JPH0710876B2 - マクロライド誘導体の改良製造法 - Google Patents
マクロライド誘導体の改良製造法Info
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- JPH0710876B2 JPH0710876B2 JP62075752A JP7575287A JPH0710876B2 JP H0710876 B2 JPH0710876 B2 JP H0710876B2 JP 62075752 A JP62075752 A JP 62075752A JP 7575287 A JP7575287 A JP 7575287A JP H0710876 B2 JPH0710876 B2 JP H0710876B2
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- formic acid
- water
- desmycosin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種のＣ−20−アミノ置換マクロライド抗
生物質の改良製造法を提供するものである。親マクロラ
イドにおけるＣ−20アルデヒド基の還元的アミノ化によ
って製造されるこれらの誘導体は、以前はナトリウムボ
ロハイドライドおよびナトリウムシアノボロハイドライ
ドの様な還元剤を使用して製造されてきた（米国特許第
4,440,759号およびヨーロッパ特許第103,465号参照）。
生物質の改良製造法を提供するものである。親マクロラ
イドにおけるＣ−20アルデヒド基の還元的アミノ化によ
って製造されるこれらの誘導体は、以前はナトリウムボ
ロハイドライドおよびナトリウムシアノボロハイドライ
ドの様な還元剤を使用して製造されてきた（米国特許第
4,440,759号およびヨーロッパ特許第103,465号参照）。
本発明の改良法では、還元剤としてギ酸を使用する。こ
の新規な方法は、金属シアノボロハイドライドで達成さ
れる選択性を保持しているが、より安全であり、かつ商
業上有用な量の誘導体を製造する目的でスケールアップ
するために、より扱い易い。また、この新規な方法は、
原料のコストの点および廃棄物処理のために必要な工程
の点の両方の見地から、従来の方法より経済的である。
の新規な方法は、金属シアノボロハイドライドで達成さ
れる選択性を保持しているが、より安全であり、かつ商
業上有用な量の誘導体を製造する目的でスケールアップ
するために、より扱い易い。また、この新規な方法は、
原料のコストの点および廃棄物処理のために必要な工程
の点の両方の見地から、従来の方法より経済的である。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは式： で示される基であり、 （ｉ）R3およびR4は独立して水素、C1-8アルキル、C
3-10シクロアルキルまたは−（CH2）nPh基を表わすが、
ただし、R3およびR4は共に水素であることはできず； ｎは０、１または２であり； Phは、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで
置換されていることもあるフェニルであるか；または （ii）R3およびR4は隣接した窒素原子と一緒になって、
５〜12個の環原子を含有している単環式の環または８〜
20個の環原子を含有している２環式または３環式の環系
を構成していてもよく、ここで該単環式、２環式または
３環式の環は、該窒素原子以外の環原子の１個が酸素、
イオウまたは窒素であることができ、また、１またはそ
れ以上の炭素原子はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C
2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ハロ−C1-4アルキル、−Ｎ（C1-4アルキル）２、−
Ｎ（CH2）ｍ、 （C1-4アルキル）２、 （CH2）ｍ、シアノ、エチレンジオキシ、ベンジル、フ
ェニル、またはハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アル
コキシから選択される１〜３個の置換分で置換されてい
るフェニルで置換されていてもよく； ｍは４〜７の整数であり； R1は またはOHであり； R2は水素、ヒドロキシまたは である］ で示されるＣ−20−アミノ置換誘導体またはその酸付加
塩の製造方法であって、式（II）： で示されるアルデヒドを、式（III）： で示されるアミノ化試薬および還元剤としてのギ酸を使
用し、還元的にアミノ化することによる方法を提供する
