CN87102397A - 制备大环内酯类衍生物的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一个通过在原有抗生素的C-20醛基上进行还原性氨基化，制备泰乐菌素类的大环内酯类抗生素的C-20-氨基-取代的衍生物的改进方法。此改进方法包括用甲酸作还原剂。本方法比以前使用的方法价廉并更适用于扩大生产，而且仍具有很好的选择性。

Description

本发明提供了一个制备某些C-20-氨基取代的大环内酯类抗生素的改进方法。这些衍生物是通过其母体大环内酯中的C-20醛基的还原性氨基化来制备的。以前的制备是采用诸如硼氢化钠及氰基化钠之类的还原剂，见美国专利号4，440，759及欧洲专利号103，465。
在本发明的改进方法中，甲酸用作还原剂。本发明的新方法保持了采用金属氰基硼氢化物时所能达到的选择性，而且更为安全，更适用于扩大生产商业用量的衍生物，另外，在原料价格及废料处理所需的操作程序方面，本发明的新方法比早先的方法的花费都小。
本发明提供了一个将式2所示的醛进行还原性氨基化来制备式1所示的C-20氨基取代的衍生物及其酸加成盐的方法：
Figure 87102397_IMG8
其中R是式
Figure 87102397_IMG9
所示的基团，
和
（ⅰ）R3和R4各自可为氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，或-（CH2）nPh基，但R3和R4不能同时为氢;
n是0，1或2;和
Ph是被卤分子，C1-4烷基或C1-4烷氧基选择性取代的苯基;或者
（ⅱ）R3和R4与相邻的氮原子一起形成一个含有从5-12环原子的单环或含有从8-20环原子的双环合三环系统，其中其它环原子之一可以是氧，硫或氮，而其中有一个或几个碳原子可被C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基，卤原子，卤-C1-4烷基，-N（C1-4烷基）2，
Figure 87102397_IMG10
（C1-4烷基）2，
Figure 87102397_IMG11
，氰基，亚乙二氧基，苄基，苯基所取代，或被卤原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基中1-3个取代基取代的苯基所取代。
m是从4到7的整数;
R1是
Figure 87102397_IMG12
R2是氢，羟基或
Figure 87102397_IMG14
上述反应中用式3化合物作氨化剂，甲酸作还原剂：
Figure 87102397_IMG15
虽然这里给出的结构中没有表明立体化学结构，但这些化合物的立体化学与制备该化合物时所用的抗生素如泰乐菌素相同。
式1中R3及R4与相邻氮原子一起形成单环的那些化合物中的基团是特别有用的基团。
有代表性的单环是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，哌嗪-1-基，六氢化吖庚因-1-基，八氢化吖辛因-1-基，八氢化-1H-偶氮宁-1-基，氮杂环十三烷-1-基等。
有代表性的双环和三环是十氢化喹啉-1-基;十氢化异喹啉-2-基;十氢化环庚三烯并[b]吡咯-1-基;十氢化庚环三烯并[c]吡咯-2-基;十氢化环戊二烯并[c]吖庚因-2-基;十氢化环戊二烯并[d]吖庚因-3-基;一个如3-氮杂双环[3、2、0]庚烷-3-基的氮杂双环庚烷基基团;一个如6-氮杂双环[3、2、1]辛烷-6-基的氮杂双环辛烷基团;一个如3-氮杂双环[3、2、2]壬烷-3-基的氮杂双环壬烷基团;一个如4-氮杂双环[5、3、0]癸烷-4-基的氮杂双环癸烷基团;一个如2-氮杂三环[6、2、2、23，6]十四烷-2-基或十二烷氢化咔唑-9-基的氮杂三环基团;和一个如氮杂螺[4、5]十烷-1-基的螺-稠合系统。
