JP2001511127A - （ｚ）−アザビシクロオキシムエーテル類を製造するためのワンポット法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 生物学的に活性なＺ配置を有するＯ−置換アザビシクロオキシム類は、酸性水溶液中で１−アザビシクロ−３−オンをＯ−置換ヒドロキシルアミンとカップリングさせ、そして精製または分離を必要とすることなくＥ−配置異性体をＺ−異性体に変換することにより、簡単に、クロマトグラフィー分離を行わないで、そして高収率ならびにＺ／Ｅ純度で単離することができる。中和およびそれに続く遊離塩基の単離、その後の塩の沈殿が、高Ｚ／Ｅ純度のＺ−異性体の分離を可能にする。

Description

【発明の詳細な説明】 (Ｚ)−アザビシクロオキシムエーテル類を 製造するためのワンポット法 技術分野 本発明は、(Ｚ)−アザビシクロオキシムエーテル類を、高収率でしかも非常に 良好な異性体純度で製造し、単離する方法に関する。 発明の背景 多数のオキシムエーテル類が、生物学的活性を有することが示されてきた。例 えば、米国特許第4,158,015；5,354,883；5,318,978；および5,306,718号；ヨー ロッパ公開出願EP 0445731 A1；およびＰＣＴ公開出願WO 93／08192；WO 94／13 678；およびWO 95／34562；および出版物S．A．Matlin外、“Resolution and Id entification of Steroid Oxime Syn and Anti Isomers by HPLC”、J．LIQUID CHROMATOGRAPHY、13（17）、第3455−3463ページ(1990)；およびJ．van Dijk外 、“Oxime Ether Derivatives、A New Class of Nonsteroidal Antiinflammator y Compounds”、J．MED．CHEM.、20（9）、第1199−1206ページ（1977）（これ らの特許および出版物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる）を参照。 例えば、［Ｒ−(Ｚ)］−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ− ［３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル］オキシムは、アルツハイマ ー型老年痴呆（ＳＤＡＴ）を包含する認識障害を治療するのに有用であることが 期待されるムスカリン性アゴニストであることが証明された。PCT／US95／05033 （WO 95／34562）；米国特許第5,346,911号；EP0 445731 A1；米国特許第5,318, 978号；米国特許第5,306,718号；およびPCT／US92／08642（WO 93／08192）を参 照。これらの特許および／または公開された出願は、参照により本明細書に組み 込まれる。その結果、この ものおよびその他のオキシムエーテル類は、強力で価値ある医薬であることがわ かるであろう。 商業的規模で医薬として有用であって、そして承認のための試験を容易にする ためには、標的化合物は、高い収率および純度で経済的に合成し、単離すること ができなくてはならない。例えばオキシムエーテル類は、ＺおよびＥ形態の両方 で存在することができる。多くの製薬上活性な化合物にそういうことがあるが、 ただ１つの異性体のみが所望の薬理学的活性を示す。しかしながら、オキシムエ ーテルの合成は、一般に、ＺおよびＥ異性体の両者の混合物を生じる。その変換 のメカニズムは十分には知られてはいないが、ＺおよびＥ異性体の変換は、特定 のオキシムについて適当な条件下で達成することができる。異性化に対するバリ ヤーは、詳細に報告されている（J．AM，CHEM．SOC.、88、第2775ページ（1966 ））。 オキシム異性体変換において有用であることが証明された方法には、光化学的 変換、A．Padwa外、“Concentration Effects in the Photochemical Syn−Anti Isomerism of an Oxime Ether”、J．ORG．CHEM.、392361−2366(1974)；A．C ．Pratt、“Photochemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond．Part I．Ca rbon−Nitrogen v.s．