ものである。
3-10シクロアルキルまたは−（CH2）nPh基を表わすが、
ただし、R3およびR4は共に水素であることはできず； ｎは０、１または２であり； Phは、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで
置換されていることもあるフェニルであるか；または （ii）R3およびR4は隣接した窒素原子と一緒になって、
５〜12個の環原子を含有している単環式の環または８〜
20個の環原子を含有している２環式または３環式の環系
を構成していてもよく、ここで該単環式、２環式または
３環式の環は、該窒素原子以外の環原子の１個が酸素、
イオウまたは窒素であることができ、また、１またはそ
れ以上の炭素原子はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C
2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ハロ−C1-4アルキル、−Ｎ（C1-4アルキル）２、−
Ｎ（CH2）ｍ、 （C1-4アルキル）２、 （CH2）ｍ、シアノ、エチレンジオキシ、ベンジル、フ
ェニル、またはハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アル
コキシから選択される１〜３個の置換分で置換されてい
るフェニルで置換されていてもよく； ｍは４〜７の整数であり； R1は またはOHであり； R2は水素、ヒドロキシまたは である］ で示されるＣ−20−アミノ置換誘導体またはその酸付加
塩の製造方法であって、式（II）： で示されるアルデヒドを、式（III）： で示されるアミノ化試薬および還元剤としてのギ酸を使
用し、還元的にアミノ化することによる方法を提供する
ものである。
本明細書に記載した構造式には立体化学的帰属を示して
いないが、この立体化学は、本発明化合物が製造される
もとの抗生物質、例えばタイロシンの立体化学と同一で
ある。
いないが、この立体化学は、本発明化合物が製造される
もとの抗生物質、例えばタイロシンの立体化学と同一で
ある。
R3およびR4が隣接している窒素原子と一緒になって単環
式の環を構成している式（Ｉ）の化合物群は特に有用な
グループである。
式の環を構成している式（Ｉ）の化合物群は特に有用な
グループである。
代表的な単環式の環は、ピロリジン−１−イル、ピペリ
ジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−
１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、オクタヒ
ドロアゾシン−１−イル、オクタヒドロ−1H−アゾニン
−１−イル、アザシクロトリデカン−１−イル等であ
る。
ジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−
１−イル、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル、オクタヒ
ドロアゾシン−１−イル、オクタヒドロ−1H−アゾニン
−１−イル、アザシクロトリデカン−１−イル等であ
る。
代表的な２環式および３環式の環は、デカヒドロキノリ
ン−１−イル；デカヒドロイソキノリン−２−イル；デ
カヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロリル（１）；デカヒド
ロシクロヘプタ［ｃ］ピロリル（２）；デカヒドロシク
ロペンタ［ｃ］アゼピン−２−イル；デカヒドロシクロ
ペンタ［ｄ］アゼピン−３−イル;3−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン−３−イルの様なアザビシクロヘプタニ
ル基;6−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−６−イルの
様なアザビシクロオクタニル基;3−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−イルの様なアザビシクロノナニル基;4
−アザビシクロ［5.3.0］デカン−４−イルの様なアザ
ビシクロデカニル基;2−アザトリシクロ［6.2.2.23,6］
テトラデカン−２−イルまたはドデカヒドロカルバゾー
ル−９−イルの様なアザトリシクロ基；および１−アザ
スピロ［4.5］デカン−１−イルの様なスピロ縮合系で
ある。
ン−１−イル；デカヒドロイソキノリン−２−イル；デ
カヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピロリル（１）；デカヒド
