TW533215B - Single pot process for producing (Z)-azabicyclo oxime ethers - Google Patents

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533215 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範疇 本發明係關於一種以高產量和高同分異構物純度製造和 離析（Z)-氮雙環肟醚之方法。 發明背景 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 許多肪醚曾顯示具有生物活性。例如，參見美國專利字 號：4，158,015 ; 5,354,883 ; 5,318,978和5,306,718 ;歐洲頒佈 的專利申請書EP 0 445 731 A1 ;及PCT頒佈的專利申請書 WO 93/08192 ; W0 94/13678和 W0 95/34562 ;以及 S.A·馬特 林（Matlin)等人的出版品“類固醇肟的順和反同分異構物之 藉由 HPLC的解析和鐘定 ”（“Resolution and Identification of Steroid Oxime Syn and Anti Isomers by HPLC” 液體色層分析 期刊（J· Liquid CHROMATOGRAPHY)，11 (17)，ρρ· 3455-3463 (1990));和J.凡狄克（Van Dijk)等人的“肪醚衍生 物，一種新種類的非類固醇抗炎症性化合物”（“A New Class of Nonsteroidal Antiinflammatory Compounds5') J. MED· CHEM.，里（9)，pp. 1199-1206 (1977)，所有這些專利申請書 和出版品皆併於本文供參考。例如，[R-(Z)]-1-氮雙環[2·2· 1] 庚-3-酮，0-[3-(3-甲氧苯基）-2-丙決基]Μ曾被證明是爲一 種蕈毒素顯效劑，其被預期可用於處理認識之病症（包括阿 爾滋海默氏型老年癡呆症（SDAT))。可參見PCT/US95/05033 (WO 95/34562);美國專利 5,346,911 ; ΕΡ 0 445731 Α1 ;美國 專利 S，318,978 ;美國 5,306,718 和 PCT/US92/08642 (WO 93/08192)，這些專利申請書及/或頒佈的申請書皆併於本文 供參考。因此，可證明這種和其它Μ醚是爲有效且貴重的 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533215 A7 B7 五、發明説明（2 ) 藥物。 爲了要成爲商業规模上有用的藥物和易於認可檢驗測 試，所以目標化合物必須能以高的產量和純度經濟的合成 和離析。肟醚，例如，能以Z和E的形態存在。在有許多藥 物活性化合物的情形下，僅有一種同分異構物顯現想要的 藥理活性。但是，肟醚之合成作用一般層產生Z和E二種同 分異構物的混合物。雖然轉化作用的歷程仍未充分了解， 但是Z和E同分異構物的轉化，作用可在適於某些肟的條件 下完成。妨害異構化作用的障礙曾報導許多，J· AM. CHEM. SOC,，M，P. 2775 (1966) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 曾證明有效於肟同分異構物轉化作用的方法包括光化學 轉化作用，籍由熱的轉化作用和酸催化作用，這些方法的 參考文獻如下：光化學轉化作用，A.保瓦（Padwa)等人的 “濃度對肪醚之光化學順-反同分異構現象的影 響 ”（“Concentration Effects in the Photochemical Syn-Anti Isomerism of an Oxime Ether95) J. ORG. CHEM., 39 2361-2366 (1974) ; A.C·帕瑞特（Pratt)等人的“碳-氮雙鍵之光化學。