CN114702524A - 一种制备高纯度核黄素磷酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物生产技术领域，特别是一种制备高纯度核黄素磷酸钠的方法。本方法提高了核黄素磷酸钠的含量，减少每个步骤副反应的发生，减少了杂质种类，降低了杂质含量，提高核黄素磷酸钠纯度，同时工艺简单，减少溶剂用量，污染废液处理量小，生产出的产品满足注射级核黄素磷酸钠的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物生产技术领域，特别是一种制备高纯度核黄素磷酸钠的方法。
背景技术
核黄素磷酸钠目前的合成方法主要是在吡啶和乙腈的混合溶剂中，使核黄素和三氯氧磷进行磷酸化反应，然后水解反应得到混合物，再用氢氧化钠中和得到核黄素磷酸钠。该合成方法所生产出的核黄素磷酸钠产品其实是由有效成分：3’-核黄素磷酸钠、4’-核黄素磷酸钠、5’-核黄素磷酸钠(通用名称：核黄素磷酸钠)、和有关物质游离核黄素、核黄素二磷酸酯(3’4’-核黄素磷酸钠、3’5’-核黄素磷酸钠、4’5’-核黄素磷酸钠)、单个杂质和其它杂质组成的。但目前市场上5’-核黄素磷酸钠(通用名称：核黄素磷酸钠)的含量一般偏低、单杂、总杂偏高。特别是有关物质核黄素二磷酸酯和游离核黄素含量较高，杂质较多，影响核黄素磷酸钠质量。例如中国发明专利《CN107286194A一种核黄素磷酸钠生产工艺中提到核黄素磷酸钠制备方法》所制得产品未公开5’-核黄素磷酸钠(通用名称：核黄素磷酸钠)的纯度，而且由于该专利所用的溶剂量较多，反应温度控制较高，导致反应过程较难于控制，后续废液较多，不利于清洁生产。中国发明专利《CN102206233A核黄素磷酸酯钠的工业化制备方法》中获得的5’-核黄素磷酸钠(通用名称：核黄素磷酸钠)的含量在80～85％左右，但因其杂质种类仍较多，无法满足注射级核黄素磷酸钠的要求，且杂质含量也存在继续减少的空间。
发明内容
为进一步提高核黄素磷酸钠的产品质量，满足注射级核黄素磷酸钠的要求，提高5’-核黄素磷酸钠(通用名称：核黄素磷酸钠)的纯度及含量，减少杂质种类和含量，本发明提供一种可用于工业化生产的合成核黄素磷酸钠的方法，该方法具有质量高、成本低、收率高等特点，并且所制备的核黄素磷酸钠可以用来制备注射液。具体采用的技术方案如下：
一种制备高纯度核黄素磷酸钠的方法，包括以下步骤：
步骤1、用核黄素反应生成核黄素磷酸酯：用核黄素、三氯氧磷、水、乙腈、吡啶进行磷酸化反应，生成核黄素磷酸酯；
步骤2、离心分离：离心分离核黄素磷酸酯结晶；
步骤3、水解：将核黄素磷酸酯加入盐酸中水解；
步骤4、水解液中和：步骤3水解反应结束后，将水解液降温至10～20℃，滴加15～20％的氢氧化钠溶液进行中和反应，反应完成时pH为3.5～4.5，结晶得到核黄素磷酸钠粗品；
步骤5、核黄素磷酸钠的精制：将步骤4所得核黄素磷酸钠粗品溶于重量为10-20倍的纯化水中，在40～60℃条件下溶解，同时滴加重量为核黄素磷酸钠粗品1～5倍的溶剂A，趁热过滤，滤除不溶杂质后，将滤液冷却至10～20℃以下，加入相当于所述滤液1～5倍的乙醇，析出核黄素磷酸钠晶体；所述溶剂A为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种；
步骤6、过滤、洗涤核黄素磷酸钠晶体：离心分离核黄素磷酸钠结晶，并用75％乙醇洗涤核黄素磷酸钠结晶，洗去残留杂质，得到核黄素磷酸钠成品；
步骤7、干燥：烘干并粉碎核黄素磷酸钠晶体得到成品，所述烘干为沸腾干燥，干燥温度50-60℃，干燥时间40-60分钟。
而且，步骤1中反应所用物料摩尔比为乙腈：吡啶：三氯氧磷：水：核黄素＝(18～20)：(3～5)：(3～5)：(1～3)：1，反应温度2～10℃，时间10小时。磷酸酯化反应中优先采用较低的反应温度同时适当延长反应时间以获得一种令人满意的反应结果，减少副反应的发生，提高产品质量。
而且，步骤2中水解时盐酸和核黄素的摩尔比为(1～3)：1，盐酸浓度为5～10％，水解反应温度为40～50℃，反应时间10小时。水解反应中优先采用较低的盐酸浓度同时适当延长反应时间达到一种令人满意的反应结果，减少杂质的发生，提高产品质量。