ロシクロヘプタ［ｃ］ピロリル（２）；デカヒドロシク
ロペンタ［ｃ］アゼピン−２−イル；デカヒドロシクロ
ペンタ［ｄ］アゼピン−３−イル;3−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン−３−イルの様なアザビシクロヘプタニ
ル基;6−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−６−イルの
様なアザビシクロオクタニル基;3−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−イルの様なアザビシクロノナニル基;4
−アザビシクロ［5.3.0］デカン−４−イルの様なアザ
ビシクロデカニル基;2−アザトリシクロ［6.2.2.23,6］
テトラデカン−２−イルまたはドデカヒドロカルバゾー
ル−９−イルの様なアザトリシクロ基；および１−アザ
スピロ［4.5］デカン−１−イルの様なスピロ縮合系で
ある。
炭素原子上に１またはそれ以上の置換分を有している代
表的な環は、1,3,3−トリメチル−６−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−６−イル;4−ピペリジノピペリジ
ン−１−イル;3,3,5−トリメチルヘキサヒドロアゼピン
−１−イル;4−フェニルピペリジン−１−イル;3,5−ジ
メチルピペリジン−１−イル;3−（N,N−ジエチルカル
バモイル）ピペリジン−１−イル等である。
表的な環は、1,3,3−トリメチル−６−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−６−イル;4−ピペリジノピペリジ
ン−１−イル;3,3,5−トリメチルヘキサヒドロアゼピン
−１−イル;4−フェニルピペリジン−１−イル;3,5−ジ
メチルピペリジン−１−イル;3−（N,N−ジエチルカル
バモイル）ピペリジン−１−イル等である。
アルキル基は、特定の数の炭素原子を含有しており、直
鎖状、分枝鎖状または環状であってよい。アルケニルお
よびアルキニル基は各々、二重または三重結合を含有し
ている炭化水素基である。
鎖状、分枝鎖状または環状であってよい。アルケニルお
よびアルキニル基は各々、二重または三重結合を含有し
ている炭化水素基である。
ハロゲン置換分は、Cl、BrおよびＦからなる群から選ば
れる。
れる。
米国特許第4,440,759号およびヨーロッパ特許第103,465
号は、式（II）： ［式中、R1およびR2は前記と同意義である］ で示されるアルデヒドを、式（III）： ［式中、R3およびR4は前記と同意義である］ で示されるアミン、および（IA群の金属またはアンモニ
ウム）シアノボロハイドライドまたはボロハイドライド
から選択される還元剤を使用して還元的にアミノ化する
ことによる、式（Ｉ）の化合物の製造を開示している。
金属シアノボロハイドライドは、これらがより選択的で
あるので、この反応のためには金属ボロハイドライドよ
り好適であった。これらを使用すると、マクロライド環
におけるジエノンまたはＣ−20アルデヒドのアルコール
への還元が最小限度におさえられた。しかしながら、金
属シアノボロハイドライドは高価であり、大量に入手す
るのは容易ではない。更に、シアノボロライドの使用
は、反応中に非常に毒性の物質、シアニドを遊離し得
る。その結果、大規模な方法でこれを使用すると、廃棄
物処理の問題をひき起こしがちである。
号は、式（II）： ［式中、R1およびR2は前記と同意義である］ で示されるアルデヒドを、式（III）： ［式中、R3およびR4は前記と同意義である］ で示されるアミン、および（IA群の金属またはアンモニ
ウム）シアノボロハイドライドまたはボロハイドライド
から選択される還元剤を使用して還元的にアミノ化する
ことによる、式（Ｉ）の化合物の製造を開示している。
金属シアノボロハイドライドは、これらがより選択的で
あるので、この反応のためには金属ボロハイドライドよ
り好適であった。これらを使用すると、マクロライド環
におけるジエノンまたはＣ−20アルデヒドのアルコール
への還元が最小限度におさえられた。しかしながら、金
属シアノボロハイドライドは高価であり、大量に入手す
るのは容易ではない。更に、シアノボロライドの使用
は、反応中に非常に毒性の物質、シアニドを遊離し得
る。その結果、大規模な方法でこれを使用すると、廃棄
物処理の問題をひき起こしがちである。
本発明者らは、マクロライドの還元的アミノ化が、ギ酸
を還元剤として使用することにより達成され得るという
ことを見い出した。この発明に基づき、対応する式（I