在碳原子上有一个或多个取代基的有代表性的环是1，3，3-三甲基-6-氮杂双环[3，2，1]辛烷-6-基;4-哌啶并哌啶-1-基;3，3，5-三甲基六氢化吖庚因-1-基;4-苯基-哌啶-1-基;3，5-二甲基哌啶-1-基;3-（N，N-二乙基氨基甲酰基）哌啶-1-基等。
烷基含有规定数目的碳原子，且可以是直链，支链或环状。链烯基和炔基是各含有双键或三键的烃基。
囟原子取代基可为氯、溴或氟。
美国专利号4，440，759和欧洲专利号103，465揭示了利用式3的胺及IA族或铵的氰基硼氢化物或硼氢化物作还原剂将式2的醛进行还原性氨基化从而制备式1化合物的方法，所述分子式如下：
其中R1和R2的定义如上所述。
Figure 87102397_IMG17
其中R3和R4定义如上所述。在此反应中，金属氰基硼氢化物优于金属硼氢化物，因为前者的选择性更好。全使用这种还原剂可以最大限度地减少大环内酯上的二烯酮或C-20醛还原醇。然而，金属氰基硼氢化物不但很贵，而且不易大量得到，另外，使用氰基硼氢化物反应时会释放出剧毒的氰化物，因此，在大规模生产中使用这种还原剂将会产生废料排除问题。
我们发现利用甲酸作还原剂，可以使大环内酯类化合物还原性氨基化。这个发现提供了一个通过将相应的式2化合物进行还原性氨基化来制备式1化合物的改进方法。使用甲酸可以使还原性氨基化效果更好，而又不会改变大环内酯的其它结构，包括若干敏感部位，如：在C-9位上的羰基，双键、C-20位上的醛，糖基和内酯及在C-3位上脱水的可能性。此外，甲酸比金属氰基氢化物或氢化物廉价。再者，它比氰基氢化物或氢化物更易大量获得。因此，采用甲酸可使生产商业用量的式1化合物更为可行。使用甲酸的另一个优点不会造成使用氰基硼氢化物时会遇到的废料排除问题。
本发明方法中所使用的溶剂通常是惰性的极性有机溶剂，例如醋酸戊酯或乙腈。
本方法所采用的典型温度可在约35℃至约80℃范围内变化，比较好的温度范围约60℃至75℃。
所使用的甲酸溶液的浓度并没有限制，然而浓度大于90%的甲酸比较好，而浓度大于95%的甲酸更好。本方法中必须使用约1个至2个当量的甲酸，最好使用略多于1个当量的甲酸。
该反应应一直进行到氨基化完成为止。完成反应所需的时间是不同的，这取决于各种因素，如温度，所使用的氨化剂等。反应的进程可以用标准技术，如高性能液相色谱（HPLC）和薄层色谱（TLC）进行检测。
为了进一步说明本发明的方法，提供下列实施例，但并不限于此。在这些实施例中，缩写的“2-DH-DO”代表“20-二氢-20-脱氧”。
实例1
制备20-DH-DO-20-（3，5-二甲基哌啶-1-基）脱碳霉糖泰乐菌素
将脱碳霉糖泰乐菌素（15.44克，0.02摩尔），3，5-二甲基哌啶（2.26毫升），乙腈（80毫升）碳酸钾（2.76克）混合并于室温搅拌1小时。滤去碳酸钾，向留下的溶液中滴加乙腈（20毫升）和95-97%甲酸（0.917克，0.021摩尔）的混合液。将此混合物加热至约65℃，直至停止发生逸出气体为止。使反应混合物冷却，并将溶液的pH值调至6.5，过滤分离形成的沉淀，然后将其溶于水中（400毫升）。将溶液pH值调至11-12。搅拌混合物，将所形成的沉淀水洗，并于约60℃真空下干燥可得12.64克（收率90%）的标题化合物。
实例2
制备20-DH-DO-20-（3，5-二甲基哌啶-1-基）脱碳霉糖泰乐菌素的另一个例子：
将二氯甲烷（40毫升），95-97%甲酸（1.97克，0.04摩尔）和3，5-二甲基哌啶游离碱（2.76毫升）混合在一起，加热至回流。在约1小时内于42℃向其中滴加脱碳霉糖泰乐菌素（15.44克）的＝氯甲烷（60毫升）溶液，在约1.5小时后，加入水（100毫升），pH约5.9，加入浓盐酸调节pH至4.3。向分出的水层中加入水（300毫升），用20%氢氧化钠将溶液的pH值调节至11，过滤分离在调节pH时沉淀出的固体，然后水洗干燥，可得14.6克产品（收率92.3%）。