Carbon−Carbon Double Bond Isomerization in the Phot ochemistry of α,β−Unsaturated Oxime Ethers：the Benzylideneacetone Ox ime O-Metyl Ether System”、J．CHEM．SOC.、P1、1691−1693（1986）；熱変 換によるもの、 Stereochemistry”、TET．LETT．、1747−1750（1972）：および酸触媒作用、C ．R．Hauser外、“Syn−Anti Isomerism of p-Chlorobenzaldoxime with Boron Fluoride”、J．ORG．CHEM.、20 1491−1495（1955）；J．MED．CHEM．前掲引用 書が包含される。さらに、イミン、オキシムエステ ル、およびハロイミンのシン配置のアンチ配置への熱変換は、D．Y．Curtin外、 “Uncatalyzed syn−anti Isomerization of Imines、Oxime Ethers、and Haloi mines”、J．AM．CHEM，SOC.、88、第2775−2786ページ（1966）によって報告さ れた。一般的に好ましい溶媒は、無水有機溶媒である。オキシムエーテルの生化 学的分割は、M．Murakata外、“Lipase−catalyzed Kinetic Resolution of Phe nylcyclohexanone Oxime Ethers”TETRAHEDRON：ASYMMETRY、5（10）第2019−20 24ページ（1994）によって報告された。しかしながら、これらの方法は各々、一 般に、受容できないほど大量の望ましくない異性体をまだ含有している濃縮異性 体混合物を製造することになる。これらの化合物は、そのオキシム窒素に関する 立体化学的配置においてのみ異なっているので、それらの分離は問題である。 Ｚ異性体−濃縮オキシムエーテル混合物の最終的な精製は、これまでは、中ま たは高圧液体クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術を必要とした 。しかしながら、そのようなクロマトグラフィー法は、実験室的または半製造業 的（semi-preparative）分離のためには適するが、何キログラムもの量の商業的 製造には不適当である。有効で、原価効率のよい精製手段なしには、最も有望な 医薬でさえ商品化することはできない。 クロマトグラフィー技術を使用することなくオキシムエーテルを相当純度のＺ 異性体として合成しそして単離できる方法を提供することは望ましいであろう。 Ｚ異性体のＥ異性体への異性化を簡単にしかも費用をかけずに実施でき、Ｚ異性 体を最小限の加工工程を用いて高純度で単離できる方法を提供することはさらに 望ましいであろう。 発明の要約 今般、意外にも、Ｚ／Ｅオキシムエーテル混合物を形成させるための置換ヒド ロキシルアミンとアザビシクロケトンとのカップリング；この混合 物をＺ異性体に富化させるためのＺ／Ｅオキシム混合物の変換；およびＺ異性体 の単離は、カップリングおよび変換の両方を水中で実施し、富化したＺ異性体を 有機溶媒中に抽出し、そして純粋なＺ異性体を有機溶媒から結晶化させることに よって、高収率でしかも原価効率よく実施することができることが発見された。 適当な変換条件および酸塩形態の選択によって、98％を超えるＺ異性体純度を得 ることができる。重要なこととして、合成および単離はともに、クロマトグラフ ィー技術を使用しない。 好ましい態様の説明 置換ヒドロキシルアミンとアザビシクロケトンとのカップリングは、水中また は水と有機溶媒との混合物中で生じる。Ｏ−置換ヒドロキシルアミン成分は、式 ： Ｒ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ₂ ［式中、Ｒは、好ましくは、C₄〜C₁₂アリールおよび置換C₄〜C₁₂アリール（ここ で置換基は、好ましくはアルコキシ、すなわちメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ キシ、またはｎ−ブトキシ；ハロ、すなわちフルオロ、クロロ、ブロモ、または ヨード；ニトロ；シアノ；C_{1 〜8}低級アルキル；C_{2 〜8}アルケニルまたはアルキニ ル；C₃〜C₈シクロアルキル；C₄〜C₈シクロアルケニル；置換低級アルキル、アル ケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはシクロアルキニル、すなわちトリ フルオロメチル、クロロメチル、２−シアノエチル等である）から選択される］ を有する。