CN113173956A - 一种乳糖酸克拉霉素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及克拉霉素药用盐，具体涉及一种乳糖酸克拉霉素的制备方法。本发明通过在制备乳糖酸克拉霉素之前，对乳糖酸进行简单的前处理，然后将处理后的乳糖酸用于乳糖酸克拉霉素的制备，得到的乳糖酸克拉霉素溶解速度快，溶解度高，且溶解后溶液pH稳定。适合作为乳糖酸克拉霉素注射剂或液体口服制剂来使用。

Description

一种乳糖酸克拉霉素的制备方法
技术领域
本发明涉及克拉霉素药用盐领域，具体涉及一种乳糖酸克拉霉素的制备方法。
背景技术
克拉霉素属于红霉素的衍生物，商品名Clarith。克拉霉素及其片剂、目前生产的剂型还有颗粒剂、分散片、缓释片、注射剂和干混悬剂。
由于克拉霉素水溶性较差，因此想要将其制备成注射剂，必须将其之别成药用盐来增加其在水中的溶解性。
中国专利申请CN1249309A公开了一种大环内脂类抗生素的龙胆酸盐，在pH5.0-8.0下，于30-100wt％(w/v)乙醇水溶液中，将大环内酯类抗生素与龙胆酸按1-3∶1摩尔比混合制备得到。其中大环内脂类抗生素可以为克拉霉素。通过所述方法制备得到的克拉霉素龙胆酸盐水溶性增加，相比于乳糖酸克拉霉素的稳定性变好。
中国专利申请CN101525360A公开了一种大环内酯类有机酸盐的水合物及其制备和用途。本发明的克拉霉素盐的水合物，为C38H69NO13·A-nH2O，n＝1.0-8.0，A可以是乳糖酸、谷氨酸、门冬氨酸，该水合物具有较好的水溶性、较好的存储稳定性，适用于制备对革兰氏阳性或阴性细菌所致的人或动物的感染性疾病的治疗和预防中的应用。
发明内容
发明人发现，使用常规乳糖酸制备乳糖酸克拉霉素时，制备得到的乳糖酸克拉霉素会存在溶解时间长，浊度高，溶解后溶液pH不稳定等问题。因此，本发明的目的在于提供一种乳糖酸克拉霉素的制备方法，制备得到的产品溶解速度快，溶解度高，溶解后溶液pH稳定。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种乳糖酸克拉霉素的的制备方法，包括以下步骤：
S1：乳糖酸预处理，将乳糖酸和水混合均匀，加热处理，得酸式乳糖酸；
S2：使用S1得到的酸式乳糖酸和克拉霉素成盐得到乳糖酸克拉霉素。
进一步地，所述制备方法，包括以下步骤：
S1：乳糖酸预处理，将乳糖酸和水混合均匀，加热处理，得酸式乳糖酸溶液；
S2：将克拉霉素和丙酮在加热条件下混合均匀，加入S1得到的酸式乳糖酸溶液，反应至溶液澄清，得到乳糖酸克拉霉素溶液；
S3：在S2得到的酸式乳糖酸克拉霉素溶液中加入丙酮，析晶，即得所述乳糖酸克拉霉素。
进一步地，S1中，所述乳糖酸的摩尔数和水的体积比为0.9-1.0mol/L。
进一步地，S1中，所述加热是加热至50-60℃。
进一步地，S1中，当混合体系中酸式乳糖酸的含量≥95％时，加热处理停止。
进一步地，S2中，所述克拉霉素的摩尔数和丙酮的体积比为0.3-0.5mol/L，优选为0.3mol/L。
进一步地，S2中，所述加热是加热至40-50℃。
进一步地，S2中，所述乳糖酸和克拉霉素的摩尔比为(1.0～1.1):1，优选为(1.05～1.1):1。
进一步地，S3中，所述丙酮的加入量是S2中丙酮使用量的1-1.5倍，优选为1倍。
进一步地，S3中，所述析晶的温度为20-30℃。
本发明的优势在于：
发明人发现，乳糖酸在水溶液中一般会以两种形式存在，酸式乳糖酸和酯式乳糖酸，两者之间存在一定的化学平衡，如下式所示。
Figure BDA0003038916320000021
因此，相关技术中的制备方法制备得到的乳糖酸克拉霉素中，也会有两种形式的乳糖酸存在。相关技术制备得到的产品存在溶解时间长，浊度高，溶解后溶液pH不稳定等问题。
本发明通过在制备乳糖酸克拉霉素之前，对乳糖酸进行简单的前处理，然后将处理后的乳糖酸用于乳糖酸克拉霉素的制备，得到的乳糖酸克拉霉素溶解速度快，溶解度高，且溶解后溶液pH稳定。适合作为乳糖酸克拉霉素注射剂或液体口服制剂来使用。
具体实施方式
实施例1
一种乳糖酸克拉霉素的制备方法
S1：对乳糖酸进行预处理，将乳糖酸11.82g(33.0mmol)和水33ml混合均匀，50-60℃搅拌0.5小时，使用电位滴定法监测酸式乳糖酸含量≥95％，得酸式乳糖酸水溶液。
S2：将丙酮100ml和克拉霉素22.44g(30mmol)混合均匀，40-50℃搅拌，呈混悬液，加入S1得到的酸式乳糖酸水溶液，反应至溶液澄清。
S3：加入丙酮100ml，降温至20-30℃搅拌析晶，待固体析出，过滤，固体物用丙酮润洗，抽干，55-60℃干燥，得类白色粉末，粉末重量为31.61g，收率为：93.2％，所得产物粉末可溶于水。
HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量66.15％。
实施例2
S1：对乳糖酸进行预处理，将乳糖酸11.29g(31.5mmol)和水33ml混合均匀，50-60℃搅拌0.5小时，使用电位滴定法监测酸式乳糖酸含量≥95％，得酸式乳糖酸水溶液。
S2：将丙酮100ml和克拉霉素22.44g(30mmol)混合均匀，40-50℃搅拌，呈混悬液，加入S1得到的酸式乳糖酸水溶液，反应至溶液澄清。