I）の化合物を還元的にアミノ化することによって式
（Ｉ）の化合物を製造するための改良法を完成した。ギ
酸を使用することにより、Ｃ−９位のカルボニル基、二
重結合、Ｃ−20位のアルデヒド、糖基およびラクトンの
様な多数の感受性部位を包含するマクロライドの残部を
変化させたり、Ｃ−３位で脱水素することのない、効果
的な還元的アミノ化を行なうことができる。またギ酸
は、金属シアノハイドライドまたはハイドライドより安
価である。更にギ酸は、シアノハイドライドまたはハイ
ドライドより容易に大量に入手することができる。従っ
てこの使用により、式（Ｉ）の化合物の商業ベースの量
の生産がより行ない易くなる。ギ酸のその他の利点は、
シアノボロハイドライドを使用する時に直面する廃棄物
処理の問題を引き起こさないことである。
を還元剤として使用することにより達成され得るという
ことを見い出した。この発明に基づき、対応する式（I
I）の化合物を還元的にアミノ化することによって式
（Ｉ）の化合物を製造するための改良法を完成した。ギ
酸を使用することにより、Ｃ−９位のカルボニル基、二
重結合、Ｃ−20位のアルデヒド、糖基およびラクトンの
様な多数の感受性部位を包含するマクロライドの残部を
変化させたり、Ｃ−３位で脱水素することのない、効果
的な還元的アミノ化を行なうことができる。またギ酸
は、金属シアノハイドライドまたはハイドライドより安
価である。更にギ酸は、シアノハイドライドまたはハイ
ドライドより容易に大量に入手することができる。従っ
てこの使用により、式（Ｉ）の化合物の商業ベースの量
の生産がより行ない易くなる。ギ酸のその他の利点は、
シアノボロハイドライドを使用する時に直面する廃棄物
処理の問題を引き起こさないことである。
本発明の方法に使用される溶媒は通常、例えば酢酸アミ
ルまたはアセトニトリルの様な不活性な極性有機溶媒で
ある。
ルまたはアセトニトリルの様な不活性な極性有機溶媒で
ある。
本発明方法のための通常の温度は約35℃〜約80℃の範囲
に及び、約60℃〜約75℃の温度が好適である。
に及び、約60℃〜約75℃の温度が好適である。
使用されるギ酸溶液の濃度は限定されないが、90％ギ酸
以上の濃度が好ましく、95％以上の濃度がとりわけ好ま
しい。本方法では、約１〜約２当量のギ酸を使用すべき
である。１当量よりわずかに多いギ酸が好ましい量であ
る。
以上の濃度が好ましく、95％以上の濃度がとりわけ好ま
しい。本方法では、約１〜約２当量のギ酸を使用すべき
である。１当量よりわずかに多いギ酸が好ましい量であ
る。
本方法は、アミノ化が終了するまで行なう。終了させる
のに必要な時間は、温度、使用するアミノ化試薬等の多
数の因子によって異なる。本方法の進行は、高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）および薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）の様な常法を使用し、モニターすることがで
きる。
のに必要な時間は、温度、使用するアミノ化試薬等の多
数の因子によって異なる。本方法の進行は、高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）および薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）の様な常法を使用し、モニターすることがで
きる。
以下に実施例を挙げて本発明の方法を更に詳しく説明す
るが、本発明の範囲を限定する意図のものではない。こ
れらの実施例では、“20−ジヒドロ−20−デオキシ”と
いう用語の代わりに“20−DH−DO"という略号を使用す
る。
るが、本発明の範囲を限定する意図のものではない。こ
れらの実施例では、“20−ジヒドロ−20−デオキシ”と
いう用語の代わりに“20−DH−DO"という略号を使用す
る。
実施例１ 20−DH−DO−20−（3,5−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）デスマイコシンの製造 デスマイコシン（15.44g、0.02モル）、3.5−ジメチル
ピペリジン（2.26ml）、アセトニトリル（80ml）および
K2CO3（2.76g）を混合し、室温で１時間攪拌した。濾過
してK2CO3を除いた。得られた溶液にアセトニトリル（2
0ml）と95−97％ギ酸（0.917g、0.021モル）の混合液を
滴下した。生じた気体の発生が終了するまで、この混合
物を約65℃で加熱した。反応混合物を冷却し、この溶液
のpHを6.5に調節した。生成した沈殿を濾過により分離