好ましくは、アリール基は、フェニル、ナフチル、およびビフェニル から選択される。アリール基はまた、ヘテロ原子を含有することもでき、すなわ ち、ピリジル、キノリル等のような複素芳香環部分であることができる。C₄およ びC₅アリール基は、１個以上のヘテロ原子の存在を必要とする。Ｒとして最も好 ましいのは、ｍ−メトキシフェニルである。最 も好ましいＯ−置換ヒドロキシルアミンは、Ｏ−（ｍ−メトキシフェニルプロパ ルギル）ヒドロキシルアミンである。 アザビシクロケトンは、１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オンまた は１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−オンである。従って、アザビシク ロケトンは、式： （式中、ｎは、１または２であり、そしてｎが１であるとき立体化学配置は、Ｒ 、ＳまたはＲ／Ｓである） を有するものに相当する。 カップリング反応は、場合により少量のメタノール、エタノール、イソプロパ ノール、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド等のような可溶性補助溶媒と混合 された水の存在下において実施する。最も好ましくは、反応媒質は、事実上、水 、すなわち水溶性補助溶媒の存在なしの水より成る。カップリング反応は一般に 、酸性条件下で最も迅速に進行するが、中性条件下または塩基性条件下でさえ十 分に進行する。例えば、J．March、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY、第３版、第80 5−６ページ、John Wiley & Sons、ニューヨーク（1985）を参照。好ましくは、 カップリング反応は、Ｅ−オキシムのＺ−オキシムへの変換を促進もする有機酸 または鉱酸、好ましくは有機カルボン酸の存在下において生じる。好ましい有機 酸の存在は、Ｚ／Ｅ平衡に影響を及ぼすことがわかる。必要量の強酸および有機 酸は、反応混合物に別に加えてもよく、またはヒドロキシルアミンおよび／また はアザビシクロケトンの塩の形態で加えてもよい。例えば、酸性条件は、塩酸の 添加によって、またはアザビシクロケトンの塩酸塩の使用によ って確実にすることができる。異性化を促進する有機酸は、置換ヒドロキシルア ミンの酸塩として、すなわち有機酸がシュウ酸であるときはシュウ酸塩として供 給することができる。 カップリング／異性化は、室温で平衡Ｚ／Ｅ混合物を達成するのに十分な時間 で実施する。この時間は、特定の基質、鉱酸、異性化する酸等で変動するが、一 般には４時間から24時間まで、さらに好ましくは６時間から16時間まで、そして 最も好ましくは８時間から14時間までの範囲である。異性化する酸と組み合わせ てより高温を使用すると、富化したＺ異性体混合物への変換速度が増大する。 カップリング／異性化に続いて、この反応混合物をアルカリ性にして、オキシ ムエーテル付加生成物の遊離塩基を遊離させる。アルカリ度は、すべての塩基、 例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属アルコキシド等によっ て与えられるが、好ましくは炭酸塩または重炭酸塩、すなわち炭酸カリウムまた は重炭酸ナトリウムの溶液の使用によって与えられる。pHは、有利には９ないし 11、好ましくは約10まで上げる。遊離塩基を次に、限定された水への溶解度を有 する溶媒で抽出する。好ましい溶媒は、メチル−tert−ブチルエーテル（MtBE） であるが、適当な溶媒の例としては、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエー テル、ヘキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等がある。 遊離塩基の溶媒中への抽出に続いて、富化したＺ−異性体を、１種以上の、好 ましくは単一の溶媒に可溶性の酸を添加することによって単離する。Ｚ／Ｅ比を 80−90／20−20の範囲内に富化する酸としては、酢酸、酪酸、ｔ−酪酸、Ｌ−( ＋)−乳酸、１−ナフタレンカルボン酸、２−ナフタレンカルボン酸、フマル酸 、マレイン酸、琥珀酸、リンゴ酸、シュウ酸、Ｌ−(＋)−酒石酸、プロピオン酸 、ステアリン酸、ウンデカン酸、クエン酸、 Ｄ−(−)−酒石酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチ ルグリシン酸、サッカリン酸、およびｐ−ニトロ安息香酸があるが、これらに限 定はされない。