实例3
从泰乐菌素制备20-DH-DO-20-（3，5-二甲基-哌啶-1-基）脱碳霉糖泰乐菌素
将泰乐菌素磷酸盐在水中（399毫克/毫升，91.0毫升，0.04摩尔）缓慢加热至35℃，同时加入硫酸调节溶液的pH至1.6。加热1小时后，将反应混合物冷却室温，向混合物中加入醋酸戊酯（80毫升），加入5N的氢氧化钠调节pH至11，分离出醋酸戊酯层，于室温，向其中加入3，5-二甲基哌啶（4.52克，0.04摩尔），将反应混合物加热至70℃。向醋酸戊酯溶液中缓慢加入在醋酸戊酯（20毫升）中的甲酸（96%，2.01克，0.042摩尔），两小时后，反应混合物冷却到室温，加入水（100毫升），加入浓盐酸调节溶液pH至约4.5，分离出水层，用水（700毫升）稀释，在室温下搅拌该溶液，同时加入5N氢氧化钠使其pH升至11，过滤分离所形成的白色沉淀，在真空下干燥，得28.86克产品（收率87.3%）。
实例4
制备20-DH-DO-20-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素和20-DH-DO-20（3，5-二甲基哌啶-1-基）脱碳霉糖泰乐菌素
将醋酸戊酯（100毫升）加至泰乐菌素磷酸盐的水溶液中（91.0毫升，399毫克/毫升），用5N氢氧化钠将溶液pH调节至11，分离出有机层，将3，5-二甲基哌啶（4.52克）加至此溶液中，将反应混合物加热至70℃。在20分钟时间内向混合物中加入在醋酸戊酯（30毫升）中的甲酸（96%，1.96克），将反应混合物于70℃搅拌过夜，然后加入水（60毫升），将溶液pH调节至3.0。分出有机层并弃去，水层中含有20-DH-DO-20-（3，5-二甲基哌啶-1-基）泰乐菌素，用60%磷酸将pH调至1.5-1.6，在1.5小时内可完成水解，然后加入水（600毫升），至用5N氢氧化钠将溶液pH值调节至11，过滤分离所形成的白色沉淀，用水（120毫升）洗涤并干燥，可得25.09克20-DH-DO-20-（3，5-二甲基哌啶-1-基）脱碳霉糖泰乐菌素（收率77%）。
实例5
从泰乐菌素制备20-（二-正-丙氨基）脱碳霉糖泰乐菌素
用60%硫酸（2.2毫升）将泰乐菌素硫酸盐的水溶液（369毫克/毫升，100毫升，0.04摩尔）的pH值调节至1.6，然后加热至35-40℃，维持1.75小时，这时用HPLC检测表明水解已完全。
将醋酸戊酯（80毫升）加入到上述溶液中，用5N氢氧化钠（25毫升）将此混合液的pH值调节至11，分出醋酸戊酯层并通过硫酸镁滤层，加入（二-正-丙基）胺（4.08克，0.04摩尔），将所得到的溶液加热至70℃。向其中加入含醋酸戊酯（10毫升）和甲酸（2克）的溶液，并将此反应混合物加热至70℃，维持20小时。在反应混合物冷却至室温后，加热100毫升水，用60%硫酸调节pH至4.1，分出醋酸戊酯层并用水（100毫升）萃取，合并水层并用水（600毫升）稀释，用5N氢氧化钠将溶液pH值调节至11，过滤分离所产生的沉淀，水洗，并在40℃真空干燥，得24.1克（收率64%）标题化合物：UVmax（紫外最大吸收峰）（乙醇中）283毫微米（ε24，988）;FDMS：M+＝856。
实例6
制备20-DH-DO-20-（二-异丁基氨基）-脱碳霉糖泰乐菌素
用类似于实例5所述的操作步骤，将泰乐菌素（369毫克/毫升，100毫升，0.04摩尔）水解成脱碳霉糖泰乐菌素将得到的脱碳霉糖泰乐菌素溶于醋酸戊酯（67毫升）和二异丁基胺（2.6克0.02摩尔）中，加热至70℃，向其中滴加含有醋酸戊酯（5毫升）和甲酸（1克）的溶液，此溶液在70℃加热21小时，然后冷却至室温，加入水（100毫升），混合物用60%硫酸将混合物的pH值调节至4.1，分出水层并用水（300毫升）稀释，得到的溶液用5N氢氧化钠调节pH至11，过滤形成的沉淀，用水洗，在40℃真空干燥，得15.8克（收率80.3%）标题化合物：UVmax（乙醇中）281毫微米（ε23，105）;FDMS：M+＝885。