し、次いで水（400ml）に溶解した。この溶液のpHを11
−12に調節した。混合物を攪拌し、生成した沈殿を濾過
し、水洗して減圧乾燥機中、約60℃で乾燥し、表題化合
物12.64g（90％収率）を得た。
ン−１−イル）デスマイコシンの製造 デスマイコシン（15.44g、0.02モル）、3.5−ジメチル
ピペリジン（2.26ml）、アセトニトリル（80ml）および
K2CO3（2.76g）を混合し、室温で１時間攪拌した。濾過
してK2CO3を除いた。得られた溶液にアセトニトリル（2
0ml）と95−97％ギ酸（0.917g、0.021モル）の混合液を
滴下した。生じた気体の発生が終了するまで、この混合
物を約65℃で加熱した。反応混合物を冷却し、この溶液
のpHを6.5に調節した。生成した沈殿を濾過により分離
し、次いで水（400ml）に溶解した。この溶液のpHを11
−12に調節した。混合物を攪拌し、生成した沈殿を濾過
し、水洗して減圧乾燥機中、約60℃で乾燥し、表題化合
物12.64g（90％収率）を得た。
実施例２ 20−DH−DO−20−（3,5−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）デスマイコシンの別途製造 ジクロロメタン（40ml）、95−97％ギ酸（1.97g、0.04
モル）および3,5−ジメチルピペリジン遊離塩基（2.76m
l）を混合し、加熱還流した。CH2Cl2（60ml）中のデス
マイコシン（15.44g）の溶液を、42℃の温度にて約１時
間かけて還流下の反応混合物に滴下した。約1.5時間
後、水（100ml）を加えた。約5.9であったpHを濃HClの
添加により4.3に調節した。分離した水層に水（300ml）
を加え、この溶液のpHを20％水酸化ナトリウムで11に調
節した。pH調節した時に沈殿した固形物を濾過により分
離し、水洗して乾燥し、生成物14.6g（92.3％収率）を
得た。
ン−１−イル）デスマイコシンの別途製造 ジクロロメタン（40ml）、95−97％ギ酸（1.97g、0.04
モル）および3,5−ジメチルピペリジン遊離塩基（2.76m
l）を混合し、加熱還流した。CH2Cl2（60ml）中のデス
マイコシン（15.44g）の溶液を、42℃の温度にて約１時
間かけて還流下の反応混合物に滴下した。約1.5時間
後、水（100ml）を加えた。約5.9であったpHを濃HClの
添加により4.3に調節した。分離した水層に水（300ml）
を加え、この溶液のpHを20％水酸化ナトリウムで11に調
節した。pH調節した時に沈殿した固形物を濾過により分
離し、水洗して乾燥し、生成物14.6g（92.3％収率）を
得た。
実施例３ タイロシンからの20−DH−DO−20−（3,5−
ジメチルピペリジン−１−イル）デスマイコシンの製造 水に入れたタイロシンホスフェート（399mg/ml、91.0m
l、0.04モル）を徐々に35℃に加熱し、この間、この溶
液のpHをH2SO4の添加により1.6に調節した。１時間加熱
した後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物に酢酸
アミル（80ml）を加え、5N NaOHを添加してpHを11に調
節した。酢酸アミル層を分離した。酢酸アミル溶液に室
温で3,5−ジメチルピペリジン（4.52g、0.04モル）を加
え、次いでこの反応混合物を70℃に加熱した。この酢酸
アミル溶液に、酢酸アミル（20ml）中のギ酸（96％、2.
01g、0.042モル）を徐々に加えた。２時間後、反応混合
物を室温まで冷却した。水（100ml）を加え、濃HClを添
加してこの溶液のpHを約4.5に調節した。水層を分離
し、水（700ml）で希釈した。5N NaOHを添加してこの溶
液のpHを約11に高めながら、溶液を室温で攪拌した。生
成した白色沈殿を濾過により分離し、減圧乾燥して生成
物28.86g（87.3％収率）を得た。
ジメチルピペリジン−１−イル）デスマイコシンの製造 水に入れたタイロシンホスフェート（399mg/ml、91.0m
l、0.04モル）を徐々に35℃に加熱し、この間、この溶
液のpHをH2SO4の添加により1.6に調節した。１時間加熱
した後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物に酢酸
アミル（80ml）を加え、5N NaOHを添加してpHを11に調
節した。酢酸アミル層を分離した。酢酸アミル溶液に室
温で3,5−ジメチルピペリジン（4.52g、0.04モル）を加
え、次いでこの反応混合物を70℃に加熱した。この酢酸
アミル溶液に、酢酸アミル（20ml）中のギ酸（96％、2.
