CN115925772A - 一种替米考星的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于化学合成技术领域,具体涉及一种替米考星的合成方法。该方法包括如下步骤:S1:将磷酸泰乐菌素溶解于水中,用稀盐酸调节pH=1.5‑1.6后,40‑42℃保温1.5h后,降温至20℃,加入醋酸丁酯,用氢氧化钠溶液调节pH=10.5‑11.5,搅拌分层,有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后的滤液备用;S2:滤液中加入3,5‑二甲基哌啶和无水甲酸,搅拌并加入无水硫酸钙后升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入水,用盐酸调节pH=3.5‑4.0,搅拌30min后,离心,滤饼用水洗涤后,静置分层1h后,分出水相,水相用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.5‑12.0后,搅拌4h后,静置养晶10h,离心,烘干得替米考星成品。采用本发明的方法制备的磷酸替米考星含量可以达到98.5%,收率可达到95%。
Description
技术领域
本申请属于化学合成技术领域,具体涉及一种替米考星的合成方法。
背景技术
替米考星化学名为4A-O-脱(26-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脱氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(顺式:反式)]泰乐菌素,化学式:C46H80N2O13,分子量:869.15,结构式如下:
。
替米考星的用途为:主用于防治敏感菌引起的牛肺炎和乳房炎,也用于猪、鸡的支原体病。
替米考星是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素,替米考星的抗菌谱与泰乐菌素相似20世纪80年代开发成功,最初使用ChemicalbookEL-870作为代号,其制剂有替米考星可溶性粉、预混剂(20%)、注射液。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征,该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治。尤其是畜禽呼吸道疾病,如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。
替米考星是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物,该胺化反应采用以甲酸作催化剂的Leuckart-Wallach反应,能获得收率很高的替米考星。例如申请号为CN201110403191.2的一种替米考星的制备方法,以磷酸泰乐菌素为原料,醇为溶剂,在65-97℃下以无水甲酸为催化剂与3,5-二甲基哌啶反应,反应完全后得到中间体20-二氢-20-脱氧-(3,5-二甲基哌啶-1-基)泰乐菌素,浓缩溶剂,残余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星。该发明能够解决现有技术的不足,提供一种生产方法易于控制、收率高、生产成本低廉的方法,但是这种传统的方法也存在不足之处,例如其在反应过程中需要使用较多的甲酸催化剂,但是甲酸催化剂在反应结束后形成的盐仍然会掺杂在产物中,导致最终得到的产物纯度较低。
申请号CN201710389925.3中以酒石酸泰乐菌素为原料,经水解,加入钙源沉淀后,有机相再以3,5-二甲基哌啶和无水甲酸进行反应后,经处理制备出替米考星,该方法中加入钙源对水解产物进行了沉淀除杂,因氯化钙加入后未完全沉淀除去,后续加入用30%的氢氧化钾调节pH至10- 12过程中,大量氢氧化钙产生,体系呈现糊状,增加了萃取分层的难度,严重影响生产效率和收率。
CN105777828A,本发明将酒石酸泰乐菌素、3,5-二甲基哌啶在一定酸度及温度条件下以乙酸异戊酯为溶剂进行胺化反应,再酸化水解,将水解物通过Beta分子筛吸附其中因泰乐菌素D组分产生的杂质后调碱析晶,制得高质量的替米考星。该方案中Beta分子筛主要是吸附泰乐菌素D,不影响反应进行程度。分子筛进入溶液体系后进行搅拌会导致分子筛磨损,从而产生大量糊状物质,抽滤或离心过程堵塞滤孔,使得分子筛过滤的过程异常困难,实际生产中普及性差。
2013106965494将泰乐菌素和甲酸、3,5-二甲基哌啶按一定比例加入到一定量的氯仿(三氯甲烷)中,升温回流脱水,氨化完全后,加水和强酸进行酸化水解,然后降温静置分出氯仿相,氯仿相再加水萃取,合并水相加活性炭脱色,滴加液碱使替米考星结晶析出,离心水洗后将湿品替米考星碱加水和磷酸溶解,喷雾干燥得磷酸替米考星。本方案中因氯仿与水会形成共沸体系,并未有效减少水分对反应的影响。常压下氯仿的沸点为61℃,水是100℃.两者可形成共沸物,常压下的共沸点为56.3℃,共沸组成为氯仿97%,水3%。该技术方案中氯仿(三氯甲烷)易挥发,回收过程损失大,OP-10乳化剂的加入会影响产品质量,将残留带人到终产品中成为杂质。整个反应体系进行多次萃取,延长了操作时间,生产效率不高;氯仿在2B类致癌物清单中,中华人民共和国生态环境部公布的《有毒有害水污染物名录(第一批)》中三氯甲烷位列第二,属于药品生产中第二类限制使用溶媒。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供了一种替米考星的合成方法。
一种替米考星的合成方法,包括如下步骤:
S1:将磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素溶解于水中,用稀盐酸调节pH=1.5-1.6后,40-42℃保温1.5h后,降温至20℃,加入醋酸丁酯,用氢氧化钠溶液调节pH=10.5-11.5,搅拌分层,有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后的滤液备用;
S2::滤液中加入 3,5-二甲基哌啶和无水甲酸,搅拌并加入无水硫酸钙后升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入水,用盐酸调节pH=3.5-4.0,搅拌30min后,离心,滤饼用水洗涤后,静置分层1h后,分出水相,水相用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.5-12.0后,搅拌4h后,静置养晶10h,离心,烘干得替米考星成品。
上述的替米考星的合成方法中,步骤S1中所述磷酸泰乐菌素与水的质量比为1:2-4
步骤S1中所述稀盐酸浓度为百分比浓度为10%。
步骤S1中所述醋酸丁酯的用量为酒石酸泰乐菌素重量的2-4倍。
步骤S1中所述无水硫酸钠的用量为醋酸丁酯重量的5%-10%。
步骤S2中所述无水硫酸钙的用量为酒石酸泰乐菌素的10%-15%。
步骤S2中所述3,5-二甲基哌啶的用量为酒石酸泰乐菌素和3,5-二甲基哌啶的摩尔比为1:1.1-1.3。
步骤S2中所述无水甲酸的用量为甲酸和3,5-二甲基哌啶的摩尔比为1.5-1.8:1。
步骤S2中所述水的用量为酒石酸泰乐菌素重量的3-4倍。
步骤S1中所述氢氧化钠溶液为质量百分比浓度为30%的氢氧化钠溶液。
步骤S2中所述盐酸质量百分比浓度为10%。
步骤S2中30%氢氧化钠溶液为质量百分比浓度为30%的氢氧化钠溶液。
有益效果:
(1)本发明的替米考星的合成方法,为解决替米考星胺化过程中因水解液中水分除去不彻底和反应过程中产生的水分对产品质量、收率的影响,而在胺化反应中加入无水硫酸钙粉末,利用无水硫酸钙的吸水性,快速除去体系中的水分,保证反应顺利进行,同时反应完毕后,硫酸钙水溶性差,吸附性强的特点,除去替米考星中的杂质,提高其含量。
(2)采用本发明的方法制备的磷酸替米考星含量可以达到98.5%,收率可达到95%,所得产品的单杂及总杂均符合国家标准。
(3)本发明的替米考星的合成方法,无需多次萃取,操作简单,合成过程中体系不会出现大量糊状物质,萃取分层及抽滤离心操作均比较容易。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本申请作更进一步的说明,以便本领域的技术人员更了解本申请,但这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且,除非另有说明,各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具,而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围,其相对关系的改变或调整,在无实质变更技术内容的情况下,当亦视为本发明可实施的范畴。
为了更好的理解上述技术方案,下面更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然显示了本发明的示例性实施例,然而应当理解,可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反,提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明,并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
下列实施例中所述试验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和生物材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
实施例1
250kg磷酸泰乐菌素加入500kg水,搅拌溶解,用10%的稀盐酸调节pH=1.5-1.6后,40-42℃保温1.5h,降温至20℃,加入500kg醋酸丁酯,用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.2,搅拌30min 分层,有机相加入25kg无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后备用。
滤液中加入31.4kg3,5-二甲基哌啶和19.1kg无水甲酸,搅拌加入25kg无水硫酸钙后升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入750kg水,用10%盐酸调节pH=3.5,搅拌30min后静置分层,分层水相,水层用30%氢氧化钠调节pH=11.5后,搅拌4h,静置养晶12h,离心得替米考星208.7kg,收率95.2%,含量98.6%。单杂<1.85%,总杂3.54%。(兽药质量标准规定单杂≤3%,总杂≤10%)
实施例2
250kg磷酸泰乐菌素加入500kg水,搅拌溶解,用10%的稀盐酸调节pH=1.5-1.6后,40-42℃保温1.5h,降温至20℃,加入1000kg醋酸丁酯,用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.2,搅拌30min 分层,有机相加入50kg无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后备用。
滤液中加入31.4kg3,5-二甲基哌啶和23.0kg无水甲酸,搅拌加入25kg无水硫酸钙后升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入1000kg水,用10%盐酸调节pH=3.5,搅拌30min后静置分层,分层水相,水层用30%氢氧化钠调节pH=11.5后,搅拌4h,静置养晶12h,离心得替米考星209.3kg,收率95.5%,含量98.5%。单杂<1.77%,总杂3.46%。