第 一部於αΘ -未飽和肋醚之光化學中的碳-氮對碳-碳雙鍵 異構化作用：亞竿丙酮形0-甲基醚系統’’（“Photochemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond. Part I. Carbon-Nitrogen v.s. Carbon-Carbon Double Bond Isomerization in the Photochemistry oi a, β -Unsaturated Oxime Etliers: the Benzylideneacetone Oxime 0-Methyl Ether System99) J. CHEM. SOC·，Pl，169M693 (1986);藉由熱的轉化作用，J ·拜歐哥 (Bi0rgo)等人的“構形和電子對亞胺立體化學的影 _ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~ 533215 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 響 ”（“Conformational and Electronie Effects on Imitie Stereochemistry”）TET. LETT.，1747-1750 (1972);酸催化作用，曾引用過之C.R.賀色 (Hauser)等人的“帶有氟化硼的p-氯苯Μ之順-反同分異構現 象 ”（“Syn-Anti Isomerism of p-Chlorobenzalodoxime with Boron Fluoride”），J· ORG. CHEM·，2Q 1491-1495 (1955) ; J. MED. CHEM。另外，亞 胺、肟醚和自代亞胺的順至反組態之熱轉化作用係由下列 刊物所報導：D.Y.寇汀（Curtin)等人的“亞胺、猶醚和鹵代 亞胺之無催化的順-反異構化作用”（“Uncatalyzed synanti Isomerization of Mines, Oxitne Ethers, and Haloimmes,?) ? J. AM. CHEM. Soc·，Μ pp. 2775-2786 (1966)。通常較佳的溶劑爲無水有機溶 劑。肪醚之生化解析作用係由下列刊物所報導：Μ.莫瑞 克達（Murakata)等人的“苯基環己酮肟醚之脂肪酶催化的動 力解析作用 ”（“Lipase-catalyzed Kinetic Resolution of Phenylcyclohexanone Oxitne Ethers" TETRAHEDRON ： ASYMMETRY, 5 (10) pp. 2019-2024 (1994)。但是，這些方法中的每一種皆會導致仍含有不可接 受之大量的不想要之同分異構物的富集同分異構物混合物 的製備。由於這些化合物僅在立體化學組態方面和肪氮不 同，所以它們的分離是成問題的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，富集z同分異構物的Μ醚混合物之取後純化作用 非常需要色層分離技術，例如，中壓或高壓液體色層分離 法。雖然適於實驗室或半製備性分離法，但是，此種色層 分離法不適於數公斤數量的商業製備法。缺少一種有效且 符合成本效益的純化方法，即使是最有希望的藥物仍不能 商業化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^3215 、發明説明（4 5想要提供一種方法，藉由其肋醚能以具有相當純度的z 同乃異構物之形態合成及離析，而不需使用色層分離技 #。更想要提供—種方法，因其，ζ同分異構物對Ε同分異 構物的異構化作用可輕易且廉價地達成，同時ζ同分異構 物可藉由最少的方法步驟而以高純度離析出來。 發明概述 頃令人驚奇地發現，經取代之羥胺與氮雙環酮偶合以形 成Ζ/Ε肟醚混合物的偶合作用；Ζ/Ε肪混合物轉化以使混合 物冨集Ζ同分異構物的轉化作用；以及ζ同分異構物的離析 •乍用等了藉由下列之方法而以咼產量和符合成本效益之方 式達成：於水中處理偶合作用及轉化作用，以有機溶劑萃 取冨集的Ζ同分異構物以及由有機溶劑中將純ζ同分異構物 結晶出來。藉由適合之轉化條件和酸鹽形式的選擇，可得 超過百分之98的ζ同分異構物純度。重要地係合成作用和 離析作用二者不需使用色層分離技術即可進行。 