意外にも、最も好ましい酸である安息香酸を使用するときは、98 ％より大きい、一般には99％より大きいＺ−異性体純度が得られることが判った 。所望ならば、純粋なＺ異性体遊離塩基を、次いで標準技術によって遊離させる ことができる。 安息香酸塩の結晶化による純粋なＺ異性体の単離は、ほとんどの一般的な有機 溶媒（例えば：ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン またはメチル−tert−ブチルエーテル、またはメタノール、エタノール、イソプ ロパノール、塩化メチレンまたはクロロホルムおよびペンタン、ヘキサンまたは ヘプタンのような極性および非極性溶媒の組み合わせ）中で生じ得る。抽出とそ れに続く安息香酸塩結晶化との組み合わせの容易性のために、特に好ましい溶媒 は、メチル−tert−ブチルエーテルである。 本発明の方法は、アザビシクロケトンを水中でヒドロキシルアミンとカップリ ングさせ、その結果ＺおよびＥ異性体の混合物を生じる。反応混合物中に適当な 酸を使用すると、カップリングと同一の溶媒およびポット中でＥのＺへの変換が 起こる。遊離塩基をメチル−tert−ブチルエーテル中に抽出して、水層を切り、 続いて安息香酸を添加すると、実質的に純粋なＺ異性体との塩の結晶化による単 離が起こる。簡単で有効な方法を構成するのは、手順のこの組み合わせである。 先行技術の教示に反して、カップリング反応およびＺのＥへの変換の両方が水中 で生じ、そして＞98％Ｚ異性体の単離を塩の結晶化によって得られることは、本 発明の意外な発見である。 本方法は、下記の反応順序によって示されるように、１−アザビシクロ ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｒ異性体とＯ−(ｍ−メトキシフェニルプロパル ギル)ヒドロキシルアミンシュウ酸塩との反応によって具体的に説明することが できる： 上記順序に示すように、最初のオキシム合成の結果は、Ｚ異性体のＥ異性体に 対する比率３／２（60：40）となる。この合成と部分的に重なり、MtBE中の遊離 塩基の単離へと続く変換プロセスのために、Ｚ／Ｅ比は、85／15まで改善される 。安息香酸塩としての単離は、単離されたオキシムエーテルＺ／Ｅ比を約99：１ まで改善する。この母液は、更なるＥ異性体を含有しており、このＥ異性体はＺ 異性体に変換し、再結晶させて本プロセスの総収率を改善することができる。所 望のＺ異性体の純度は、費用のかかるクロマトグラフィー分離を使用することな く、医薬用途における使用のために十分である。 本発明を一般的に記述したが、いくつかの特定の実施例（これらは、本明細書 中に具体的説明のためだけに示され、他に明記しない限り限定しようとするもの ではない）を参照することにより更なる理解を得ることができる。 実施例１ ［Ｒ−(Ｚ)］−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ−［３−（ ３−メトキシフェニル）−２−プロピニル］オキシム、安息香酸（１：１）塩の 製造 １−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｒ異性体、HCl塩（10.3kg、 69.8モル）を125.0Ｌの水に溶解させて、16.0kg（69.8モル）のＯ−（ｍ−メト キシフェニルプロパルギル）ヒドロキシルアミンシュウ酸塩に加え、20〜25℃で 一晩撹拌した。水溶液を炭酸カリウム溶液（70kgの炭酸カリウムを70kgの水に溶 解させた）で≧10にpH調整した。生成物を２回MtBE（56kgおよび28kg）で抽出し て、MtBE抽出物を合わせた。有機MtBE溶液を真空蒸留によって濃縮して油状物を 得た。油状物を安息香酸(7.0kg、57.3モル)を含有するメチル−tert−ブチルエ ーテル（75kg）に溶解させ て、溶液を約15分間加熱して還流させた。溶液を45℃まで冷却し、種晶を加えた 。スラリーをゆっくり０℃まで冷却した。結晶質生成物を濾過によって集めた。 生成物の第２収穫物のために、2.5ｋｇのシュウ酸および36Ｌの水を濾液溶液 と合わせた。２相混合物を還流温度で３時間撹拌し、20〜25℃に冷却し、pHを≧ 10に調整して生成物をMtBE中に抽出し、真空蒸留によって濃縮し、そして結晶化 プロセスを2.0kgの酸および19kgのMtBEを用いて繰り返した。