而且，步骤4中和反应中选用较低的温度，也是为了减少反应过程中杂质的产生，提高核黄素磷酸钠的纯度，提高产品质量。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：1、在核黄素磷酸钠的精制过程中加入四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种从而让部分杂质析出并滤除，提高了核黄素磷酸钠成品的含量，减少了杂质种类和杂质含量；2、在过滤、洗涤过程中乙醇洗涤核黄素磷酸钠结晶，起到除菌的作用；3、干燥过程中用沸腾干燥缩短干燥时间，降低干燥温度，大大减少了在干燥过程中核黄素磷酸钠的降解；4、优化了磷酸酯化反应、水解反应和中和反应的物料摩尔比及反应条件，提升了核黄素磷酸钠产品的质量；5、通过上述系列改进最终得到满足注射级要求的核黄素磷酸钠，且5’-核黄素磷酸钠纯度达到85％以上，游离磷酸小于0.4％，游离核黄素小于2.0％，不知名杂质个数降到10个以内，总杂质含量降到1.0％以下；5、综上，本方法提高了核黄素磷酸钠的含量，减少每个步骤副反应的发生，减少了杂质种类，降低了杂质含量，提高核黄素磷酸钠纯度，同时工艺简单，减少溶剂用量，污染废液处理量小，生产出的产品满足注射级核黄素磷酸钠的要求。
附图说明
图1为改进前对比例的HPLC图谱；
图2为采用本发明制备方法的实施例1的HPLC图谱；
图3为采用本发明制备方法的实施例2的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细具体说明，本发明的内容不局限于以下实施例。
对比例：制备方法改进前，杂质图谱如图1所示。
实施例1：
(1)核黄素磷酸酯化反应
将80ml乙腈加入反应容器中，降温至6-10度，先分别缓慢滴加40ml吡啶和80g三氯氧磷，再缓慢滴加剩余45ml乙腈和5ml水的混合液，控制温度在6-8度，再加入50g维生素B2(即核黄素)进行磷酸酯化反应，反应温度6-8度，时间10小时，反应中用到的物料摩尔比为乙腈：吡啶：三氯氧磷：水：维生素B2＝18.5：3.85：4.0：2.1：1。反应完成，生成核黄素磷酸酯。
(2)分离核黄素磷酸酯结晶
离心分离步骤(1)生成的核黄素磷酸酯晶体。
(3)核黄素磷酸酯水解
配置8％的盐酸100ml，将核黄素磷酸酯在浓度为8％的盐酸溶液中水解，盐酸和维生素B2的摩尔比为1.7：1，水解反应温度为43-47度，水解反应时间10小时。
(4)中和反应
水解反应结束后，将水解液降温至13-17度，滴加15％的氢氧化钠溶液进行中和反应。出现晶体后，缓慢滴加氢氧化钠溶液，直到反应终点pH为4.0，再继续结晶。得到核黄素磷酸钠粗品。
(5)分离核黄素磷酸粗品
离心分离步骤(4)生成的核黄素磷酸钠粗品。
(6)核黄素磷酸钠的精制：
将600ml纯化水加入反应容器中，搅拌下加入步骤(5)得到的核黄素磷酸钠粗品，同时升温至45度，保温溶解，然后滴加100ml溶剂A，趁热过滤，滤除不溶杂质后，冷却至15-20度以下，加入1800ml乙醇，析出核黄素磷酸钠晶体。
所述溶剂A为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种。加入溶剂A后让部分不溶杂质析出并滤除，提高了核黄素磷酸钠成品含量和5-磷酸钠纯度，降低了核黄素磷酸钠杂质的种类和杂质含量。
(7)过滤、洗涤核黄素磷酸钠晶体
离心分离核黄素磷酸钠晶体，并用75％乙醇洗涤核黄素磷酸钠结晶，洗去乙腈吡啶等有机残留杂质及其他杂质，还可以起到除菌的作用。得到核黄素磷酸钠成品。
(8)烘干并粉碎核黄素磷酸钠晶体得到成品
采用沸腾干燥的方式进行干燥核黄素磷酸钠成品，干燥温度50-60度，干燥时间40-60分钟，控制水分在3-4％，后将核黄素磷酸钠晶体粉碎得成品。沸腾干燥相比传统方法能缩短干燥时间，降低干燥温度，大大减少了在干燥过程中核黄素磷酸钠的降解，保证了核黄素磷酸钠产品的质量。
最终制得的核黄素磷酸钠含量，符合中国药典的要求，并且杂质种类大大减少，杂质含量大大降低，细菌内毒素和微生物限度符合注射级产品要求。HPLC图如图2所示。
实施例2：
(1)核黄素磷酯化反应：将150L乙腈加入反应容器中，降温至5-7度，先分别缓慢滴加70L吡啶和150kg三氯氧磷，再缓慢滴加剩余100L乙腈和10L水的混合液，控制温度在5-7度，再加入维生素100kgB2进行磷酸酯化反应，反应温度8-10度，时间10小时，反应中用到的物料摩尔比为乙腈：吡啶：三氯氧磷：水：维生素B2＝18.1：3.4：3.7：2.1：1。反应完成，生成核黄素磷酸酯。