較佳具體實施例之説明 經取代之羥胺和氮雙環酮的偶合作用於水中或水和有機 溶劑的混合物中進行。〇-取代之羥胺組分有下列式子： R - C = C - CH2 - 〇 - NH2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R較佳地係選自CrC!2芳香基和經取代之c4-c12芳香 基，（其中取代基較佳地爲烷氧基，即甲氧基、乙氧基、正 -丙乳基或正-丁氧基；卣基’即氟基、氣基、爛基或石斑 基；确基，氰基；Ci-Cg低碳·娱*基；C〗_C8晞基或決基；c3_c8 環燒基、eves環缔基；經取代之低竣燒基、缔基、块基、 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533215 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 環貌基或環炔基，即三氟甲基、氯甲基、2_氰乙基及其類 似物）。芳香基較佳地係選自苯基、蓁基和聯苯基。芳香基 亦可含有雜原子，即可爲雜芳族部分，例如，吡啶基、喹 琳基等。C4和C5芳香基需要一或多個雜原子的存在。R最 佳係間-甲氧苯基。最佳的〇_取代之輕胺係〇_(間-甲氧苯基 炔丙基）羥胺。 氮雙環酮爲1-氮雙環[2.2.1]庚_3_11^或1-氮雙環[2.2.2]辛-3- 酮。因此，氮雙環酮類相當▲具有下列式子的那些： 〇 (CH2)n 其中η爲1或2，而當n爲1時，立體化學組態爲R，s或R/s。 偶合反應係在水的存在下進行，另可選用地係在帶有微 量可溶之潛溶劑的摻和物中進行，該潛溶劑爲，例如，甲 醇、乙醇、異丙醇、亞甲暴二氯、二甲亞颯及·其類似物。 取佳地，反應介質幾乎完全係由水所組成，即沒有可溶於 水之潛溶劑的存在。偶合反應通常於酸性條件下進行得最 爲決速’但是在中性或正好鹼性的條件下一樣進行得很 好。參見，例如，J·馬曲（March)，高等有機化學 (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 3d Ed·，ρ· 805-6，約翰 威利和桑氏（John Wiley & Sons)，Ν·Υ. (1985)。偶合反應較 佳地係在亦會促進Ε-肟成爲Ζ-肟之轉化作用的有機酸或無 機酸（較佳地係有機羧酸）之存在下進行。較佳有機酸之存 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） --,--^------ 一 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 yS02\5 A7 ----------- B7 五、發明説明（6 ) - 二”曰Z/E平*。必要量的強酸或有機酸可個別地加至反 ^ 物中或者可以羥胺及/或氮雙環酮之鹽的形式併 二例如’酸性條件可經由鹽酸之加入或經由氮雙環酮之 風鼠化物鹽的使用而建立。促進異構化的有機酸可以經取 代之羥胺的酸式_夕私4 w ^ μ I形式挺供，即，當有機酸爲草酸時係 以皁酸鹽之形式提供。 ”偶合作用’異構化作用係於室溫下進行-段足以達到Z/E 平衡混合物的時間。這個時間會跟著特殊基質、無機酸、 ^構化酸等變化，但是通常在4個小時至24個小時範園内， 也係6個小時至ι6個小時，而最佳地係8個小時至μ個 小時。較高的溫度和異構化酸一起使成爲富集z同分異構 物混合物的轉化速率增加。 一接著偶合作用/異構化作用之後，反應混合物釋出鹼以像 =醚加成產物之自由態鹼游離。鹼度可由任何種類的鹼提 供，例如，氲氧化鈉、氫氧化鉀、鹼金屬醇鹽等，但是較 佳地係經由碳酸鹽或碳酸氫鹽的使用來提供，即，一種碳 酸鉀或碳酸氫鈉的溶液。pH有利地係從9提升至n，較佳 地係約10。接著，以具有有限水溶解度的溶劑萃取自由態 驗雖然較佳的溶劑爲甲基-三級· 丁基醚（MtBE)，但是適 合之溶劑的實例包括亞甲基二氯、乙酸乙酯、二乙醚、己 燒、四氫呋喃、甲苯及其類似物。 接著以溶劑萃取自由態鹼的萃取作用之後，富集的z_同 分異構物藉由將一或多種（較佳地係單一種）可溶於溶劑的 酸加入而離析出來。使Z/E比率富集成爲在8〇-90/2〇-2〇範圍 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

