KR20000070464A - (ｚ)-아자비시클로 옥심 에테르의 단일 포트 제조 방법 - Google Patents
(ｚ)-아자비시클로 옥심 에테르의 단일 포트 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 1-아자비시클로-3-온을 O-치환된 히드록실아민과 산성 수용액 중에서 커플링시키고 정제 또는 분리를 필요로 하지 않으며 E-배열 이성질체를 Z-이성질체로 전환시키는 것이 의한, 크로마토그래피 분리하지 않으며 간단하게 고수율 및 고순도 Z/E로 단리시킬 수 있는, Z 배열을 갖는 생물학적 활성인 O-치환된 아자비시클로 옥심에 관한 것이다. 중성화시키고 유리 염기를 후속적으로 단리시킨 후 염을 침전시켜 Z-이성질체를 고순도 Z/E로 분리시킨다.
Description
다수의 옥심 에테르는 생물학적 활성을 갖는 것으로 나타나 있다. 예를 들면, 미국 특허 제4,158,015호, 동 제5,354,883호, 동 제5,318,978호 및 동 제5,306,718호, 유럽 출원 공개 제0 445 731 A1호 및 PCT 출원 공개 제93/08192호, 동 제94/13678호 및 동 제95/34562호 및 문헌 [S. A. Matlin 등, "Resolution and Identification of Steroid Oxime Syn and Anti Isomers by HPLC," J. Liquid Chromatography, 13 (17), 3455-3463면 (1990)] 및 문헌 [J. van Dijk 등, "Oxime Ether Derivatives, A New Class of Nonsteroidal Antiinflammatory Compounds," J. Med. Chem., 20 (9), 1199-1206면 (1977)]을 참고로 하며, 상기 모든 특허 및 문헌은 본원에 참고로 포함된다. 예를 들면, [R-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심은 알쯔하이머형 노년성 치매 (SDAT)을 비롯한 인지 장해를 치료하는데 유용한 것으로 예상되는 무스카린 아고니스트인 것으로 제시되어 있다. PCT/US95/05033 (국제 특허 공개 제95/34562호), 미국 특허 제5,346,911호, 유럽 특허 공개 제0 445 731 A1호, 미국 특허 제5,318,978호, 동 제5,306,718호 및 PCT/US92/08642 (국제 특허 공개 제93/08192호)를 참고로 하며, 상기 특허 및(또는) 공개된 출원은 본원에 참고로 포함된다. 따라서, 상기 및 기타 옥심 에테르는 강력하고 가치 있는 약제임이 입증될 수 있다.
상업적 규모에서 약제로서 유용하고 관리 승인에 대한 시험을 용이하게 하기 위하여 표적 화합물은 경제적인 합성 및 고수율 및 고순도의 단리가 가능하여야 한다. 예를 들면 옥심 에테르는 Z 및 E형으로 존재할 수 있다. 다수의 제약적 활성 화합물의 경우에서와 같이 하나의 이성질체만이 목적하는 약리학적 활성을 나타낸다. 그러나, 일반적으로 옥심 에테르의 합성은 Z 및 E 이성질체의 혼합물을 제공한다. Z 및 E 이성질체 전환은 전환 메카니즘이 잘 알려져 있지는 않으나 특정 옥심에 대한 적합한 조건하에 달성될 수 있다. 이성질화에 대한 배리어는 일반적으로 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 88, p. 2775 (1966)]에 기재되어 있다.