S3：加入丙酮100ml，降温至20-30℃搅拌析晶，待固体析出，过滤，固体物用丙酮润洗，抽干，55-60℃干燥，得类白色粉末，粉末重量为30.93g，收率为：91.8％，所得产物粉末可溶于水。
HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量66.35％。
对比例1
和实施例1的区别在于直接使用乳糖酸水溶液机进行乳糖酸克拉霉素的制备。
S1：对乳糖酸进行预处理，将乳糖酸11.82g(33.0mmol)和水33ml混合均匀，20-30℃搅拌0.5小时，使用电位滴定法测得酸形式乳糖酸含量约60％左右，酯形式含量约40％左右，保持12小时，比例不变，即得混合形式乳糖酸溶液。
S2：将丙酮100ml和克拉霉素22.44g(30mmol)混合均匀，40-50℃搅拌，呈混悬液，加入S1得到的混合式乳糖酸水溶液，反应至溶液体系不发生明显变化。
S3：加入丙酮100ml，降温至20-30℃搅拌析晶，待固体析出，过滤，固体物用丙酮润洗，抽干，55-60℃干燥，得类白色粉末，粉末重量为24.06g，收率为：72.5％，所得产物粉末可溶于水。
HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量64.3％。
对比例2
参考中国专利申请CN101525360A中实施例1的制备方法
S1：将乳糖酸11.40g溶解于25mL水中，得乳糖酸水溶液。
S2：将丙酮750ml和克拉霉素22.44g(30mmol)混合均匀，搅拌溶解，加入S1得到的乳糖酸水溶液，20～30℃搅拌，反应完毕。
S3：加入无水丙酮750ml，冷却到-5～5℃左右，待固体析出，过滤，固体物用丙酮润洗，抽干，55-60℃左右干燥，得类白色结晶性粉末，粉末重量为20.58g，收率为：58.0％。
HPLC：样品主峰与克拉霉素对照品主峰的保留时间一致，克拉霉素含量63.25％。
产品性质测试：
测试1)：取待测样品0.5g，溶解于10mL水中，搅拌，测试复溶时间。达到复溶标准后，和中华人民共和国药典中规定的浊度标准液比对。
测试2)：对复溶后的溶液进行pH测试，测试完成后将体系密封，静置，2小时后再次测定溶液的pH。
测试3)：取1g待测样品，使用水对其进行溶解，至溶液浊度小于3号浊度标准液时，记录所述用的水的体积。
表1
Figure BDA0003038916320000041
从上述方案中以及实验结果可以看出，经过本发明制备得到的乳糖酸克拉霉素具有更好溶解性、复溶时间短，且复溶后溶液pH稳定，更适合作为注射剂或液体口服制剂使用。
同时，本发明将乳糖酸克拉霉素进行预处理后，后续制备过程中，丙酮用量可以大幅度减少，可以减少生产过程中的废液处理成本，而且在后期析晶过程中，析晶温度在常温下即可实现，降低了能源消耗，可以实现更高的经济效益，适合工业化的推广。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种乳糖酸克拉霉素的的制备方法，包括以下步骤：
S1：乳糖酸预处理，将乳糖酸和水混合，加热处理，得酸式乳糖酸；
S2：使用S1得到的酸式乳糖酸和克拉霉素成盐得到乳糖酸克拉霉素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，包括以下步骤：
S1：乳糖酸预处理，将乳糖酸和水混合，加热处理，得酸式乳糖酸溶液；
S2：将克拉霉素和丙酮在加热条件下混合，加入S1得到的酸式乳糖酸溶液，反应至溶液澄清，得到乳糖酸克拉霉素溶液；
S3：在S2得到的酸式乳糖酸克拉霉素溶液中加入丙酮，析晶，即得所述乳糖酸克拉霉素。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，S1中，所述乳糖酸的摩尔数和水的体积比为0.9-1.0mol/L。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，S1中，所述加热是加热至50-60℃。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，S1中，当混合体系中酸式乳糖酸的含量≥95％时，加热处理停止。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述乳糖酸和克拉霉素的摩尔比为(1.0～1.1):1。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述克拉霉素的摩尔数和丙酮的体积比为0.3-0.5mol/L。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述加热是加热至40-50℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S3中，所述丙酮的加入量是S2中丙酮使用量的1-1.5倍，优选为1倍。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S3中，所述析晶的温度为20-30℃。
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