀粉10％适量

硬脂酸镁 2g

将乳糖酸克拉霉素4水合物、微晶纤维素、乳糖过100目筛，用10％的胶化淀粉适量制软材，过18-24目筛制粒，干燥，过14-20目筛整粒后，加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。

实施例15乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物颗粒(125mg/包，以克拉霉素计)

处方：乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物 125g(以克拉霉素计)

甘露醇 100g

乳糖 20g

甜蜜素 2g

固体食用香精 1g

聚乙烯吡咯烷酮5％适量

将谷氨酸克拉霉素1水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精过100目筛，用5％的聚乙烯吡咯烷酮适量制软材，过18-24目筛制粒，60℃以下干燥，过14-20目筛整粒后，分包装。

实施例16乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物栓剂

处方：乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物 25g(以克拉霉素计，100粒投料)

聚乙二醇4000 80g

丙二醇 60ml

泊洛沙姆 80g

水 100ml

将甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、丙二醇混合，水浴加热、搅拌、待融化，乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物、搅拌至匀、迅速倾入已涂有润滑剂的栓剂的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。

实施例17乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物的凝胶(250mg/，以克拉霉素计)

处方：乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物 25g(以克拉霉素计，投料)

聚乙二醇6000 50g

聚乙二醇400 10g

甘油 5ml

卡波姆934 8g

卡波姆1342 2g

水 400-450ml

将分别将卡波姆1342和卡波姆934用水分散，加入甘油、聚乙二醇6000、聚乙二醇400、搅拌混合，加乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素水合物，加热、搅拌至匀、调节pH＝5.0～7.0左右，分装即得。

本发明并不限于上述实施例。

Claims

1、大环内酯类有机酸盐的水合物，其特征在于：大环内酯类有机酸盐的水合物，为克拉霉素有机酸盐的水合物，分子式为C₃₈H₆₉NO₁₃·A·nH₂O，n＝1.0～8.0，A为有机酸，有机酸A选自乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸；谷氨酸和门冬氨酸选自D型或L型的或DL型。

2、根据权利要求1所述的大环内酯类有机酸盐的水合物，其特征在于：大环内酯类有机酸盐的水合物为乳糖酸克拉霉素8.水合物。

3、根据权利要求1所述的大环内酯类有机酸盐的水合物，其特征在于：大环内酯类有机酸盐的水合物为乳糖酸克拉霉素4.5水合物。

4、根据权利要求1所述的大环内酯类有机酸盐的水合物，其特征在于：大环内酯类有机酸盐的水合物为乳糖酸克拉霉素4水合物。

5、根据权利要求1所述的大环内酯类有机酸盐的水合物，其特征在于：大环内酯类有机酸盐的水合物为乳糖酸克拉霉素3水合物。

6、根据权利要求1所述的大环内酯类有机酸盐的水合物，其特征在于：大环内酯类有机酸盐的水合物为乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸的克拉霉素2.5水合物。

7、根据权利要求1所述的大环内酯类有机酸盐的水合物，其特征在于：大环内酯类有机酸盐的水合物为乳糖酸克拉霉素1水合物。

8、大环内酯类有机酸盐的水合物制备方法，其特征在于：

方法A.在反应容器中，以氯仿、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)酯、水或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种为溶剂，加克拉霉素，0-60℃之间搅拌，溶解，加有机酸如乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸搅拌，待反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇，低级(C2-C6)醚，低级(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂，苯的一种或几种，冷却，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚如乙醚、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸克拉霉素水合物；

或者方法B在反应容器中，加一种有机酸如乳糖酸或谷氨酸或门冬氨酸或其水溶液，加克拉霉素，0-60℃之间搅拌，使溶解，待反应完毕，缓慢加入低级(C3-C6)酮，如丙酮、氯仿，低级(C2-C6)酯，如醋酸丁酯、乙酸乙脂、甲酸乙脂、或低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇，苯的一种或几种，冷却，待固体析出，过滤，固体物用有机溶剂低分子醇C1-C5如甲醇、乙醇、异丙醇、低级(C3-C6)酮，如丙酮、低级(C2-C6)醚、低级(C2-C6)酯，如乙酸乙脂、甲酸乙脂、氯仿中一种或几种润洗，抽干，干燥得有机酸如乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素水合物；

或者方法C.将有机酸如乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸和克拉霉素按摩尔比投入反应瓶中，加水，控制温度0-60℃之间，反应0.5-24h，待反应完毕，将其冷冻到-70～-40℃，真空冷冻干燥，得有机酸如乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸克拉霉素水合物。

9、大环内酯类有机酸盐的水合物的用途，其特征在于：在制备注射用冻干粉针制剂、或者无菌分装粉针制剂、或者大输液制剂、或者小水针注射剂，经肠道给药制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、经皮肤给药的软膏和凝胶、泡腾片、以及经阴道或者直肠给药的栓剂上的应用。

10、大环内酯类有机酸盐的水合物的用途，其特征在于：在制备对敏感菌、支原体、衣原体所引起的人和动物感染：包括A.鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎；B.下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎；C.皮肤软组织感染：脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染；D.急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等；E.军团菌感染、鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染等治疗或预防的药物中的应用。