533215 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7 的酸包括，但不限於，乙酸、丁酸 4馭二級丁酸、左旋-(+)- 乳酸、i-莕羧酸、2-寨羧酸、反_丁晞二酸、順_ 丁晞二 H白酸、蘋果酸、草酸、左旋_(+)_酒石酸、丙酸、硬 脂酸、十-酸 '擰檬酸、右旋朴酒石酸、苯橫酸、對-甲 苯續酸、鄰-乙醯甘胺酸、糖二酸和對_硝基苯酸。曾驚奇 地發現，當使用最佳的酸-苯甲酸時，可得大於百分之;_ 同分異構物純度，通常會大於百分之99。若需要，純/同 分異構物自由態鹼接著可藉由標準技術而釋出。 藉由苯曱酸鹽之結晶作用的純z同分異構物《離析作用 可在最普通的有機溶劑中發生（該有機溶劑爲，例如，二乙 醚、乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、或甲基_三級-丁基醚、 或者極性和非極性溶劑之混合物，例如，甲醇、乙醇、異 丙醇、亞甲基—氣或氣仿和戊燒、己燒或庚燒）。因爲易於 使萃取作用和接著的苯甲酸鹽結晶作用合併，所以較佳的 精選溶劑爲甲基-三級-丁基醚。 本發明之方法於水中施行氮雙環酮和羥胺的偶合作用， 因而製成Z和E同分異構物的混合物。將適當的酸用於反應 混合物中而使得E成爲Z的轉化作用在和偶合作用相同的溶 劑和槽中發生。以甲基·三級_ 丁基醚萃取自由態鹼的萃取 作用、除去水層和接著的苯甲酸之加入導致藉由帶有相當 純Z同分異構物的鹽之結晶作用的離析作用。就是遠個步 驟的合併產生一個簡單且有效率的方法。本發明驚奇的發 現’與過去此藝所敎導的相反，偶合反應和Z對E轉化作用 二者皆於水中發生同時藉由鹽的結晶作用可得〉百分之98 -10- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --p--Μ----^^衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ • 1^1 j - I - - - —ϋ 533215 ? ? Α7 ‘ Β7 五、發明説明（8 ) Ζ同分異構物的離析作用。 方法可藉由1-氮雙環[2.2.1]庚-3·酮、R同分異構物與0-(間-甲氧苯基块丙基）羥胺草酸鹽的反應來例舉説明，如下 列之一系列反應所示：

+ Η 〇1〇ΗιιΝ〇2· 〇2^〇4 267.23

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

270.33

270.33 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 533215 A7 B7 五 、發明説明（9

C18H,flN202 85/15 2 / E 270 33 CieH18N2〇2 C7He02 99/1 Z!\ 392.45 如上列之系列反應所示，最初的肟合成作用產生3/2 (60 : 40)之Z同分異構物對E同分異構物比例。由於與合成 作用重覆的轉化方法和接著的自由態鹼於MtBE中的離析作 用，所以Z/E比例增進爲85 : 15。苯甲酸鹽的離析作用使離 析出之肟醚Z/E比例增進爲約99 : 1。母液含有更多的E同分 異構物，其可轉化成爲Z同分異構物並再結晶出來以增進 方法之總產量。想要之Z同分異構物的純度不需使用昴貴 的色層分離法即足供製藥應用使用。 已經概略説明本發明，進一步的了解可藉由參考某些特 殊實例而得之，在此所提供之特殊實例僅係爲了例舉説明 之目的而提供，並且除了另有説明以外，不欲被其限制。 實例1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j ) -、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [R-(Z)]-1-氮雙環[2,2.1]庚-3_酮、 3 -(3 -甲氧秦基）-2_丙块基]月亏、笨甲酸: η鹽的 製備 lv氮雙環[2.2.1]庚-3-酮、R同分異構物、氯化氫鹽（1〇3公 斤、69,8莫耳）溶解在125·〇升的水中，然後加到16 〇公斤 (69.8莫耳）的0-(間-甲氧苯基炔丙基）羥胺草酸鹽中且於2〇一 -12- 533215 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 25Ό下攪拌整晚。