옥심 이성질체 전환에 유용한 것으로 입증된 방법으로는 광화학 전환 [A. Padwa 등, "Concentration Effects in the Photochemical Syn-Anti Isomerism of an Oxime Ether," J. Org. Chem., 39, 2361-2366 (1974); A. C. Pratt 등, "Photochemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond. Part I. Carbon-Nitrogen v.s. Carbon-Carbon Double Bond Isomerization in the Photochemistry of α,β-Unsaturated Oxime Ethers: the Benzylideneacetone Oxime O-Methyl Ether System", J. Chem. Soc., P1, 1691-1693 (1986)]; 열전환 [J. Biorgo 등, "Conformational and Electronic Effects on Imine Stereochemistry", Tet. Lett., 1747-1750 (1972)]; 및 산 촉매화 [C. R. Hauser 등, "Syn-Anti Isomerism of p-Chlorobenzaldoxime with Boron Fluoride", J. Org. Chem., 20, 1491-1495 (1955); J. Med. Chem.]를 들 수 있다. 또한, 이민, 옥심 에테르 및 할로이민의 신 (syn)에서 안티 (anti)로의 열전환은 문헌 [D. Y. Curtin 등, "Uncatalyzed syn-anti Isomerization of Imines, Oxime Ethers, and Holoimines", J. Am. Chem. Soc., 88, 2775-2786면 (1966)]에 기재되어 있다. 일반적으로 바람직한 용매는 무수 유기 용매이다. 옥심 에테르의 생화학적 분해는 문헌 [M. Murakata 등, "Lipase-catalyzed Kinetic Resolution of Phenylcyclohexanone Oxime Ethers", TETRAHEDRON:ASYMMETRY, 5 (10), 2019-2024면 (1994)]에 기재되어 있다. 그러나, 일반적으로 상기 각각의 방법에 의해 목적하지 않는 이성질체를 허용되지 않는 다량으로 여전히 함유하는 풍부화된 (enriched) 이성질체 혼합물이 제조된다. 상기 화합물은 옥심 질소 주위의 입체화학 배열만 상이하기 때문에 이의 분리에는 문제점이 있다.
따라서, 지금까지 Z 이성질체-풍부화된 옥심 에테르 혼합물의 최종 정제는 중간압 또는 고압 액체 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피 기술을 필요로 한다. 그러나, 이러한 크로마토그래피 방법은 실험실 또는 반-정제 분리에 적합하지만 멀티- 킬로그램 양의 상업적 제조에는 적합하지 않다. 정제 수단이 효능적이고 비용 효율적이지 못하다면 매우 전망있는 약제도 상업화될 수 없다.
크로마토그래피 기술을 사용하지 않으며 실질적인 순도로 Z 이성질체로서 옥심 에테르를 합성하고 단리시킬 수 있는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 또한, Z 이성질체에서 E 이성질체로의 이성질화가 간단하고 적은 비용으로 달성될 수 있고, Z 이성질체가 최소 처리 단계에 의해 고순도로 단리되는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
<발명의 요약>
본 발명자들은 놀랍게도 Z/E 옥심 에테르 혼합물을 형성하기 위한 치환된 히드록실아민의 아자비시클로케톤과의 커플링, 혼합물의 Z 이성질체를 풍부화하기 위한 Z/E 옥심 혼합물의 전환 및 Z 이성질체의 단리가, 물 중에서 커플링 및 전환을 수행하고, 풍부화된 Z 이성질체를 유기 용매로 추출하고, 순수한 Z 이성질체를 유기 용매로부터 결정화시킴으로써 고수율 및 비용 효율적인 방식으로 달성될 수 있음을 알게 되었다. 적합한 전환 조건 및 산염 형태를 선택함으로써 98 % 초과의 Z 이성질체 순도를 얻을 수 있다. 중요하게는, 크로마토그래피 기술을 사용하지 않고 합성 및 단리 모두를 수행한다.
<바람직한 실시태양의 설명>
치환된 히드록실아민과 아자비시클로케톤의 커플링은 물, 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수행한다. O-치환된 히드록실아민 성분의 화학식은 R-C≡C-CH2-O-NH2이다. 상기 식 중, R은 바람직하게는 C4-C12아릴 및 치환된 C4-C12아릴로부터 선택되며, 치환체로는 바람직하게는 알콕시, 즉 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 n-부톡시; 할로, 즉 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도; 니트로; 시아노; C1-8저급 알킬; C2-8알케닐 또는 알키닐; C3-C8시클로알킬; C4-C8시클로알케닐; 치환된 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 시클로알키닐, 즉 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 2-시아노에틸 등이 있다. 바람직하게는 아릴기는 페닐, 나프틸 및 비페닐로부터 선택된다. 아릴기는 또한 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 즉 피리딜, 퀴놀릴 등과 같은 헤테로 방향족 잔기일 수 있다. C4및 C5아릴기는 하나 이상의 헤테로 원자의 존재를 필요로 한다. R로서 가장 바람직하게는 m-메톡시페닐이 있다. 가장 바람직한 O-치환된 히드록실아민은 O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민이다.