01g、0.042モル）を徐々に加えた。２時間後、反応混合
物を室温まで冷却した。水（100ml）を加え、濃HClを添
加してこの溶液のpHを約4.5に調節した。水層を分離
し、水（700ml）で希釈した。5N NaOHを添加してこの溶
液のpHを約11に高めながら、溶液を室温で攪拌した。生
成した白色沈殿を濾過により分離し、減圧乾燥して生成
物28.86g（87.3％収率）を得た。
実施例４ 20−DH−DO−20−（3,5−ジメチルピペリジ
ン−１−イル）タイロシンおよび20−DH−DO−20−（3,
5−ジメチルピペリジン−１−イル）デスマイコシンの
製造 水中のタイロシンホスフェート（91.0ml、399mg/ml）に
酢酸アミル（100ml）を加えた。この溶液のpHを5N NaOH
で11に調節した。有機層を分離した。この溶液に3,5−
ジメチルピペリジン（4.52g）を加え、反応混合物を70
℃に加熱した。この混合物に酢酸アミル（30ml）中のギ
酸（96％、1.96g）を20分かけて加え、反応混合物を70
℃で一夜攪拌した。次いで水（60ml）を加え、この溶液
のpHを3.0に調節した。有機層を分離し、捨てた。得ら
れた20−DH−DO−20−（3,5−ジメチルピペリジン−１
−イル）タイロシンを含有している水層を60％H2SO4でp
H1.5−1.6に調節した。加水分解は1.5時間で終了した。
次いで水（600ml）を加え、この溶液のpHを5N NaOHで11
に調節した。生成した白色沈殿を濾過により分離し、水
（120ml）で洗浄し、乾燥し、20−DH−DO−20−（3,5−
ジメチルピペリジン−１−イル）デスマイコシン25.09g
（77％収率）を得た。
ン−１−イル）タイロシンおよび20−DH−DO−20−（3,
5−ジメチルピペリジン−１−イル）デスマイコシンの
製造 水中のタイロシンホスフェート（91.0ml、399mg/ml）に
酢酸アミル（100ml）を加えた。この溶液のpHを5N NaOH
で11に調節した。有機層を分離した。この溶液に3,5−
ジメチルピペリジン（4.52g）を加え、反応混合物を70
℃に加熱した。この混合物に酢酸アミル（30ml）中のギ
酸（96％、1.96g）を20分かけて加え、反応混合物を70
℃で一夜攪拌した。次いで水（60ml）を加え、この溶液
のpHを3.0に調節した。有機層を分離し、捨てた。得ら
れた20−DH−DO−20−（3,5−ジメチルピペリジン−１
−イル）タイロシンを含有している水層を60％H2SO4でp
H1.5−1.6に調節した。加水分解は1.5時間で終了した。
次いで水（600ml）を加え、この溶液のpHを5N NaOHで11
に調節した。生成した白色沈殿を濾過により分離し、水
（120ml）で洗浄し、乾燥し、20−DH−DO−20−（3,5−
ジメチルピペリジン−１−イル）デスマイコシン25.09g
（77％収率）を得た。
実施例５ タイロシンからの20−（ジ−ｎ−プロピルア
ミノ）デスマイコシンの製造 タイロシンホスフェートの水溶液（369mg/ml、100ml、
0.04モル）のpHを60％H2SO4（2.2ml）で1.6に調節し
た。得られた溶液を35−40℃で1.75時間加熱した；この
時点でHPLCにより加水分解が終了したことがわかった。
ミノ）デスマイコシンの製造 タイロシンホスフェートの水溶液（369mg/ml、100ml、
0.04モル）のpHを60％H2SO4（2.2ml）で1.6に調節し
た。得られた溶液を35−40℃で1.75時間加熱した；この
時点でHPLCにより加水分解が終了したことがわかった。
この溶液に酢酸アミル（80ml）を加え、混合物のpHを5N
NaOH（25ml）で11に調節した。酢酸アミル層を分離
し、MgSO4を通して濾過した。（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミン（4.08g、0.04モル）を加え、得られた溶液を70℃
に加熱した。酢酸アミル（10ml）とギ酸（2g）を含有し
ている溶液を加え、反応混合物を70℃で20時間加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却した後、水（100ml）を
加え、pHを60％H2SO4で4.1に調節した。酢酸アミル層を
分離し、水（100ml）で抽出した。合した水層を水（600
ml）で希釈し、溶液のpHを5N NaOHで11に調節した。得
られた沈殿を濾過により分離し、水洗して40℃で減圧乾
燥し、表題化合物24.1g（64％収率）を得た:UVmax（EtO
H）283nm（ε24,988）;FDMS:M+＝856。
NaOH（25ml）で11に調節した。酢酸アミル層を分離
し、MgSO4を通して濾過した。（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミン（4.08g、0.04モル）を加え、得られた溶液を70℃
に加熱した。酢酸アミル（10ml）とギ酸（2g）を含有し
ている溶液を加え、反応混合物を70℃で20時間加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却した後、水（100ml）を