以碳酸鉀溶液（70公斤碳酸鉀溶解在70公 斤水中）將水溶液之pH調整爲2 10。以MtBE(56公斤和28公 斤）萃取產物二次，接著使MtBE率出物混合。藉由眞空蒸 餾作用而使有機MtBE溶液濃縮成爲油狀物。使油狀物溶解 於含有苯甲酸（7.0公斤、57.3莫耳）的甲基-三級· 丁基醚（75 公斤）中並且將溶液加熱至回流約15分鐘。使溶液冷卻至45 °C，同時加入晶種。使游漿緩慢地冷卻至0 °C。藉由過濾 作用收集結晶產物。 至於第二组產物，使2.5公斤草酸和36升水與濾出液混 合。二個相的混合物於回流下攪摔3個小時、冷卻至20-25 °C、調整pH成爲2 10、以MtBE萃取產物、藉由眞空蒸餾作 用使其濃縮和結晶作用等方法以2.0公斤的酸和19公斤的 MtBE重覆。藉由過濾作用收集結晶產物。 合併的第1和第2組固體與87公斤MtBE—起加熱至回流約 15分鐘、冷卻至45°C並加入晶種。使游漿緩慢地冷卻至0 °C。於眞空下，以40-45°C乾燥結晶產物以產生20.6公斤的 固體R_(Z)-1-氮雙環[2.2.1]庚-3-酮、0-[3_(3-甲氧苯基）-2-丙 块基]肟、苯甲酸（1 : 1)鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC(高成形液體色譜法）分析：百分之99.53 Z-(R)和百分 之0.05 E-(R)的不含苯甲酸之肪同分異構物。1HNMR (CDC13) : d 8.08 (d5 J二6·7Ηζ，2H)，7·50 (m，3H)，7.29-6.82 (m， 4H)，6·01 (br s，1H)，4.83 (s，2H), 3·78 (s，3H)，3.68 (m，1H)， 3.44-3.12 (m，3H)，2·94 (m，1H)，2.78 (m，2H)，2.08 (m，1H)， 1.78 (m5 1H). -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印乘 533215 A7 B7 五、發明説明（11 ) 實例2 [S_(z)]_l-氮雙環〖2·2·1]庚-3-酮、 CK3-H-甲氧苯基）-2-丙炔基〗肟、笨甲酸（1 : 1)鹽的率〗備 在水（1560毫升）中的（S)-l-氮雙環[2·2·1]庚酮（96.5克， 0·869莫耳）和氯化氫（37克，1·01莫耳）於22°C下與〇_(間麵甲 氧苯基炔丙基）羥胺草酸鹽（225.2克，0.952莫耳）一起檀摔22 個小時。以碳酸氫鈉（qs)使水溶液之pH調整至pH > 1〇，接 著以甲基-三級-丁基醚（2 X 1000毫升）沖洗。醚溶液與苯甲 酸（100克，0.819莫耳）一起加熱至回流，藉由常壓蒸麵作用 使其濃縮成爲1升，接著冷卻至-10°c。於_i〇°c下，藉由過 遽作用使第一組沉澱物（265克，0,676莫耳）離析出來。 於回流下，使濾出液與水（0.5升）和草酸（18克，〇·2莫耳） 一起攪拌3.5個小時，然後接著冷卻至22χ：。以碳酸氫釣（qs) 將溶液調整爲pH > 10，使水層分離並且以甲基·三級-丁基 醚（2 50毫升）/中洗水層。醚層與苯甲酸（24克，0197莫耳）混 合、加熱至回流，藉由常壓蒸餾作用使其濃縮爲〇 2升至冷 卻至_10°C。藉由_1〇。(：下的過濾作用使第二組沉澱物（41 7 克，0.106莫耳）離析出來 使固體沉澱物（297.8克，0.749莫耳）與甲基三級_ 丁基醚 (1470¾升’ 1500毫升）混合和再結晶二次並且於減壓下乾 燥以產生[S-(Z)]小氮雙環[2 2 ”庚_3_酮、〇_[3(3甲氧笨 基）-2-丙块基]肟、苯甲酸鹽（1 ·· 〇，（263 3克，〇 671莫 耳” HPLC分析：百分之99 82 z_(s)和百分之〇 19匕（8)的不含笨 _ __-14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 21〇x297公釐) --- ----------眷衣一丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 533215 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 甲酸之肟同分異構物。