아자비시클로케톤으로는 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 또는 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온이 있다. 따라서, 아자비시클로케톤은 하기 화학식의 화합물에 상응한다.
상기 식 중, n은 1 또는 2이고, n이 1인 경우에 입체화학 배열은 R, S 또는 R/S이다.
커플링 반응은 임의로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 염화메틸렌, 디메틸 술폭시드 등과 같은 가용성 공용매 소량과 혼합된 물의 존재하에 수행된다. 가장 바람직하게는 반응 매질은 수용성 공용매의 부재하에, 즉 실질적으로는 물을 포함한다. 일반적으로 커플링 반응은 산성 조건하에 대부분 빠르게 진행되지만 중성 또는 염기성 조건하에서도 잘 진행된다. 예를 들면, 문헌 [J. March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 제3판, 805-6면, John Wiley & Sons, N. Y. (1985)]을 참조한다. 바람직하게는 커플링 반응은 또한 E-옥심에서 Z-옥심으로의 전환을 촉진시키는 유기산 또는 광물산, 바람직하게는 유기 카르복실산의 존재하에 수행한다. 바람직한 유기산의 존재는 Z/E 평형에 영향을 미치는 것으로 나타난다. 강산 및 유기산의 필요량은 반응 혼합물에 개별적으로 첨가될 수 있거나 히드록실아민 및(또는) 아자비시클로케톤의 염의 형태로 혼입될 수 있다. 예를 들면, 산성 조건은 염산의 첨가 또는 아자비시클로케톤의 히드로클로라이드 염의 사용에 의해 얻어질 수 있다. 이성질화 촉진 유기산은 치환된 히드록실아민의 산성염으로서, 즉 유기산이 옥살산인 경우 옥살레이트로서 제공될 수 있다.
커플링/이성질화는 실온에서 평형 Z/E 혼합물을 얻기에 충분한 시간 동안 수행된다. 상기 시간은 특정 기질, 광물산, 이성질화 산 등에 따라 변화할 것이나, 일반적으로 4시간 내지 24시간, 보다 바람직하게는 6시간 내지 16시간이고, 가장 바람직하게는 8시간 내지 14시간이다. 이성질화 산과 함께 보다 높은 온도는 풍부화 Z 이성질체 혼합물로의 전환 속도를 증가시킨다.
커플링/이성질화에 이어 반응 혼합물을 알칼리성이 되게 하여 옥심 에테르 부가 생성물의 유리 염기를 유리시킨다. 알칼리성은 임의의 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 알칼리 금속 알콕시드 등에 의해 제공될 수 있으나, 바람직하게는 탄산염 또는 중탄산염, 즉 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 용액의 사용에 의해 제공된다. pH는 유리하게는 9 내지 11, 바람직하게는 약 10으로 증가된다. 이어서 유리 염기를 한정된 수용해도의 용매로 추출시킨다. 적합한 용매의 예로는 염화메틸렌, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 헥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등이 있으나, 바람직한 용매는 메틸-t-부틸 에테르 (MtBE)이다.
유리 염기의 용매로의 추출에 이어 풍부화된 Z-이성질체는 하나 이상, 바람직하게는 단일 가용매성 산을 첨가하여 단리시킨다. Z/E 비율을 80-90/20-20으로 풍부화시키는 산으로는 아세트산, 부티르산, t-부티르산, L-(+)-락트산, 1-나프탈렌 카르복실산, 2-나프탈렌 카르복실산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 옥살산, L-(+)-타르타르산, 프로피온산, 스테아르산, 운데칸산, 시트르산, D-(-)-타르타르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, N-아세틸글리신산, 사카르산 및 p-니트로벤조산이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명자들은 놀랍게도 가장 바람직한 산인 벤조산을 이용하는 경우 Z-이성질체의 순도가 98 % 초과, 일반적으로 99 % 초과임을 알게 되었다. 이어서, 순수한 Z 이성질체 유리 염기는 필요한 경우 표준 기술에 의해 유리될 수 있다.
