JP4503184B2 - 2−アミノ−2−[2−(4−c2−20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類の製造 - Google Patents
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Description
本発明は、2−アミノ−2−[2−(4−C2-20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類、特に下式の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール
【0002】
【化23】
【0003】
(以下化合物Aと定義する)
の製造方法に関する。
【0004】
2−アミノ−2−[2−(4−C2-20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類はEP−A1−627,406に開示されており、その関連する開示は本明細書中に参考として援用される。観察された活性(例えば、EP−A1−627,406に記載のもの)に基づいて、それらは、例えば、急性同種移植拒絶または自己免疫疾患の予防または治療において、あるいは、例えば、WO98/22100に記載のように、異種移植拒絶の予防または治療において、例えば、免疫抑制剤として有用であることが見出されている。
【0005】
本発明によれば、遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類、特に化合物Aの改善された製造経路のための新しい方法が今回見出された。本発明の工程段階は、遊離形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類に導いてもよく、これは塩形態に変換してもよく、あるいはその逆の場合でもよいことが、以下で理解されるべきである。
【0006】
従って、遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法が提供され、この方法は、
g)式(20)の化合物
【0007】
【化24】
【0008】
(ここでRはC2-20アルキルであり、R1およびR2のそれぞれは、独立してC1-4アルキルであり、そしてR3は保護基である)
を還元し、続いて、(R4−CO)2O(ここでR4はC1-4アルキルである)で処理して、式(21)の化合物
【0009】
【化25】
【0010】
(ここでR、R3およびR4は上記で定義した通りである)
を得る工程と、
i)得られた式(21)の化合物を塩基性化合物で処理して、式(22)の化合物
【0011】
【化26】
【0012】
(ここでRは上記で定義した通りである)
を得る工程と、
j)得られた化合物(22)を水素化する工程とを含む。
【0013】
本明細書中で述べるどのアルキル基も、直鎖アルキル基でも分岐鎖アルキル基でもよい。好ましくは、C2-20アルキルはオクチル、特に直鎖のものである。
【0014】
R3としての保護基の例は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に開示されており、例えば、アシル(例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル);アルコキシカルボニル(例えば、t−ブチルオキシカルボニル);アリルオキシカルボニル;トリチル;などである。
【0015】
還元工程g)は、簡便に行なうには、還元剤(例えば、NaBH4)を用いて行ってもよい。続く無水物での処理は、例えば、無水酢酸により、好ましくは中和剤(例えば、脂肪族または有機アミン(例えば、ピリジン))の存在下で行ってもよい。
【0016】
工程i)における使用に適した塩基性化合物としては、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOHまたはLiOH)が挙げられる。工程i)は、好ましくは極性溶媒(例えば、メタノールのようなアルコール)中、還流下で行ってもよい。工程j)は、公知の水素化方法に従って(例えば、水素化触媒(例えば、Pd−C)の存在下で)行ってもよい。
【0017】
上記方法の代替として、遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールは、
h)上記で定義した式(21)の化合物を水素化して、式(9)の化合物
【0018】
【化27】
【0019】
(ここでR、R3およびR4は上記で定義した通りである)
を得、そして
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理することによって調製してもよい。
【0020】
工程h)およびN)は、当該分野で公知の方法に従って(例えば、それぞれ工程j)およびi)について上記で開示したように、あるいは以下の実施例4および5に開示したように)行ってもよい。
【0021】
本発明のさらなる実施態様によれば、遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法が提供され、この方法は、
x)上記で定義した式(20)の化合物を還元し、続いて(R4CO)2Oで処理して、上記で定義した式(9)の化合物を得る工程と、
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
【0022】
工程段階x)では、無水物(R4CO)2O処理前に、還元は、水素化工程(例えば、工程(j)について上記で開示した)、これに続く還元工程(例えば、工程(g)について上記で開示した)か、または中間水素化工程[例えば、工程(j)について開示した]を含む工程(g)について開示した還元工程のどちらかを含んでもよい。工程(N)は、上記のように行ってもよい。