結晶質生成物を濾 過によって集めた。 合わせた第１および第２収穫物の固体および87kgのMtBEを、15分間加熱して還 流させ、45℃まで冷却し、種晶を加えた。スラリーをゆっくり０℃まで冷却した 。結晶質生成物を40〜45℃で真空乾燥させて20.6kgの固体のＲ−(Ｚ)−１−アザ ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ−［３−（３−メトキシフェニル） −２−プロピニル］オキシム、安息香酸（１：１）塩を得た。 HPLC検定：安息香酸を除く99.53％ Z-(R)オキシム異性体および0.05％E-(R)オ キシム異性体 実施例２ ［Ｓ−(Ｚ)]−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ−［３−（３ −メトキシフェニル）−２−プロピニル］オキシム、安息香酸（１：１）塩の製 造 水（1560ml）中の（Ｓ）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オ ン（96.5g、0.869モル）および塩化水素（37g、1.01モル）をＯ−(ｍ−メトキシ フェニルプロパルギル)ヒドロキシルアミンシュウ酸塩（225.2ｇ、0.952モル） とともに22℃で22時間撹拌した。水溶液を重炭酸ナトリウム（十分量）でpH＞10 に調整してメチル−tert−ブチルエーテル（２×1000ml）で洗浄した。エーテル 溶液を安息香酸（100ｇ、0.819モル）とともに加熱して還流させ、常圧蒸留によ って１リットルに濃縮し、−10℃に冷却した。第１収穫物の沈殿（265ｇ、0.676 モル）を−10℃で濾過によって単離した。 濾液を水（0.5Ｌ）およびシュウ酸（18ｇ、0.2モル）とともに還流温度で3.5 時間撹拌した後、22℃に冷却した。溶液を重炭酸ナトリウム（十分量）でpH＞10 に調整して水性層を分離し、水性層をメチル−tert−ブチルエーテル（250mL） で洗浄した。エーテル層を合わせて安息香酸（24ｇ、0.197モル）とともに加熱 して還流させ、常圧蒸留によって0.2リットルに濃縮し、−10℃に冷却した。第 ２収穫物の沈殿（41.7ｇ、0.106モル）を−10℃で濾過によって単離した。 固体沈殿（297.8ｇ、0.749モル）を合わせて、２回メチル−tert−ブチルエー テル（1470ml、1500ml）から再結晶させ、減圧乾燥させて［Ｓ−(Ｚ)］−１−ア ザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ−［３−(３−メトキシフェニル) −２−プロピニル］オキシム、安息香酸塩(１：１)（263.3ｇ、0.671モル）を得 た。 HPLC検定：安息香酸を除く99.82％ Z-(S)オキシム異性体および0.19％ E-(S) オキシム異性体 実施例３ ［Ｒ,Ｓ−(Ｚ)］−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ−［３− （３−メトキシフェニル）−２−プロピニル］オキシム、安息香酸（１：１）塩 の製造 水（125ml）中の（Ｒ,Ｓ）−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン （7.0ｇ、0.063モル）および塩化水素（2.3ｇ、0.063モル）をＯ−（メトキシフ ェニルプロパルギル）ヒドロキシルアミンシュウ酸塩（14.5ｇ、0.063モル）と ともに22℃で18時間撹拌した。水溶液を重炭酸ナトリウム（十分量）でpH＞10に 調整してメチル−tert−ブチルエーテル（３×120ml）で洗浄した。エーテル溶 液を濃縮して油状物（15.7ｇ、0.058モル）を得た。油状物を安息香酸（6.4ｇ、 0.524モル）を含有するメチル−tert−ブチルエーテル（70ｇ）に溶解させた。 混合物を加熱して還流させ、そして22℃に冷却した。固体沈殿（16.3ｇ、0.0415 モル）を22℃で濾過によって単離した。固体を３回メチル−tert−ブチルエーテ ル（70ｇ、50ｇ、30ｇ）から再結晶させ、減圧乾燥させて、［Ｒ,Ｓ−（Ｚ）］ −１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン−Ｏ−［３−(３−メトキシフ ェニル)−２−プロピニル］オキシム、安息香酸塩（１：１）（4.62ｇ、0.012モ ル）を得た。 