加え、pHを60％H2SO4で4.1に調節した。酢酸アミル層を
分離し、水（100ml）で抽出した。合した水層を水（600
ml）で希釈し、溶液のpHを5N NaOHで11に調節した。得
られた沈殿を濾過により分離し、水洗して40℃で減圧乾
燥し、表題化合物24.1g（64％収率）を得た:UVmax（EtO
H）283nm（ε24,988）;FDMS:M+＝856。
実施例６ 20−DH−DO−20−（ジ−イソブチルアミノ）
デスマイコシンの製造 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用し、タイロシ
ン（369mg/ml、100ml、0.04モル）をデスマイコシンに
加水分解した。酢酸アミル（67ml）中の得られたデスマ
イコシン、およびジイソブチルアミン（2.6g、0.02モ
ル）を70℃に加熱した。酢酸アミル（5ml）およびギ酸
（1g）を含有している溶液を滴下した。得られた溶液を
70℃で21時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（100m
l）を加え、この混合物のpHを60％H2SO4で4.1に調節し
た。水層を分離し、水（300ml）で希釈した。得られた
溶液のpHを5N NaOHで11に調節した。生成した沈殿を濾
取し、水洗して40℃で減圧乾燥し、表題化合物15.8g（8
0.3％収率）を得た:UVmax（EtOH）281nm（ε23,105）;F
DMS:M+＝885。
デスマイコシンの製造 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用し、タイロシ
ン（369mg/ml、100ml、0.04モル）をデスマイコシンに
加水分解した。酢酸アミル（67ml）中の得られたデスマ
イコシン、およびジイソブチルアミン（2.6g、0.02モ
ル）を70℃に加熱した。酢酸アミル（5ml）およびギ酸
（1g）を含有している溶液を滴下した。得られた溶液を
70℃で21時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（100m
l）を加え、この混合物のpHを60％H2SO4で4.1に調節し
た。水層を分離し、水（300ml）で希釈した。得られた
溶液のpHを5N NaOHで11に調節した。生成した沈殿を濾
取し、水洗して40℃で減圧乾燥し、表題化合物15.8g（8
0.3％収率）を得た:UVmax（EtOH）281nm（ε23,105）;F
DMS:M+＝885。
実施例７ 20−DH−DO−20−（３−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３イル）デスマイコシンの製造 実施例５と同様にして製造した、酢酸アミル中のデスマ
イコシン（67ml）および３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
ナン（2.5g、0.02モル）を70℃に加熱した。酢酸アミル
（5ml）およびギ酸（1g）を含有している溶液を滴下し
た。得られた溶液を70℃で1.33時間加熱した。反応混合
物を室温に冷却した後、水（100ml）を加えた。混合物
のpHを60％H2SO4で4.0に調節した。水層を分離し、水
（300ml）で希釈した。この溶液のpHを5N NaOHで11に調
節し、生成した沈殿を濾取し、水洗して40℃で減圧乾燥
し、表題化合物16.2g（92％収率）を得た:UVmax（EtO
H）281nm（ε22,711）;FDMS:M+＝880。
2］ノナン−３イル）デスマイコシンの製造 実施例５と同様にして製造した、酢酸アミル中のデスマ
イコシン（67ml）および３−アザビシクロ［3.2.2］ノ
ナン（2.5g、0.02モル）を70℃に加熱した。酢酸アミル
（5ml）およびギ酸（1g）を含有している溶液を滴下し
た。得られた溶液を70℃で1.33時間加熱した。反応混合
物を室温に冷却した後、水（100ml）を加えた。混合物
のpHを60％H2SO4で4.0に調節した。水層を分離し、水
（300ml）で希釈した。この溶液のpHを5N NaOHで11に調
節し、生成した沈殿を濾取し、水洗して40℃で減圧乾燥
し、表題化合物16.2g（92％収率）を得た:UVmax（EtO
H）281nm（ε22,711）;FDMS:M+＝880。
実施例８ 20−DH−DO−20（ｎ−ヘキシルアミノ）デス
マイコシンの製造 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用し、タイロシ
ン（389mg/ml、100ml〜0.04モル）をデスマイコシンに
加水分解した。酢酸アミル中の得られたデスマイコシン
にｎ−ヘキシルアミン（4.0g）を加え、この溶液を70℃
に加熱した。酢酸アミル（10ml）およびギ酸（2g）を含
有している溶液を加えた。得られた溶液を70℃で２時間
加熱し、次いで室温に冷却した。水（100ml）を加え、
この混合物のpHを60％H2SO4で4.1に調節した。酢酸アミ