实例7
制备20-DH-DO-20-（3-氮杂双环[3，2，2]壬烷-3-基）脱碳霉糖泰乐菌素
按实例5的方法所制备的脱碳霉糖泰乐菌素溶于醋酸戊酯（67毫升）中，与3-氮杂双环[3，2，2]壬烷（2.5克，0.02摩尔）一起加热至70℃，向其中滴加含有醋酸戊酯（5毫升）和甲酸（1克）的溶液，得到的溶液于70℃加热1.33小时，在反应混合物冷却至室温后，加入水（100毫升），将此用60%硫酸的pH调节至4.0，分离出水层，用水（300毫升）稀释，用5N氢氧化钠将溶液pH调至11，过滤形成的沉淀，水洗，并于40℃真空干燥，得16.2克（收率92%）标题化合物：UVmax（乙醇中）281M毫微米（ε22，711）;FDMS：M+＝880。
实例8
用类似实例5所述的操作步骤，将泰乐菌素（389毫克/毫升，100毫升，0.04摩尔）水解成脱碳霉糖泰乐菌素，将得到的脱碳霉糖泰乐菌素溶于醋酸戊酯中，并加热正己胺（4.0克），将此溶液加热至70℃，再加入含有醋酸戊酯（10毫升）和甲酸（2克）的溶液，将所得溶液在70℃加热2小时，然后冷却至室温，加入水（100毫升），混合物用60%硫酸将混合物的pH值，调节至4.1，分离醋酸戊酯层并用水（100毫升）萃取，合并水层及水萃取物，用水（600毫升）稀释，用5N氢氧化钠（12毫升）将所得到的溶液的pH值调节至11，过滤形成的沉淀，用水洗涤并于40℃真空干燥，得到总重量为15.1克的标题化合物：UVmax（乙醇中）282毫微米（ε17，318）;FDMS：M+＝857;可滴定基团：pH为7.3和10的66%DMF水溶液。

Claims (2)

1、一种通过用式3的氨基化试剂及甲酸作还原剂，将式2的醛进行还原性氨基化，制备式1的C-20-氨基取代的衍生物及其酸加成盐的方法，
Figure 87102397_IMG1
其中R是式
Figure 87102397_IMG2
基团
和(ⅰ)R3和R4各自可为氢，C1-8烷基，C3-10环烷基，或-(CH2)nph基团，但是R3和R4不能同时为氢；
n是0，1或2；和
ph是被卤原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基选择性取代的苯基；或
(ⅱ)R3和R4与相邻的氮原子一起形成含有5-12环原子的单环或含有从8-20环原子的双环或三环系统，其中其它环原子之一可以是氧、硫或氮，而其中有一个或几个碳原子可被C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，羟基，卤素，卤-C1-4烷基，-N(C1-4烷基)2，-N(CH2)m，
Figure 87102397_IMG3
(C1-4烷基)，
Figure 87102397_IMG4
，氰基，亚乙二氧基，苄基，苯基所取代，或被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基中1-3个取代基取代的苯基所取代。
m是从4-7的整数；
R1为：
R2是氢，羟基或
Figure 87102397_IMG6
下列为式2和式3
Figure 87102397_IMG7
2、按权利要求1所述制备20-二氢-20-脱氧-（3，5-二甲基哌啶-1-基）脱碳霉糖泰乐菌素方法，是通过用脱碳霉糖泰乐菌素与3，5-二甲基哌啶和甲酸反应。
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