CN111269275A - 一种替米考星的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制药工程领域，尤其涉及一种替米考星的制备方法。包括以下步骤：在一定温度条件下，以泰乐菌素酒石酸盐与3，5‑二甲基哌啶为原料，使其两者在极性溶剂介质中发生Mannich缩合反应，得到中间态物质，将中间态物质经过还原后得到中间体，中间体经脱糖后即可得到替米考星。本发明克服了现有技术中的替米考星制备方法需要用到较多催化剂，同时催化剂易掺杂到产物中导致纯度较低的缺陷，因此本发明与现有技术相比采用了不同的合成路线，在省略了催化剂的条件下，能够高效地合成了替米考星；同时有效减少反应时间，从而提升了替米考星的生产效率，并且合成得到的替米考星纯度更高。

Description

一种替米考星的制备方法

技术领域

本发明涉及制药工程领域，尤其涉及一种替米考星的制备方法。

背景技术

替米考星是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，化学名称为4A-O-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脱氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(顺式：反式)]泰乐菌素，分子式C₄₆H₈₀N₂O₁₃，分子量869.15。替米考星的抗菌谱与泰乐菌素相似，但在抗出血败血性巴斯德氏菌(英语：Pasteurellamultocida)和溶血性巴斯德氏菌方面有增强作用。20世纪80年代开发成功，最初使用ChemicalbookEL-870作为代号，其制剂有替米考星可溶性粉、预混剂(20％)、注射液。1990年在多数欧洲国家获得批准，1992年在美国获得批准，并收录于美国药典。中国国内也已经有一些企业获得批准生产替米考星。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治。尤其是畜禽呼吸道疾病，如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。

替米考星是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物，该胺化反应采用以甲酸作催化剂的Leuckart-Wallach反应，能获得收率很高的替米考星。例如申请号为CN201110403191.2的一种替米考星的制备方法，以磷酸泰乐菌素为原料，醇为溶剂，在65-97℃下以无水甲酸为催化剂与3，5-二甲基哌啶反应，反应完全后得到中间体20-二氢-20-脱氧-(3，5-二甲基哌啶-1-基)泰乐菌素，浓缩溶剂，残余物加入0.1N硫酸溶液水解得到替米考星，磷酸泰乐菌素与醇的质量体积比为1：2-10，磷酸泰乐菌素与3，5-二甲基哌啶与无水甲酸的质量比为1：0.11-0.17：5.6-8，磷酸泰乐菌素与0.1N硫酸溶液的质量体积比为1：2-6。该发明能够解决现有技术的不足，提供一种生产方法易于控制、收率高、生产成本低廉的方法，但是这种传统的方法也存在不足之处，例如其在反应过程中需要使用较多的甲酸催化剂，但是甲酸催化剂在反应结束后形成的盐仍然会掺杂在产物中，导致最终得到的产物纯度较低。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中的替米考星制备方法需要用到较多催化剂，同时催化剂易掺杂到产物中导致纯度较低的缺陷，提供了一种无需催化剂也能合成替米考星的制备方法，该方法还能够有效提高替米考星的纯度。

为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种替米考星的制备方法，包括以下步骤：

(1)在一定温度条件下，以泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶为原料，使其两者在极性溶剂介质中发生Mannich缩合反应，得到中间态物质；

(2)将中间态物质经过还原得到中间体；

(3)中间体经脱糖后得到替米考星。

本发明中的反应路径如下式(Ⅱ)所示：

从上述反应路径中可以看出，本发明虽然与现有技术相比采用了相同的反应原料，但是两者的反应路径却明显不同，本发明中技术方案中的反应原理为通过泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶之间的Mannich缩合形成带有双键的中间态化合物，将该中间态化合物通过还原剂还原之后即可得到中间体，再将中间体水解脱糖后即可得到替米考星。相较于传统的Leuckart-Wallach反应，本发明在合成过程中省略了催化剂甲酸的使用，因而在最终合成的产物中不会出现甲酸钠等反应杂质，因此提升了反应的纯度。同时，本发明中使用Mannich缩合反应还能够有效减少反应时间，从而提升了替米考星的生产效率。