벤조에이트염의 결정화에 의한 순수한 Z 이성질체의 단리는 대부분 통상적인 유기 용매 (예: 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 메틸 t-부틸에테르, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 염화메틸렌 또는 클로로포름 및 펜탄, 헥산 또는 헵탄과 같은 극성 및 비극성 용매의 배합물) 중에서 수행할 수 있다. 선택된 바람직한 용매는 메틸-t-부틸에테르인데, 추출 및 이에 이은 벤조에이트염 결정화의 배합이 용이하기 때문이다.
본 발명의 방법은 물 중에서 히드록실아민과 아자비시클로케톤의 커플링을 수행하여 Z 및 E 이성질체의 혼합물을 얻도록 한다. 반응 혼합물 중에 적절한 산을 사용하여 커플링에서와 동일한 용매 및 포트에서 E를 Z로 전환시킨다. 수층을 제거하며 유리 염기를 메틸-t-부틸에테르로 추출한 후, 벤조산을 첨가하여 염의 결정화에 의해 실질적으로 순수한 Z 이성질체를 단리시킨다. 상기 방법의 배합에 의해 간단하고 효율적인 공정이 된다. 종래 기술에 나타난 바와는 달리 본 발명의 놀라운 발견은 커플링 반응 및 Z에서 E로의 전환이 모두 물 중에서 수행되고 98 % 초과의 Z 이성질체를 염 결정화에 의해 단리할 수 있다는 것이다.
상기 방법은 하기 반응식에 의해 나타나는 바와 같이 O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민 옥살레이트와 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온의 반응에 의해 예시될 수 있다.
상기 반응식에서 나타내는 바와 같이 초기의 옥심 합성에 의해 E 이성질체에 대한 Z 이성질체 비는 3/2 (60:40)가 된다. 합성과 중복되고 MtBE 중에서의 유리 염기의 단리로 이어지는 전환으로 인하여 Z/E 비율은 85:15로 향상된다. 벤조에이트 염으로서의 단리는 단리된 옥심 에테르 Z/E 비율을 약 99:1로 향상시킨다. 모액은 Z 이성질체로 전환되고 결정화되어 공정의 총수율을 향상시킬 수 있는 E 이성질체를 추가로 함유한다. 목적하는 Z 이성질체의 순도는 비싼 크로마토그리피 분리를 사용하지 않고 제약 용도로 사용하기에 충분하다.
본 발명을 일반적으로 기재하였지만, 단지 예시의 목적으로 본원에 제공되고 달리 규정되지 않는 한 제한되지 않는 특정 실시예에 의해 더 설명될 수 있다.
<실시예 1>
[R-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트 (1:1) 염의 제조
1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, R 이성질체, HCl 염 10.3 ㎏ (69.8 몰)을 물 125.0 ℓ 중에 용해시키고 O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민 옥살레이트 16.0 ㎏ (69.8 몰)에 첨가하고 20 내지 25 ℃에서 밤새 교반시켰다. 수용액의 pH를 탄산칼륨 용액 (물 70 ㎏ 중에 용해된 탄산칼륨 70 ㎏)으로 10 이상으로 조절하였다. 생성물을 MtBE (56 ㎏ 및 28 ㎏)로 2회 추출하고, MtBE 추출물을 한데 합하였다. 유기 MtBE 용액을 진공 증류에 의해 오일로 농축하였다. 오일을 벤조산 7.0 ㎏ (57.3 몰) 함유 메틸-t-부틸 에테르 75 ㎏ 중에 용해시키고 용액을 약 15분 동안 가열 환류시켰다. 용액을 45 ℃로 냉각하고 종자 결정을 첨가하였다. 슬러리를 0 ℃로 서서히 냉각시켰다. 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하였다.
