CN104725451A - 一种磷酸替米考星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,公开了一种磷酸替米考星的制备方法,包括以下过程:将泰乐菌素和甲酸、3,5-二甲基哌啶按一定比例加入到一定量的氯仿中,升温回流脱水,氨化完全后,加水和强酸进行酸化水解,然后降温静置分出氯仿相,氯仿相再加水萃取,合并水相加活性炭脱色,滴加液碱使替米考星结晶析出,离心水洗后将湿品替米考星碱加水和磷酸溶解,喷雾干燥得磷酸替米考星。
Description
一、技术领域:本发明属于药物合成技术领域。尤其是一种兽药原料磷酸替米考星的合成方法。
二、背景技术:
替米考星(Timicosin)是20世纪80年代开发的半合成的大环内脂类畜禽专用抗生素,分子量869.15,一般应用其水溶性磷酸盐。替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性,两者对革兰氏阴性菌、禽多杀性巴氏杆菌、红斑丹毒丝菌、胸膜肺炎放线杆菌和鸡毒支原体均有较强的抑菌效果,对其他菌则表现为抑菌效果较弱或抗药性。但替米考星对部分病原菌如鸡白痢沙门菌、鼠伤寒沙门菌、肺炎克雷伯菌抑菌效果明显强于泰乐菌素。磷酸替米考星为白色至淡黄色粉末,味苦,在水中易溶。
即将泰乐菌素先水解再与3,5-二甲基哌啶、甲酸反应后得到替米考星碱,再加磷酸和水即形成磷酸替米考星,经干燥后得成品。替米考星是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物,该胺化反应采用以甲酸作催化剂的Wallach反应,能获得收率很高的替米考星。
过去对磷酸替米考星的合成工艺报道不太多,国内有少量专利申请和部分文献报道,且合成过程基本一样。比如:将磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素溶于水,加强酸进行水解反应,然后加入有机溶剂,调碱将泰乐菌素水解物转移到有机相,加干燥剂干燥后加入3,5-二甲基哌啶和甲酸升温进行氨化反应,然后再转入水相,再转入有机相,真空浓缩回收溶剂后加入磷酸水溶液,喷雾干燥得磷酸替米考星。该氨化过程不脱水,不利于反应的彻底性。
中国专利201110403191中,先将磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素溶于水溶性醇类溶剂,进行氨化反应,反应过程不脱水,反应结束要蒸馏出溶剂,而且无法利用泰乐菌素的浓缩液为原料。
中国专利201210104513中,也是利用泰乐菌素的浓缩液转相到醋酸丁酯中,再经氨化、转相、水解、转相、浓缩、加磷酸中和、喷雾干燥得磷酸替米考星。因为氨化时不脱水,需要在氨化前加干燥剂干燥。
而且在后处理工序中比较繁琐。
已有的文献合成工艺总收率基本稳定,使用可燃溶剂不够安全,氨化时反应不完全,影响成品质量。
三、发明内容:
(1)发明目的:本发明的目的就是为了提供一种物料配比合理、使用专用溶剂、过程流畅、产品质量好、收率较高,安全环保的制备兽药原料磷酸替米考星的工艺方法。
(2)技术方案:本发明的制备磷酸替米考星的工艺方法是将泰乐菌素原料和甲酸、3,5-二甲基哌啶按一定比例加入到一定量的氯仿中,升温回流脱水,一定时间后氨化完全,再加入一定量的水和一定量的强酸在一定温度下进行酸化水解,然后降温静置分出氯仿相,氯仿相再加水萃取干净,然后合并水相加活性炭脱色,滴加液碱使替米考星结晶析出,离心水洗后得湿品替米考星碱,将湿品替米考星碱加水和磷酸溶解后,喷雾干燥得磷酸替米考星,本工艺安全环保,质量好成本低,能用于工业化生产。
下面具体结合反应条件、物料配比、操作方法,按以下四个主要步骤详述工艺流程如下:
第一步:氨化
将反应釜清洗干净。加入氯仿、磷酸泰乐菌素,搅拌溶解。再加入3,5-二甲基哌啶,搅拌条件下滴加甲酸(泰乐菌素:甲酸(折纯):3,5-二甲基哌啶:氯仿=1:0.05-0.15:0.12-0.19:0.5-20,重量比)。滴完甲酸后,升温到55-80℃经过分水器回流脱水0.5-5小时(约0.5小时脱净水分),后迅速降温,取样分析控制反应完全。
第二步:水解
反应完全后,降温到40℃,加水(水量为磷酸泰乐菌素的1-20倍)加盐酸调节PH1.3-1.6(精密试纸)升温到30-50℃,搅拌反应0.5-5小时,用15%液碱调节PH3,搅拌30分钟,静置60分钟分相;氯仿相打入反应釜,再加水并且调节PH3,搅拌30分钟静置60分钟分相;氯仿相打入反应釜,再加水并且调节PH3,搅拌30分钟静置60分钟分相,后将水相集中到反应釜,真空蒸馏出水溶性氯仿,加入适量活性炭,压滤到结晶釜,
第三步:结晶
过滤后的水溶液,维持40℃,加入适量表面活性剂(OP-10等),维持温度40℃,用15%液碱滴加到浑浊,搅拌20分钟使其结晶,继续滴加1-2小时到PH11,搅拌2小时后离心过滤,加水淋洗到洗水小于PH10.出料。(如果将出料,分散到烘盘内,65℃烘干得到替米考星碱)。
第四步:喷雾干燥