1HNMR (CDC13) : e 8.08 (m，2H)，7.44 (m，3H)，7·20 (t，1H)，7·02 (m，2H)，6.86 (m，1H), 4.83 (s，2H)， 3.81 (t, 1H)，3.74 (s，3H)，3.44 (m，1H)，3.26 (m，2H)，2.96 (d， 1H)，2.78 (m，1H)，2.03 (m，1H)，1.76 (m，1H)，0·37 (s，10H)· 實例3 [R，S-(Z)]-1_氮雙環[2.2.1]庚_3_酮、 甲氧苯基丙炔基1肟、苯甲酸（1 : 1)鹽的製_備_ 在水（125亳升）中的（R，S)-l-氮雙環[2·2·1]庚-3-酮（7.0克， 0.063莫耳）和氯化氫（2.3克，0·063莫耳）於22°C下與0-(甲氧 苯基炔丙基）羥胺草酸鹽（14·5克，0.063莫耳）一起攪拌18個 小時。以碳酸氫鈉使水溶液調整至pH > 10並且以甲基-三級 -丁基醚（3 X 120亳升）沖洗。醚溶液濃縮成爲油狀物（15·7 克，0.058莫耳）。使油狀物溶解在含有苯甲酸（6.4克，0.524 莫耳）的甲基-三級-丁基醚（70克）中，混合物加熱至回流並 冷卻至220C。藉由22°C下的過濾作用使固體沉澱物（16.3克， 0.0415莫耳）離析出來。使固體從甲基-三級· 丁基醚（7〇克， 50克，30克）中再度結晶三次，接著於減壓下乾燥以產生 [R，S-(Z)]小氮雙環[2·2·1]庚冬酮、0-[3_(3-甲氧苯基）-2-丙炔基]肟、苯甲酸鹽（1 : 1)，（4.62克，0.012莫耳）。 HPLC分析：百分之99.02 2-(11/8)和百分之0.98£_(11/8)的不 含苯甲酸之肟同分異構物。iHNMR(CDCl3) : d8 63 (s，10H)， 8.06 (t9 2H)? 7.47 (m, 3H)? 7.22 (m? 1H)? 7.03 (m, 2H), 6.88 (m? 1H)，4.83 (s，2H)，3.79 (s，3H)，3.69 (s，1H)，3.22 (tn，2H), 2.93 (d，1H)，2.76 (m，2H), 2·06 (m，1H)，1·78 (m, -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-5τ>

T 533215 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（13 ) t n± [(ζ)]-1-氮雙環[2·2·2]辛-3-酮、 ^0:13·甲氧苯基）-2-丙炔基〗Μ、苯甲酸（1 : 1)鹽的製備 在水（30毫升）中的3-奎寧環酮（4.0克，0.0265莫耳）於22°C 下與0-(間-甲氧苯基炔丙基）羥胺草酸鹽（6·2克，0.0248莫耳） 一起攪拌20個小時。以碳酸氫鈉（qS)使水溶液調整爲pH >1〇 並以甲基-三級-丁基醚（2X 40毫升）沖洗。於減壓下使醚溶 液濃縮以產生黃色肟油（6.74克，百分之84.7)。將油（6.74克） 溶解在含有苯甲酸（2·5克，0.0205莫耳）的甲基·三級-丁基醚 (50亳升）内。混合物加熱至回流並接著冷卻至2fC。藉由22 °C下的過濾作用，使固體沉澱物（7 16克，〇 0162莫耳）離析 出來。固體由甲基·三級-丁基醚（2X46毫升）中再結晶二次 並於減壓下乾燥以產生氮雙環[2·2·2]辛-酮、〇-[3_(3_甲氧 苯基）·2-丙炔基]、苯甲酸鹽（5 67克，百分之51 7)。 HNMR (CDC13) : d 12.8 (br s，1H)，S.O (m，2H)，7·43 (m，3H)， 7·20 (m，1Η)，7.03 (m，2Η)，6·94 (m，1Η)，4.85 (s，2Η)，3·88 (s， 2H)，3.78 (s，3H)，3.11 (m，4H)，2.77 (m，H)，1.95 (m，4H)以 C】7H20N2〇2C7H60計算的 CHN分析，C =百分之 71.00 (7〇·92)、 百分之 6.39 (6·45)、Ν = 6·82 (6.89)。