제2 생성물을 얻기 위하여, 옥살산 2.5 ㎏ 및 물 36 ℓ를 여액과 한데 합하였다. 2개 상의 혼합물을 3시간 동안 환류에서 교반시키고 20 내지 25 ℃로 냉각시키고 pH를 10 이상으로 조절하고 생성물을 MtBE로 추출하고 진공 증류에 의해 농축하고 결정화 공정을 산 2.0 ㎏ 및 MtBE 19 ㎏으로 반복하였다. 결정질 생성물을 여과에 의해 수거하였다.
한데 합한 제1 및 제2 고상물 및 MtBE 87 ㎏을 15분 동안 가열 환류시키고 45 ℃로 냉각하고 종자 결정을 첨가하였다. 슬러리를 0 ℃로 서서히 냉각하였다. 결정질 생성물을 40 내지 45 ℃에서 진공하에 건조시켜 고상 R-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트 (1:1) 염 20.6 ㎏을 얻었다.
HPLC 분석: 벤조산을 제외산 Z-(R) 옥심 이성질체 99.53 % 및 E-(R) 0.05 %.1HNMR (CDCl3): δ 8.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.29-6.82 (m, 4H), 6.01 (br s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.44-3.12 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
<실시예 2>
[S-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트 (1:1) 염의 제조
물 1560 ㎖ 중에 (S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 96.5 ㎏ (0.869 몰) 및 염화수소 37 g (1.01 몰)을 O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민 옥살레이트 225.2 g (0.952 몰)과 22 ℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 수용액을 중탄산나트륨으로 pH 10 초과로 조절하고 메틸-t-부틸 에테르 1000 ㎖로 2회 세척하였다. 에테르 용액을 벤조산 100 g (0.819 몰)과 함께 가열 환류시키고 대기 증류에 의해 1 리터로 농축하고 -10 ℃로 냉각시켰다. 제1 침전물 265 g (0.676 몰)을 여과에 의해 -10 ℃에서 단리시켰다.
여액을 물 0.5 ℓ 및 옥살산 18 g (0.2 몰)과 환류에서 3.5시간 동안 교반시킨 후 22 ℃로 냉각하였다. 용액을 중탄산나트륨으로 pH 10 초과로 조절하고 수성층을 분리시키고 수성층을 메틸-t-부틸 에테르 250 ㎖로 세척하였다. 에테르 층을 한데 합하고 벤조산 24 g (0.197 몰)과 가열 환류시키고 대기 증류에 의해 0.2 리터로 농축하고 -10 ℃로 냉각하였다. 제2 침전물 41.7 g (0.106 몰)을 여과에 의해 -10 ℃에서 단리시켰다.
고상 침전물 297.8 g (0.749 몰)을 한데 합하고, 메틸-t-부틸 에테르 1470 ㎖, 1500 ㎖로부터 2회 재결정화시키고, 감압하에 건조시켜 [S-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트염 (1:1) 263.3 g (0.671 몰)을 얻었다.
HPLC 분석: 벤조산을 제외한 Z-(S) 옥심 이성질체 99.82 % 및 E-(S) 0.19 %.1HNMR (CDCl3): δ 8.08 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.37 (s, 10H).
<실시예 3>
[R,S-(Z)]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트 (1:1) 염의 제조
물 125 ㎖ 중 (R,S)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온 7.0 g (0.063 몰) 및 염화수소 2.3 g (0.063 몰)을 O-(메톡시페닐프로파르길)히드록실아민 옥살레이트 14.5 g (0.063 몰)과 22 ℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 수용액을 중탄산나트륨으로 pH 10 초과로 조절하고 메틸-t-부틸 에테르 120 ㎖로 3회 세척하였다. 에테르 용액을 오일 15.7 g (0.058 몰)으로 농축하였다. 오일을 벤조산 6.4 g (0.524 몰) 함유 메틸-t-부틸 에테르 70 g 중에 용해시켰다. 혼합물을 가열 환류시키고 22 ℃로 냉각하였다. 고상 침전물 16.3 g (0.0415 몰)을 여과에 의해 22 ℃에서 단리시켰다. 고상물을 메틸-t-부틸 에테르 70 g, 50 g, 30 g으로부터 3회 재결정화하고 감압하에 건조시켜 [R,S-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온-O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트염 (1:1) 4.62 g (0.012 몰)을 얻었다.