(2)分离核黄素磷酸酯结晶
离心分离步骤(1)生成的核黄素磷酸酯晶体。
(3)核黄素磷酸酯水解
配置10％的盐酸150L,将核黄素磷酸酯在浓度为10％的盐酸溶液中水解，盐酸和维生素B2的摩尔比为1.55：1，水解反应温度为48-50度，水解反应时间10小时。
(4)中和反应
水解反应结束后，将水解液降温至11-15度，滴加20％的氢氧化钠溶液进行中和反应。出现晶体后，缓慢滴加氢氧化钠溶液，直到反应终点pH为4.5，再继续结晶。得到核黄素磷酸钠粗品。
(5)分离核黄素磷酸粗品
离心分离步骤(4)生成的核黄素磷酸钠粗品。
(6)核黄素磷酸钠的精制：
将1500L纯化水加入反应容器中，搅拌下加入步骤(5)得到的核黄素磷酸钠粗品，同时升温至50度，保温溶解，然后滴加100L溶剂A，趁热过滤，滤除不溶杂质后，冷却至10-15度以下，加入4000L乙醇，析出核黄素磷酸钠晶体。
(7)过滤、洗涤核黄素磷酸钠晶体
离心分离核黄素磷酸钠晶体，并用75％乙醇洗涤核黄素磷酸钠结晶，洗去乙腈吡啶等有机残留杂质及其他杂质。得到核黄素磷酸钠成品。
(8)烘干并粉碎核黄素磷酸钠晶体得到成品。
采用沸腾干燥的方式进行干燥核黄素磷酸钠成品，干燥温度50-60度，干燥时间40-60分钟，控制水分在3-4％，后将核黄素磷酸钠晶体粉碎得成品。
最终制得的核黄素磷酸钠含量，有关物质都符合中国药典的要求，并且杂质种类大大减少，杂质含量大大降低，细菌内毒素和微生物限度符合注射级产品要求。HPLC如图3所示。
由本方法获得的核黄素磷酸钠成品与改进前核黄素磷酸钠成品质量按照中国药典2020版标准进行比较，主要数据对比表如下：
从表中可以看出：由本方法获得的核黄素磷酸钠成品质量较改进前核黄素磷酸钠成品质量有很大提高，杂质种类大大减少，杂质含量降低，核黄素磷酸钠含量提高，5’-核黄素磷酸钠纯度提高。
Claims (3)
1.一种制备高纯度核黄素磷酸钠的方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1、用核黄素反应生成核黄素磷酸酯：用核黄素、三氯氧磷、水、乙腈、吡啶进行磷酸化反应，生成核黄素磷酸酯；
步骤2、离心分离：离心分离核黄素磷酸酯结晶；
步骤3、水解：将核黄素磷酸酯加入盐酸中水解；
步骤4、水解液中和：步骤3水解反应结束后，将水解液降温至10～20℃，滴加15～20％的氢氧化钠溶液进行中和反应，反应完成时pH为3.5～4.5，结晶得到核黄素磷酸钠粗品；
步骤5、核黄素磷酸钠的精制：将步骤4所得核黄素磷酸钠粗品溶于重量为10-20倍的纯化水中，在40～60℃条件下溶解，同时滴加重量为核黄素磷酸钠粗品1～5倍的溶剂A，趁热过滤，滤除不溶杂质后，将滤液冷却至10～20℃以下，加入相当于所述滤液1～5倍的乙醇，析出核黄素磷酸钠晶体；所述溶剂A为四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、吡啶中的一种；
步骤6、过滤、洗涤核黄素磷酸钠晶体：离心分离核黄素磷酸钠结晶，并用75％乙醇洗涤核黄素磷酸钠结晶，洗去残留杂质，得到核黄素磷酸钠成品；
步骤7、干燥：烘干并粉碎核黄素磷酸钠晶体得到成品，所述烘干为沸腾干燥，干燥温度50-60℃，干燥时间40-60分钟。
2.根据权利要求1所述的制备高纯度核黄素磷酸钠的方法，其特征在于：步骤1中反应所用物料摩尔比为乙腈：吡啶：三氯氧磷：水：核黄素＝(18～20)：(3～5)：(3～5)：(1～3)：1，反应温度2～10℃，时间10小时。
3.根据权利要求1所述的制备高纯度核黄素磷酸钠的方法，其特征在于：步骤2中水解时盐酸和核黄素的摩尔比为(1～3)：1，盐酸浓度为5～10％，水解反应温度为40～50℃，反应时间10小时。
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|---|---|---|---|---|
| CN116925144A (zh) * | 2023-07-28 | 2023-10-24 | 广东嘉亨新材料有限公司 | 一种无卤阻燃剂及其制备方法和制得的阻燃纤维 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003010172A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing highly pure riboflavin-5’-phosphate sodium |