MP 93·7-95·〇Χ。 HPLC分柝：百分之99.41 Ζ和百分之59 Ε的不含苯甲酸之 Μ同分異構物。 至於未加修飾的用語“酸，，係指有機酸和無機酸二者。至 於與Ζ同分異構物有關的用語“有效富集，，係指當與無有效 虽集量時可得之濃度比較，酸的量足以產生富集的ζ同分 _____^16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _^^衣· 、?τ 533215 A7 B7 五、發明説明（14 /、構物;辰度（Z/E比例）。至於用語“同時地或接續地”係指 虽集酸可和〇-取代之羥胺一起加入，例如，以自由態酸或 以禮胺 < 鹽的形式，或者接在起初的偶合作用結束之後加 入。至於用語“ 〇_R取代之氮雙環肟醚，，及其類似用語係指 經取代之羥胺和氮雙環酮的反應產物，其在肟醚鍵合之氧 原子上有取代基。例如，當〇_(間-甲氧苯基块丙基）襄胺爲 取代之焱胺時，〇_取代之肪醚有間_甲氧苯基炔丙基做 取代基。 現在已經完整地説明了本於明也月J尽焱明，明顯地，對熟諳此藝者 而& ’許多變化和修正可對盆倣 J對/、做出而不會偏離於此所示之 發明的精神和範轉。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -眷衣 -丁 、-·& 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -17-

Claims (1)

1. D8 533215 第87101120號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年7 六、申請專利範圍 1· 一種使氮雙環肟醚以高Z純度離析之方法，其包括： a)使具下式之0-取代之羥胺 R - C = C - CH2 ^ 〇 - NH2 其中R為Cq2芳香基或雜芳香基，其視情況被cr c8烷 氧基、鹵素、硝基、氰基、c8烷基、c2- c8烯基、c2-Cs块基、C3· 環燒基、c4- c8環晞基、或被鹵素或氰基 取代之CrC8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、（33-(：8環烷基 或C4- 缔基取代； 與具下式之氮雙環酮： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH2)n

   訂 其中n=l或2，而當n=l時，立體化學組態為r，s或 R/S ； 於水溶液中反應以形成-CH2-CsC-R取代之氮雙環肟醚之 z和E同分異構物之產物混合物； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 b) 將一或多種有機或無機酸同時或接續地加入以有效 地使該產物混合物富含該-CHrCsC-R取代之氮雙環舲瞇 之Z同分異構物； c) 使該產物混合物之pH提升至pH 9至11 ,足以釋出 該-CHrC^C-R取代之氮雙環肟醚之自由態鹼； d) 以有限水溶解度之非水性溶劑萃取該自由態驗.； e) 將一種可形成鹽之酸加至溶解在非水性溶劑内之自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 其中該水溶液實質上 其中該有機酸係選自 其中該有機羧酸為草 533215 A8 B8 C8 -------------- D8 六、--— 由態驗中；和 f)回收實質上純的（z)雙環肟醚鹽。 -根據申凊專利範圍第1項之方法，其中R為間-甲氧苯 基。 3·根據申請專利範圍第1項之方法 不含有機溶劑。 4·根據申請專利範圍第1項之方法 包括有機幾酸類。 5.根據申請專利範圍第4項之方法 酸。 6·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該可形成鹽之酸 為有機或無機酸。 7·根據申請專利範圍第6項之方法，其中該有機酸包含苯 甲酸。 8·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該方法不採用色 層純化及/或分離。 9.