HPLC検定：安息香酸を除く99.02％ Z-(R/S)オキシム異性体および0.98％ E-(R /S)オキシム異性体 実施例４ (Ｚ)−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−オン、Ｏ−［３−(３−メトキ シフェニル)−２−プロピニル］オキシム、安息香酸（１：１）塩の製造 水（30ml）中の３−キヌクリジノン（4.0ｇ、0.0265モル）をＯ−（ｍ−メト キシフェニルプロパルギル）ヒドロキシルアミンシュウ酸塩（6.2ｇ、0.0248モ ル）とともに22℃で20時間撹拌した。水溶液を重炭酸ナトリウム（十分量）でpH ＞10に調整して、メチル−tert−ブチルエーテル（２×40ml）で洗浄した。エー テル溶液を減圧濃縮して、黄色のオキシムの油状物（6.74ｇ、84.7％）を得た。 油状物（6.74ｇ）を安息香酸（2.5ｇ、0.0205モル）を含有するメチル−tert− ブチルエーテル（50ml）に溶解させた。混合物を加熱して還流させた後、22℃に 冷却した。固体沈殿（7.16ｇ、0.0162モル）を22℃で濾過によって単離した。固 体を２回メチル−tert−ブチルエーテル（２×46ml）から再結晶させ、減圧乾燥 させて１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−オン、Ｏ−［３−（３−メトキシ フェニル）−２−プロピニル］オキシム、安息香酸塩（5.67ｇ、51.7％）を得た 。 CHN検定：C₁₇H₂₀N₂O₂C₇H₆Oに対する計算値C＝71.00％(70.92)，H＝6.39％(6.4 5)，N＝6.82％(6.89) 融点93.7〜95.0℃ HPLC検定：安息香酸を除く99.41％Ｚオキシム異性体および0.59％Ｅオキシム 異性体 修飾のない“酸”なる用語は有機酸および鉱酸の両方を意味する。Ｚ異性体に 関する“富化するのに有効な”なる用語は有効富化量の不存在下において得るこ とができる濃度に比べて富化されたＺ異性体濃度（Ｚ／Ｅ比）を引き起こすため に十分な量の酸を意味する。“同時にまたは続いて”なる用語は富化する酸をＯ −置換ヒドロキシルアミンとともに、例えば遊離酸としてまたはヒドロキシルア ミンの塩として、または最初のカップリングが終了した後続いて加えられること を意味する。“Ｏ−Ｒ”置換アザビシクロオキシムエーテル”なる用語等はオキ シムエーテル結合の酸素原子上に置換基を有する置換ヒドロキシルアミンとアザ ビシクロケトンとの反応生成物を意味する。例えば、Ｏ−(ｍ−メトキシフェニ ルプロパルギル)ヒドロキシルアミンがＯ−置換ヒドロキシルアミンであるとき は、Ｏ−置換オキシムエーテルは置換基としてｍ−メトキシフェニルプロパルギ ル基を有する。 本発明をここで十分に説明したので、本明細書中に示した本発明の精神または 範囲から離れることなくそれに多くの変更および修正を行えることは当業者には 明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 テクレ，ハイレ アメリカ合衆国ミシガン州 48108．アン アーバー．ターンベリー3048

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）式 Ｒ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ₂ （式中、Ｒは置換または未置換C_{4 〜12}アリールまたはヘテロアリールである ）を有するＯ−置換ヒドロキシルアミンを水溶液中で、式： （式中、ｎ＝１または２であり、そしてｎが１であるとき、立体化学配置は 、Ｒ、Ｓ、またはＲ／Ｓである）を有するアザビシクロケトンと反応させて、-C H₂-C≡C-R置換されたアザビシクロオキシムエーテルのＺおよびＥ異性体の生成 物混合物を形成させること； ｂ）生成物混合物を-CH₂-C≡C-R置換されたアザビシクロオキシムエーテルの Ｚ異性体に富化させるのに有効な１種以上の酸を同時にまたは続いて加えること ； ｃ）生成物混合物のpHを-CH₂-C≡C-R置換されたアザビシクロオキシムエーテ ルの遊離塩基を遊離させるのに有効なpHまで上げること； ｄ）遊離塩基を限定された水への溶解度をもつ非水性溶媒で抽出すること； ｅ）非水性溶媒に溶解させた遊離塩基に塩形成酸を加えること；および ｆ）実質的に純粋な（Ｚ）アザビシクロオキシムエーテル塩を回収すること より成る、高いＺ純度でアザビシクロオキシムエーテルを単離する方法。 ２．置換アリールまたはヘテロアリール基の置換基が、アルコキシ；ハロ；C_{1 〜 8} 低級アルキル；C_{2 〜8}アルケニル；C_{2 〜8}アルキニル；C_{3 〜8}シクロアルキル；C_{4 〜8} シクロアルケニル；およびこれらの混合物類より成る群から選択される、請 求項１に記載の方法。 ３．Ｒがｍ−メトキシフェニルである、請求項１に記載の方法。 ４．水溶液が実質的に有機溶媒を含まない、請求項１に記載の方法。 ５．有機酸が有機カルボン酸より成る群から選択される、請求項１に記載の方法 。 ６．有機カルボン酸がシュウ酸である、請求項５に記載の方法。 ７．塩形成酸が有機酸または鉱酸である、請求項１に記載の方法。 ８．有機酸が安息香酸より成る、請求項７に記載の方法。 ９．クロマトグラフィー精製および／または分離を使用しない、請求項１に記載 の方法。 10．単離した-CH₂-C≡C-R置換されたアザビシクロオキシムエーテルのＺおよび Ｅ異性体のＺ／Ｅ異性体モル比が95：５より大きい、請求項１に記載の方法。 11．単離した-CH₂-C≡C-R置換されたアザビシクロオキシムエーテルのＺおよび Ｅ異性体のＺ／Ｅ異性体モル比が98：２より大きい、請求項１に記載の方法。 12．遊離塩基を遊離させるのに有効なpHが９より大きい、請求項１に記載の方法 。 13．遊離塩基を遊離させるのに有効なpHが約10以上である、請求項１に記載の方 法。 14．抽出用の限定された水への溶解度を有する溶媒がメチル−tert−ブチルエー テルより成る、請求項１に記載の方法。 15．回収の工程が有機溶媒より成る溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。 16．回収の工程がメチル−tert−ブチルエーテルより成る溶媒中で起こる、請求 項１に記載の方法。 17．ｎが１である、請求項１に記載の方法。 18．ｎが１であり、そしてアザビシクロケトン立体化学配置がＲである、請求項 １に記載の方法。 19．ａ）式 Ｒ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−ＮＨ₂ （式中、Ｒは置換または未置換C_{4 〜12}アリールまたはC_{4 〜12}ヘテロアリール である）を有するＯ−置換ヒドロキシルアミンを水溶液中で、式： （式中、ｎ＝１または２であり、そしてｎが１であるとき、立体化学配置は 、Ｒ、Ｓ、またはＲ／Ｓである）を有するアザビシクロケトンと反応させて、-C H₂-C≡C-R置換されたアザビシクロオキシムエーテルのＺおよびＥ異性体の生成 物混合物を形成させること； ｂ）生成物混合物を-CH₂-C≡C-R置換されたアザビシクロオキシムエーテルの Ｚ異性体に富化させるのに有効な１種以上の酸を同時にまたは続いて加えること ； ｃ）生成物混合物のpHを約９以上のpHまで上げて、-CH₂-C≡C-R置換されたア ザビシクロオキシムエーテルの遊離塩基を遊離させること； ｄ）遊離塩基をメチル−t−ブチル−エーテル溶媒で抽出すること； ｅ）メチル−tert−ブチルエーテル溶媒に溶解させた遊離塩基に安息香酸を加 えること；および ｆ）実質的に純粋なＲ−置換アザビシクロオキシムエーテル安息香酸塩の(Ｚ) 異性体を回収すること より成る、高いＺ純度でアザビシクロオキシムエーテルを単離する方法。 20．ａ）Ｏ−(ｍ−メトキシフェニルプロパルギル)−ヒドロキシルアミンを水溶 液中で［Ｒ］−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オンと反応させるこ と； ｂ）シュウ酸を遊離酸としてまたはＯ−（ｍ−メトキシフェニルプロパルギル ）ヒドロキシルアミンのシュウ酸塩として、同時にまたは続いて加えること； ｃ）水性反応混合物のpHを９以上のpHまで上げるのに十分な塩基を加えること ； ｄ）［Ｒ］−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ−［３−（ ３−メトキシフェニル）−２−プロピニル］オキシムの遊離塩基をメチル−tert −ブチル−エーテルで抽出すること； ｅ）メチル−tert−ブチルエーテル中の遊離塩基の溶液に安息香酸を加えるこ と； ｆ）工程（ｅ）で製造した溶液から、90％を超える純度の［Ｒ−(Ｚ)］−１− アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−オン、Ｏ−［３−(３−メトキシフェニル )−２−プロピニル］オキシムの安息香酸塩を集めること より成る、高純度の［Ｒ−(Ｚ)］−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３ −オン、Ｏ−［３−(３−メトキシフェニル)−２−プロピニル］ オキシムを単離する方法。