作为优选，所述步骤(1)的具体步骤如下：将酒石酸泰乐菌素溶于水后滴加液碱调节pH，然后加入极性溶剂介质萃取，萃取结束后干燥有机层，之后向有机溶液中加入3，5-二甲基哌啶反应得到中间态物质。

作为优选，所述步骤(1)中泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶之间的当量比为1：1～2.5。

作为优选，所述泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶的反应温度为40～65℃。

作为优选，所述步骤(2)中所使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、二乙基甲氧基硼烷或者四氢铝锂中的一种。

作为优选，所述还原剂的使用当量为中间态物质的1.0～4.4倍。

作为优选，所述还原反应温度为-10～40℃。

作为优选，所述步骤(3)具体步骤如下：向上一步反应液中加入硫酸水溶液，调PH至1～3，反应0.5～5小时后分层，并水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH至8～11，析出替米考星，经过滤、水洗以及烘干后即得成品替米考星。

因此，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明与现有技术相比采用了不同的合成路线，在省略了催化剂的条件下，高效地合成了替米考星；

(2)有效减少反应时间，从而提升了替米考星的生产效率；

(3)合成得到的替米考星纯度更高。

附图说明

图1为本发明实施例1的HPLC测试图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作出进一步清楚详细的描述说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

如无特殊说明，本发明实施例所用原料均为市售或本领域技术人员可获得的原料；如无特殊说明，本发明实施例所用方法均为本领域技术人员所掌握的方法。

实施例1

往500ml烧瓶中加入200g水，加入50g酒石酸泰乐菌素搅拌升温到20℃溶解，毕滴加液碱，调PH到8，加入200ml乙酸丁酯萃取，有机层用10g硫酸钠脱水后，加入3，5-二甲基哌啶8g，50度保温2小时，毕，降温到30℃加入2.4g硼氢化钠80度反应2小时。毕，滴加硫酸水溶液，调PH＝1，反应2小时，毕，分层，水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH＝8，析出，过滤，水洗，烘干后即得替米考星。质量41g，收率：82％。

对制备得到的替米考星进行含量测试，测试条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-乙腈-磷酸二丁胺溶液[取二丁胺16.8ml，加磷酸溶液(1→10)70ml，边加边搅拌，放冷后，用磷酸调节pH值至2.5±0.1，加水至100ml]-四氢呋喃(805:115:25:55)为流动相；检测波长为280nm。理论塔板数按照替米考星顺式峰计算应不低于3000，替米考星的顺式和反式异构体峰的分离度应符合要求。替米考星反式异构体和顺式异构体峰的相对保留时间为0.9和1.0。

测定方法：取本品25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加乙腈10ml超声处理使溶解，用上述磷酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪中，记录色谱图。另取替米考星对照品同法测定。按外标法仪顺式和反式异构体峰面积之和计算，即得。

本实施例色谱图如图1所示，其中通过计算替米考星顺式和反式异构体的峰面积确定本实施例中的替米考星含量为95.6％，远远高于药典外标含量需要在85％的要求。

实施例2

往1000ml烧瓶中加入500g水，加入80g酒石酸泰乐菌素搅拌升温到40℃溶解，毕滴加液碱，调PH到11，加入350ml氯仿萃取，有机层用20g硫酸钠脱水后，加入3，5-二甲基哌啶8.6g，40度保温2小时，毕，降温到10℃加入4.1g硼氢化钾反应2小时。毕，滴加硫酸水溶液，调PH＝3，反应2小时，毕，分层，水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH＝11，析出，过滤，水洗，烘干后即得替米考星。质量56.2g，收率：85％，含量96.3％。

实施例3

往1000ml烧瓶中加入200g水，加入60g酒石酸泰乐菌素搅拌升温到30℃溶解，毕滴加液碱，调PH到10，加入350ml乙酸丁酯萃取，有机层用10g硫酸钠脱水后，加入3，5-二甲基哌啶16.1g，65度保温1.5小时，毕，降温到-10℃加入25.1g二乙基甲氧基硼烷反应2小时。毕，滴加硫酸水溶液，调PH＝2，反应2小时，毕，分层，水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH＝9，析出，过滤，水洗，烘干后即得替米考星。质量56.2g，收率：85％，含量96.1％。