【0023】
さらなるまたは代替の実施態様では、本発明は、遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、
f)上記で定義した式(20)の化合物または式(20’)の化合物
【0024】
【化28】
【0025】
(ここでR1、R2およびR3は上記で定義した通りであり、そしてR’はC1-19−CO−である)
を水素化して、式(8)の化合物
【0026】
【化29】
【0027】
(ここでRおよびR1〜R3は上記で定義した通りである)
を得る工程と、
K)得られた式(8)の化合物を還元し、続いて(R4CO)2Oで処理して、上記で定義した式(9)の化合物を得る工程と、
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
【0028】
工程段階(f)および(K)は、それぞれ(j)および(g)について上記で開示したように行ってもよい。あるいは、還元工程(K)は、Ca(BH4)2の存在下で行ってもよい。後者は、NaBH4とCaCl2との反応によって生成してもよい。
【0029】
式(20’)の化合物は、PCT/JP98/02998に開示されているように調製してもよい。
【0030】
さらなるまたは代替の実施態様では、本発明はさらに、遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、
g’)上記で定義した式(20)の化合物を、式(21’)の化合物
【0031】
【化30】
【0032】
(ここでRおよびR3は上記で定義した通りである)
を得る条件下で還元する工程と、
y)得られた式(21’)の化合物を水素化して、式(21”)の化合物
【0033】
【化31】
【0034】
(ここでRおよびR3は上記で定義した通りである)
を得る工程と、
z)得られた式(21”)の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
【0035】
工程段階(g’)は、工程(g)と同じ方法で行われる還元である。適切な還元剤は、例えば、工程(g)について上記で開示したものでもよい。工程(y)および(z)は、工程(j)および(N)について上記で開示したように行ってもよい。
【0036】
上記工程(y)の代替として、
i’)上記で定義した式(21’)の化合物を塩基性化合物(例えば、アルカリ金属水酸化物)と反応させて、上記で定義した式(22)の化合物を得、次いで、当該式(22)の化合物をさらに工程(j)について上記で開示したように処理してもよい。
【0037】
適切なアルカリ金属水酸化物は、例えば、LiOHであってもよい。
【0038】
2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製において出発物質として使用される式(20)の化合物およびその調製法は新規であり、また、本発明の一部を構成する。式(20)の化合物は、
a)式(16)の化合物
【0039】
【化32】
【0040】
(ここでRは上記で定義した通りである)
を2−ブロモアセチルクロライドと反応させて、式(18)の化合物
【0041】
【化33】
【0042】
(ここでRは上記で定義した通りである)
を得る工程と、
d)得られた式(18)の化合物を式(2)の化合物
【0043】
【化34】
【0044】
(ここでR1〜R3は上記で定義した通りである)
と反応させる工程とを含む方法によって、得てもよい。
【0045】
工程段階(a)は、公知のブロモアセチル化方法に従って(例えば、AlCl3の存在下で)行ってもよい。工程段階(d)は、簡便に行なうには、例えば実施例13に開示するように、ナトリウムエチラートの存在下、無水溶媒(例えば、無水エタノール)中、不活性雰囲気(例えば、窒素)下で行ってもよい。上記工程(d)で使用される式(18)の化合物はまた、上記で定義した式(16)の化合物をアセチルクロライドと反応させて、式(18’)の化合物
【0046】
【化35】
【0047】
(ここでRは上記で定義した通りである)
を得、次いで、当該式(18’)の化合物を臭素化することによって、調製してもよい。
【0048】
さらなるまたは代替の実施態様では、本発明はさらに、遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、
H)式(7)の化合物
【0049】
【化36】
【0050】
(ここでRは上記で定義した通りである)
を上記で定義した式(2)の化合物と反応させて、上記で定義した式(8)の化合物を得る工程と、
さらに、得られた式(8)の化合物を、まず上記で開示した工程(K)、次いで上記で開示した工程(N)に供す工程とを含む。
【0051】
工程段階(H)は、好ましくは、例えば、上記工程(d)について開示したようにナトリウムエチラートの存在下で行ってもよい。
【0052】
工程段階(H)で使用される式(7)の化合物は、
c)式(19)の化合物
【0053】
【化37】
【0054】
(ここでRは上記で定義した通りである)
をヨウ素化するか、または
l)式(7’)の化合物
【0055】
【化38】
【0056】
(ここでR’は上記で定義した通りである)
を還元することによって、調製してもよい。
【0057】
工程段階(c)は、簡便に行なうには、ヨウ素化剤(例えば、NaIまたはKIのようなアルカリ金属ヨウ化物)と反応させることによって行ってもよい。工程段階(l)は、酸性条件(例えば、トリフルオロ酢酸)下で行ってもよい。適切な還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。
【0058】