实施例3
250kg磷酸泰乐菌素加入500kg水,搅拌溶解,用10%的稀盐酸调节pH=1.5-1.6后,40-42℃保温1.5h,降温至20℃,加入1000kg醋酸丁酯,用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.5,搅拌30min 分层,有机相加入50kg无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后备用。
滤液中加入37.1kg3,5-二甲基哌啶和22.7kg无水甲酸,搅拌加入37.5kg无水硫酸钙后升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入1000kg水,用10%盐酸调节pH=3.5,搅拌30min后静置分层,分层水相,水层用30%氢氧化钠调节pH=11.5后,搅拌4h,静置养晶12h,离心得替米考星209.4kg,收率95.5%,含量98.5%。单杂<1.92%,总杂3.75%。
实施例4
250kg磷酸泰乐菌素加入500kg水,搅拌溶解,用10%的稀盐酸调节pH=1.5-1.6后,40-42℃保温1.5h,降温至20℃,加入1000kg醋酸丁酯,用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.2,搅拌30min 分层,有机相加入50kg无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后备用。
滤液中加入37.1kg3,5-二甲基哌啶和27.1kg无水甲酸,搅拌加入37.5kg无水硫酸钙后升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入750kg水,用10%盐酸调节pH=3.5,搅拌30min后静置分层,分层水相,水层用30%氢氧化钠调节pH=11.4后,搅拌4h,静置养晶12h,离心得替米考星209.1kg,收率95.3%,含量98.7%。单杂<1.82%,总杂3.72%。
对比例:
250g磷酸泰乐菌素加入500g水,搅拌溶解,用10%的稀盐酸调节pH=1.5-1.6后,40-42℃保温1.5h,降温至20℃,加入1000g醋酸丁酯,用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.2,搅拌30min 分层,有机相加入50g无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后备用。
滤液中加入37.1g3,5-二甲基哌啶和27.1g无水甲酸,搅拌升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入750g水,用10%盐酸调节pH=3.5,搅拌30min后静置分层,分层水相,水层用30%氢氧化钠调节pH=11.5后,搅拌4h,静置养晶12h,离心得替米考星201.9g,收率92.1%,含量93.2%。单杂<2.9%,总杂4.79%。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种替米考星的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1:将磷酸泰乐菌素溶解于水中,用稀盐酸调节pH=1.5-1.6后,40-42℃保温1.5h后,降温至20℃,加入醋酸丁酯,用氢氧化钠溶液调节pH=10.5-11.5,搅拌分层,有机相加入无水硫酸钠搅拌干燥2h,离心后的滤液备用;
S2:滤液中加入 3,5-二甲基哌啶和无水甲酸,搅拌并加入无水硫酸钙后升温到70℃保温2h后,降温至20℃,加入水,用盐酸调节pH=3.5-4.0,搅拌30min后,离心,滤饼用水洗涤后,静置分层1h后,分出水相,水相用30%氢氧化钠溶液调节pH=11.5-12.0后,搅拌4h后,静置养晶10h,离心,烘干得替米考星成品。
2.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述磷酸泰乐菌素与水的质量比为1:2-4。
3.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述稀盐酸浓度为10%。
4.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述醋酸丁酯的用量为酒石酸泰乐菌素重量的2-4倍。
5.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S1中所述无水硫酸钠的用量为醋酸丁酯重量的5%-10%。
6.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述无水硫酸钙的用量为酒石酸泰乐菌素的10%-15%。
7.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述3,5-二甲基哌啶的用量为酒石酸泰乐菌素和3,5-二甲基哌啶的摩尔比为1:1.1-1.3。
8.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述无水甲酸的用量为甲酸和3,5-二甲基哌啶的摩尔比为1.5-1.8:1。
9.根据权利要求1所述的替米考星的合成方法,其特征在于,步骤S2中所述步骤S2中所述盐酸质量百分比浓度为10%。
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