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該離析出的 -CHrC^C-R取代之氮雙環肟醚之Z和E同分異構物之Z/E 同分異構物莫耳比係大於95 : 5。 1〇·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該離析出的 -CHrC = C-R取代之氮雙環肟醚之Z和E同分異構物之Z/E 同分異構物莫耳比係大於9 8 : 2。 11·根據申請專利範圍第1項之方法，其中供萃取使用之有 限水溶解度之溶劑包含甲基-三級-丁基醚。 _____-2-___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --Γ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装

   申請專利範圍 12. 根據申請專利範圍第、 6 α 罘1員又万法，其中該回收步驟係在 包含有機溶劑之溶劑中進行。 13. 根據申請專利範圍第、 矛1員〈万法，其中該回收步.驟係在 G含甲基-二級-丁基醚之溶劑中進行。 ⑷根據申請專利範圍第1If之方法，其中n為卜 15,根據申請專利範圍第1項之方法 酮立體化學組態為R。 16·根據申請專利範圍第i項之方法 a)使具下式之〇-取代之幾胺 R - C = c - ch2 - 0 - nh2 产其中R為芳香基或雜芳香基，其視情況被c「c8烷 氧基、鹵素、硝基、氰基、c8烷基、Cr c8烯基、Cr Cs炔基、CrC8環烷基、晞基、或被自素或氰基 取代之c「c8垸基、c2-c8缔基、c2-c8炔基、c3-c8環烷基 或C4- •締基取代； 與具下之氮雙環酮： 其中η為1且該氮雙環 其包括·· —-—-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 .(CH2)n

   其中n= 1或2，而當n為1時，立體化學組態為R，S或 R/S ； 於水溶液中反應以形成-CHrC = C-R取代之氮雙環胲醚之 Z和E同分異構物之產物混合物； -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533215 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b) 將一或多種有機或無機酸同時或接績地加入以有效 地使該產物混合物富含該-CHrC^C-R取代之氮雙環肟醚 之Z同分異構物； c) 使該產物混合物之pH提升至pH 9至11，以釋出該-CH2-CeC-R取代之氮雙環月亏醚之自由態驗； d) 以甲基-三級-丁基醚溶劑萃取該自由態鹼； e) 將苯甲酸加至已溶解在該甲基-三級-丁基醚中之自 由態驗中；以及 f) 回收R-取代之氮雙環肟醚苯甲酸鹽之實質上純的（Z) 同分異構物。 17·根據申請專利範圍第1項之方法，其係用於離析高純度 [R-(Z)-1-氮雙環[2.2.1]庚-3-酮、0-[3-(3-甲氧苯基）-2-丙 块基]肋，該方法包括： a) 使0-(間-甲氧苯基炔丙基）羥胺和[R]-l-氮雙環[2·2·1] 庚-3-酮於水溶液中反應； b) 以〇-(間-甲氧苯基炔丙基）羥胺之自由態酸或草酸鹽 形式，同時或接續地加入草酸； c) 加入足夠的鹼以使含水反應混合物的pH提升至9至 11 ； d) 以曱基-三級-丁基醚萃取[R]-l-氮雙環[2.2.1]-庚-3-酮、0-[3-(3-甲氧苯基）-2-丙炔基）肪之自由態鹼； 幻將苯甲酸加入該甲基-三級-丁基醚中之自由態鹼之 溶液内； 0自步驟（e)中製成之溶液中收集純度超過90%之[R- ____ - 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公4 ) ' ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 533215 AS B8 C8 D8 申請專利範圍 (2)-1-氮雙環[2.2.1]庚-3-酮、0-[3-(3-甲氧苯基）-2-丙块 基]月亏。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) AOM ( 210X297公釐）