实施例4

往1000ml烧瓶中加入200g水，加入47g酒石酸泰乐菌素搅拌升温到35℃溶解，毕滴加液碱，调PH到9.5，加入250ml乙酸丁酯萃取，有机层用10g硫酸钠脱水后，加入3，5-二甲基哌啶9.2g，55度保温2小时，毕，降温到40℃加入17.1g二乙基甲氧基硼烷反应2小时。毕，滴加硫酸水溶液，调PH＝1，反应2小时，毕，分层，水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH＝11，析出，过滤，水洗，烘干后即得替米考星。质量33.6g，收率：86％，含量95.8％。

实施例5

往1000ml烧瓶中加入500g水，加入120g酒石酸泰乐菌素搅拌升温到40℃溶解，毕滴加液碱，调PH到11，加入800ml乙酸丁酯萃取，有机层用10g硫酸钠脱水后，加入3，5-二甲基哌啶19.4g，50度保温2小时，毕，降温到30℃加入12.1g四氢铝锂反应2小时。毕，滴加硫酸水溶液，调PH＝1，反应2小时，毕，分层，水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH＝10，析出，过滤，水洗，烘干后即得替米考星。质量82.23g，收率：83％，含量95.5％。

对比例1

对比例1所述替米考星的制备方法具体步骤如下：

(1)酒石酸泰乐菌素100g，置入反应釜中，加入600ml甲醇，升温至回流搅拌溶解，得到溶解液；

(2)取无水甲酸8g加入50ml甲醇溶解，溶解后得到混合溶液备用；

(3)在步骤(1)的溶解液中加入3，5-二甲基哌啶17g，再滴加步骤(2)的混合溶液，在甲醇回流温度下反应4-5小时至完全，真空浓缩甲醇，得到中间体20-二氢-20-脱氧-(3，5-二甲基哌啶-1-基)泰乐菌素液态物；

(4)在中间体20-二氢-20-脱氧-(3，5-二甲基哌啶-1-基)泰乐菌素液态物中加入0.1N硫酸溶液400ml，在50℃下反应1小时，然后再滴加2N氢氧化钠50ml，调碱析出替米考星，过滤后，真空干燥得到替米考星86.9kg，收率为86.9％，HPLC含量为89.9％。

通过比较本发明中的实施例与对比例，我们发现本发明中制备替米考星的方法其收率与现有技术相比较为接近，但是在替米考星的纯度上远远高于现有技术中制备得到的替米考星，表明通过本发明能够有效制备纯度更高的替米考星，从而有效拓宽其应用范围，实现经济效益最大化。

Claims (9)

1.一种替米考星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在一定温度条件下，以泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶为原料，使其两者在极性溶剂介质中发生Mannich缩合反应，得到中间态物质；

(2)将中间态物质经过还原得到中间体；

(3)中间体经脱糖后得到替米考星。

2.根据权利要求1所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体步骤如下：将酒石酸泰乐菌素溶于水后滴加液碱调节pH，然后加入极性溶剂介质萃取，萃取结束后干燥有机层，之后向有机溶液中加入3，5-二甲基哌啶反应得到中间态物质。

3.根据权利要求1或2所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶之间的当量比为1：1～2.5。

4.根据权利要求3所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述泰乐菌素酒石酸盐与3，5-二甲基哌啶的反应温度为40～65℃。

5.根据权利要求1或2所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中得到的中间态物质其结构如下式(Ⅰ)所示：

6.根据权利要求1所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所使用的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、二乙基甲氧基硼烷或者四氢铝锂中的一种。

7.根据权利要求4所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述还原剂的使用当量为中间态物质的1.0～4.4倍。

8.根据权利要求1或6或7所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述还原反应温度为-10～40℃。

9.根据权利要求1所述的一种替米考星的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体步骤如下：向上一步反应液中加入硫酸水溶液，调PH至1～3，反应0.5～5小时后分层，并水层中滴加氢氧化钠溶液，调PH至8～11，析出替米考星，经过滤、水洗以及烘干后即得成品替米考星。

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