HPLC 분석: 벤조산을 제외한 Z-(R/S) 옥심 이성질체 99.02 % 및 E-(R/S) 0.98 %.1HNMR (CDCl3); δ 8.63 (s, 10H), 8.06 (t, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.22 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.78 (m, 1H).
<실시예 4>
(Z)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트 (1:1) 염의 제조
물 30 ㎖ 중 3-퀴누클리디논 4.0 g (0.0265 몰)을 O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민 옥살레이트 6.2 g (0.0248 몰)과 22 ℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 중탄산나트륨으로 pH 10 초과로 조절하고 수용액을 메틸-t-부틸 에테르 40 ㎖로 2회 세척하였다. 에테르 용액을 감압하에 농축하여 황색 옥심 오일 6.74 g (84.7 %)을 얻었다. 오일 6.74 g을 벤조산 2.5 g (0.0205 몰) 함유 메틸-t-부틸 에테르 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼합물을 가열 환류시킨 후 22 ℃로 냉각하였다. 고상 침전물 7.16 g (0.0162 몰)을 여과에 의해 22 ℃에서 단리시켰다. 고상물을 메틸-t-부틸 에테르 46 ㎖로 2회 재결정화하고 감압하에 건조하여 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심, 벤조에이트 5.67 g (51.7 %)을 얻었다.
1HNMR (CDCl3): δ 12.8 (br s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.11 (m, 4H), 2.77 (m, H), 1.95 (m, 4H), C17H20N2O2C7H6O에 대한 CHN 분석 계산치, C = 71.00 % (70.92), H = 6.39 % (6.45), N = 6.82 (6.89). 융점 93.7-95.0 ℃.
HPLC 분석: 벤조산을 제외한 Z 옥심 이성질체 99.41 % 및 E 0.59 %.
"산"이란 용어 자체는 유기산 및 광물산을 의미한다. Z 이성질체에 관한 "풍부화하기에 유효한"이란 용어는 효과적인 풍부화량의 부재하에 얻을 수 있는 농도에 비해 풍부화된 농도 Z 이성질체 (Z/E 비율)를 유발시키기에 충분한 양의 산을 의미한다. "동시에 또는 순차적으로"란 용어는 풍부화 산이 예를 들면 히드록실아민의 염 또는 유리산으로서 O-치환된 히드록실아민과 함께 첨가될 수 있거나, 또는 초기의 커플링이 완결된 후에 후속적으로 첨가될 수 있음을 의미한다. "O-R 치환된 아자비시클로옥심 에테르" 등의 용어는 옥심 에테르 결합의 산소 원자 상에 치환체를 갖는, 치환된 히드록실아민 및 아자비시클로케톤의 반응 생성물을 의미한다. 예를 들면, O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민이 O-치환된 히드록실아민인 경우 O-치환된 옥심 에테르는 치환체로서 m-메톡시페닐프로파르길기를 가질 것이다.
본 발명을 충분히 설명하였지만, 통상적인 당업자들에게는 다수의 변화 및 변형이 본원에 기재된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 이루어질 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명은 고수율 및 우수한 이성질체 순도로 (Z)-아자비시클로 옥심 에테르를 제조하고 단리시키는 방법에 관한 것이다.