将离心料返回到溶解釜,加水和85%磷酸溶解,搅拌均匀后喷雾干燥得磷酸替米考星,含量89.5%
(3)技术效果:
本发明的优点在于,以易得的工业原料磷酸泰乐菌素、酒石酸泰乐菌素或泰乐菌素浓缩液(转相后)在氯仿等不可燃溶剂中与甲酸、3,5-二甲基哌啶在回流脱水情况下氨化反应,紧接着就加水、加酸进行水解反应,本工艺工序流畅,安全环保,质量好成本低,能用于工业化生产。具体体现在一下几方面:
1. 本发明第一步可以直接将磷酸泰乐菌素、酒石酸泰乐菌素投入氯仿溶剂中和甲酸、3,5-二甲基哌啶在回流脱水的情况下进行氨化反应,脱水快,促进反应速度,反应时间短,副反应少,有效地提高了收率。
2、本发明氨化反应时的溶剂采用不燃烧的氯仿或四氯化碳避免洗涤、分项时的危险性。
3、本发明氨化反应完成后,直接加水和强酸进行水解,避免了繁琐的操作。
4. 本发明在水解后采用加碱结晶法,先得到替米考星碱,起到了提纯净化的作用,再去配磷酸后得到的成品质量好,杂质少。
5.本发明的优点还体现在由于对以上各优化过程的共同使用,使得该磷酸替米考星的合成工艺非常适合于工业化生产,并且成本很低。
四、本发明具体实施方式如下:
首先将1000升反应釜清洗干净,并干燥。加入氯仿200升、磷酸泰乐菌素100公斤,搅拌溶解。加入3,5-二甲基哌啶12公斤,维持搅拌滴加无水甲酸6公斤。滴完甲酸后,升温回流脱水1个小时(约0.5小时脱净水分),后迅速降温到40℃,加水200升,加盐酸调节PH1.4-1.5(精密试纸)升温到42-45℃,搅拌反应60分钟,用15%液碱调节PH3,搅拌20分钟,静置30分钟分相;氯仿相打入反应釜,加水100升调节PH3,搅拌20分钟静置30分钟分相;氯仿相打入反应釜,加水50升调节PH3,搅拌20分钟静置30分钟分相,后将水相集中到反应釜,真空蒸馏出溶解的氯仿,加入1公斤活性炭,压滤到结晶釜,维持40℃,加入10克OP-10,维持温度40℃,用15%液碱滴加到浑浊,搅拌20分钟使其结晶,继续滴加1-2小时到PH11,搅拌2小时后离心过滤,加水淋洗到洗水小于PH10.出料,将离心料返回到溶解釜,加水公斤50公斤和85%磷酸15公斤搅拌均匀后喷雾干燥得磷酸替米考星92.5公斤,含量89.5%(如果将出料,分散到烘盘内,65℃烘干得到替米考星碱)。
Claims (10)
1.一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于将泰乐菌素原料和甲酸、3,5-二甲基哌啶按一定比例加入到一定量的氯仿中,升温回流脱水,氨化完全后,加入一定量的水和一定量的强酸在一定温度下进行酸化水解,然后降温分出氯仿相,氯仿相再加水萃取干净,然后合并水相滴加液碱使替米考星结晶析出,离心水洗后得湿品替米考星碱,将湿品替米考星碱加水和磷酸溶解后,喷雾干燥得磷酸替米考星,本工艺安全环保,质量好成本低,能用于工业化生产。
2.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于泰乐菌素原料包括但不仅限于泰乐菌素碱、磷酸泰乐菌素、酒石酸泰乐菌素或泰乐菌素发酵浓缩液通过调减转移到氯仿相中的溶液。
3.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于泰乐菌素:甲酸(折纯):3,5-二甲基哌啶:氯仿=1:0.05-0.15:0.12-0.19:0.5-20,重量比。
4.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于氨化时采用溶剂包括但不仅限于氯仿、四氯化碳等同等性质的不可燃溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于氨化温度为55-80℃。
6.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于氨化时及时脱出反应生成的水,促使反应快速彻底。
7.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于氨化后不经分离氯仿直接加水和强酸进行水解。
8.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于水解后在分出氯仿相,水相合并加活性炭脱色后调碱先得到替米考星结晶,经干燥后便得到替米考星碱可以作为商品直接出售。
9.根据权利要求1所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于将湿品替米考星加水和磷酸溶解后喷雾干燥得磷酸替米考星。
10.根据权利要求1和6所述的一种磷酸替米考星的制备方法其特征在于水解温度为30-60℃,水解时间为0.5-5小时,加水量为泰乐菌素的1-20倍,所加强酸包括但不仅限于盐酸、磷酸、硫酸等,其加入量以调节PH值为0.5-2.5为准。
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