ル層を分離し、水（100ml）で抽出した。水層と水抽出
液を合し、水（600ml）で希釈した。得られた溶液のpH
を5N NaOH（12ml）で11に調節した。生成した沈殿を濾
取し、水洗して40℃で減圧乾燥し、表題化合物、合計1
5.1gを得た:UVmax（EtOH）282nm（ε17,318）;FDMS:M+
＝857;66％水性DMF中、7.3および10で滴定し得る基あ
り。
マイコシンの製造 実施例５に記載の方法と同様の方法を使用し、タイロシ
ン（389mg/ml、100ml〜0.04モル）をデスマイコシンに
加水分解した。酢酸アミル中の得られたデスマイコシン
にｎ−ヘキシルアミン（4.0g）を加え、この溶液を70℃
に加熱した。酢酸アミル（10ml）およびギ酸（2g）を含
有している溶液を加えた。得られた溶液を70℃で２時間
加熱し、次いで室温に冷却した。水（100ml）を加え、
この混合物のpHを60％H2SO4で4.1に調節した。酢酸アミ
ル層を分離し、水（100ml）で抽出した。水層と水抽出
液を合し、水（600ml）で希釈した。得られた溶液のpH
を5N NaOH（12ml）で11に調節した。生成した沈殿を濾
取し、水洗して40℃で減圧乾燥し、表題化合物、合計1
5.1gを得た:UVmax（EtOH）282nm（ε17,318）;FDMS:M+
＝857;66％水性DMF中、7.3および10で滴定し得る基あ
り。
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは式： で示される基であり、 （ｉ）R3およびR4は独立して水素、C1-8アルキル、C
3-10シクロアルキルまたは−（CH2）nPh基を表わすが、
ただし、R3およびR4は共に水素であることはできず； ｎは０、１または２であり； Phは、ハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで
置換されていることもあるフェニルであるか；または （ii）R3およびR4は隣接した窒素原子と一緒になって、
５〜12個の環原子を含有している単環式の環または８〜
20個の環原子を含有している２環式または３環式の環系
を構成していてもよく、ここで該単環式、２環式または
３環式の環は、該窒素原子以外の環原子の１個が酸素、
イオウまたは窒素であることができ、また、１またはそ
れ以上の炭素原子はC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C
2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ハロ−C1-4アルキル、−Ｎ（C1-4アルキル）２、−
Ｎ（CH2）ｍ、 （C1-4アルキル）２、 シアノ、エチレンジオキシ、ベンジル、フェニル、また
はハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシから選
択される１〜３個の置換分で置換されているフェニルで
置換されていてもよく； ｍは４〜７の整数であり； R1は またはOHであり； R2は水素、ヒドロキシまたは である］ で示されるＣ−20−アミノ置換誘導体またはその酸付加
塩の製造方法であって、式（II）： で示されるアルデヒドを、式（III）： で示されるアミノ化試薬および還元剤としてのギ酸を使
用し、還元的にアミノ化することを特徴とする方法。 - 【請求項２】デスマイコシンを3,5−ジメチルピペリジ
ンおよびギ酸と反応させることによる20−ジヒドロ−20
−デオキシ−20−（3,5−ジメチルピペリジン−１−イ
ル）デスマイコシンの第１項記載の製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/846,446 US4921947A (en) | 1986-03-31 | 1986-03-31 | Process for preparing macrolide derivatives |
| US846446 | 1986-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62240681A JPS62240681A (ja) | 1987-10-21 |
| JPH0710876B2 true JPH0710876B2 (ja) | 1995-02-08 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP0240264B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0710876B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1018647B (ja) |
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| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
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