| CN102206233A (zh) * | 2011-04-06 | 2011-10-05 | 湖北广济药业股份有限公司 | 核黄素磷酸酯钠的工业化制备方法 |
| CN102617643A (zh) * | 2012-03-06 | 2012-08-01 | 黄金秀 | 一种核黄素磷酸钠化合物 |
| CN103396452A (zh) * | 2013-08-19 | 2013-11-20 | 周晓东 | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 |
| CN107286194A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-10-24 | 山西集翔生物工程有限公司 | 一种核黄素磷酸钠生产工艺 |
| CN111094309A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-05-01 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 高纯度核黄素磷酸钠的制备方法 |
-
2022
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003010172A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Eisai Co., Ltd. | Process for producing highly pure riboflavin-5’-phosphate sodium |
| JPWO2003010172A1 (ja) * | 2001-07-23 | 2004-11-18 | エーザイ株式会社 | 高純度リボフラビン−５’−リン酸ナトリウム塩の製造方法 |
| CN102206233A (zh) * | 2011-04-06 | 2011-10-05 | 湖北广济药业股份有限公司 | 核黄素磷酸酯钠的工业化制备方法 |
| CN102617643A (zh) * | 2012-03-06 | 2012-08-01 | 黄金秀 | 一种核黄素磷酸钠化合物 |
| CN103396452A (zh) * | 2013-08-19 | 2013-11-20 | 周晓东 | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 |
| CN107286194A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-10-24 | 山西集翔生物工程有限公司 | 一种核黄素磷酸钠生产工艺 |
| CN111094309A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-05-01 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 高纯度核黄素磷酸钠的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BHATTACHARYA, T. K.: "Synthesis of riboflavin 5\' phosphate sodium (vitamin B2 derivative)", 《JOURNAL OF THE INSTITUTION OF ENGINEERS (INDIA), CHEMICAL ENGINEERING DIVISION 》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116925144A (zh) * | 2023-07-28 | 2023-10-24 | 广东嘉亨新材料有限公司 | 一种无卤阻燃剂及其制备方法和制得的阻燃纤维 |
| CN116925144B (zh) * | 2023-07-28 | 2024-02-09 | 广东嘉亨新材料有限公司 | 一种无卤阻燃剂及其制备方法和制得的阻燃纤维 |
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