Claims (20)
- a) 화학식 R-C≡C-CH2-O-NH2[여기서, R은 치환 또는 비치환 C4-12아릴 또는 헤테로아릴임]의 O-치환된 히드록실아민을 화학식[여기서, n은 1 또는 2이고, n이 1인 경우 입체화학 배열은 R, S 또는 R/S임]의 아자비시클로케톤과 수용액 중에서 반응시켜 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로옥심 에테르의 Z 및 E 이성질체의 생성 혼합물을 형성하고,b) 상기 생성 혼합물의 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로옥심 에테르의 Z 이성질체를 풍부화하기에 유효한 하나 이상의 산을 동시에 또는 순차적으로 첨가하고,c) 상기 생성 혼합물의 pH를 상기 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로옥심 에테르의 유리 염기를 유리시키기에 유효한 pH로 증가시키고,d) 상기 유리 염기를 한정된 수용해도의 비수성 용매로 추출하고,e) 비수성 용매 중에 용해된 상기 유리 염기에 염 형성 산을 첨가하고,f) 실질적으로 순수한 (Z) 아자비시클로옥심 에테르 염을 회수하는 것을 포함하는, 고순도의 Z 아자비시클로 옥심 에테르의 단리 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기의 치환체가 알콕시; 할로; C1-8저급 알킬; C2-8알케닐; C2-8알키닐; C3-8시클로알킬; C4-8시클로알케닐; 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, R이 m-메톡시페닐인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수용액은 실질적으로 유기 용매가 없는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기산이 유기 카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 유기 카르복실산이 옥살산인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염 형성 산이 유기산 또는 광물산인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 유기산이 벤조산을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법이 크로마토그래피 정제 및(또는) 분리를 이용하지 않는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단리된 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로 옥심 에테르의 Z 및 E 이성질체의 Z/E 이성질체 몰비가 95:5 초과인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단리된 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로 옥심 에테르의 Z 및 E 이성질체의 Z/E 이성질체 몰비가 98:2 초과인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유리 염기를 유리시키기에 유효한 pH가 9 초과인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유리 염기를 유리시키기에 유효한 pH가 약 10 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 추출을 위한 한정된 수용해도의 상기 용매가 메틸-t-부틸 에테르를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 회수 단계가 유기 용매를 포함하는 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 회수 단계가 메틸-t-부틸 에테르를 포함하는 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, n이 1인 방법.
- 제1항에 있어서, n이 1이고 상기 아자비시클로케톤 입체화학 배열이 R인 방법.
- a) 화학식 R-C≡C-CH2-O-NH2[여기서, R은 치환 또는 비치환 C4-12아릴 또는 C4-12헤테로아릴임]의 O-치환된 히드록실아민을 화학식[여기서, n은 1 또는 2이고, n이 1인 경우 입체화학 배열은 R, S 또는 R/S임]의 아자비시클로케톤과 수용액 중에서 반응시켜 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로옥심 에테르의 Z 및 E 이성질체의 생성 혼합물을 형성하고,b) 상기 생성 혼합물의 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로옥심 에테르의 Z 이성질체를 풍부화하기에 유효한 하나 이상의 산을 동시에 또는 순차적으로 첨가하고,c) 상기 생성 혼합물의 pH를 상기 -CH2-C≡C-R 치환된 아자비시클로옥심 에테르의 유리 염기를 유리시키기 위하여 약 9 이상으로 증가시키고,d) 상기 유리 염기를 메틸-t-부틸 에테르 용매로 추출하고,e) 상기 메틸-t-부틸 에테르 용매 중에 용해된 상기 유리 염기에 벤조산을 첨가하고,f) R-치환된 아자비시클로옥심 에테르 벤조에이트염의 실질적으로 순수한 (Z) 이성질체를 회수하는 것을 포함하는, 고순도의 Z 아자비시클로 옥심 에테르의 단리 방법.
- a) O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민을 [R]-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온과 수용액 중에서 반응시키고,b) O-(m-메톡시페닐프로파르길)히드록실아민의 옥살레이트 염으로서 또는 유리 산으로서 옥살산을 동시에 또는 순차적으로 첨가하고,c) 수성 반응 혼합물의 pH를 9 이상으로 증가시키기에 충분한 염기를 첨가하고,d) [R]-1-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 유리 염기를 메틸-t-부틸 에테르로 추출하고,e) 메틸-t-부틸 에테르 중 상기 유리 염기의 용액에 벤조산을 첨가하고,f) 단계 e)에서 제조된 상기 용액으로부터 순도 90 % 초과의 [R-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 벤조에이트염을 수거하는 것을 포함하는, 고순도의 [R-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온, O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 단리 방법.
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