2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製において出発物質として使用される式(19)の化合物およびその調製法は新規であり、また、本発明の一部を構成する。式(19)の化合物は、
C)式(10)の化合物
【0059】
【化39】
【0060】
(ここでR’は上記で定義した通りである)
を水素化して、式(5)の化合物
【0061】
【化40】
【0062】
(ここでRは上記で定義した通りである)
を得、そして
C’)得られた式(5)の化合物を臭素化することによって、得てもよい。
【0063】
工程段階(C)は、例えば、(j)について開示したように行ってもよい。工程段階(C’)は、当該分野で公知の方法に従って、例えば、相間移動触媒(例えば、トリカプリルメチルアンモニウムハロゲン化物のようなアンモニウム塩)の存在下、臭素化剤(例えばHBr)を用いて、さらには、例えば、酸化アルミニウムを用いる精製により、行ってもよい。
【0064】
式(19)の化合物はまた、
b)上記で定義した式(18)の化合物を還元することによって、調製してもよい。
【0065】
工程段階(b)は、上記工程(l)について開示したように行ってもよい。
【0066】
式(19)の化合物は、工程段階(K)で使用される式(8)の中間化合物を調製するのに有用であり、
e)好ましくは塩基(例えば、NaHのようなアルカリ金属水素化物、またはアルカリ金属アルコキシド(例えば、C2H5ONaまたはt−C4H9OK))の存在下、上記で定義した式(2)の化合物と直接反応させる。
【0067】
工程段階e)は、公知の方法に従って、または、例えば、実施例20に開示したように行ってもよい。
【0068】
本発明によれば、化合物Aは、好ましくは、
式(19)の化合物から出発して、上記で開示した経路:工程(e)⇒工程(K)⇒工程(N)に従って、または
式(7)の化合物から出発して、上記で開示した経路:工程(H)⇒工程(K)⇒工程(N)に従って、または
式(20)または(20’)の化合物から出発して、上記で開示した経路:工程(f)⇒工程(K)⇒工程(N)に従って、のいずれかで調製される。
【0069】
本発明はまた、それぞれ上記で開示した以下の各工程を含む:工程(b)、工程(c)、工程(C’)、工程(e)、工程(d)、工程(g’)、工程(g)、工程(x)、工程(f)。
【0070】
塩の例としては、無機酸との塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩)、有機酸との塩(例えば、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩または酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩)が挙げられる。好ましい塩は、塩酸塩である。2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類、好ましくは化合物Aは、公知の方法に従って、例えば、最終反応工程に(例えば、工程(j)において)、または再結晶前に(例えば、工程(N)において)HClを添加することによって、塩酸塩形態に変換してもよい。
【0071】
2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール類および/または中間体化合物は、従来の方法(例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留、遠心分離、洗浄または乾燥)によって精製および/または単離してもよい。
【0072】
【実施例】
本実施例は、本発明の例示である。
【0073】
実施例1:2−アセトアミド−4−アセトキシ−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(21)の製造[工程(g)]
ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチルマロネート(20)(2.00g)のメタノール(8ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(858mg)を加え、混合物を室温で1.5時間放置する。懸濁物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮する。残渣にピリジン(4ml)−無水酢酸(8.8ml)を加え、混合物を一晩室温で放置する。反応混合物に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(21)を無色油状物として得る。
TLC Rf:0.3(ヘキサン/酢酸エチル=1/2,シリカゲル60F254プレート)
IR(CCl4)3390,2930,2860,1750,1690,1510,1370,1230,1040cm-1.
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.22(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),7.14(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),5.91(1H,brs,NH),5.84(1H,dd,J=4.2 and 8.5Hz,CH),4.37(1H,d,J=11.2Hz,OCHa),4.34(1H,d,J=11.2Hz,OCHb),4.34(2H,s,OCH2),2.56(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),2.54(1H,dd,J=4.2 and 15.1Hz,CHCHa),2.36(1H,dd,J=8.5 and 11.5Hz,CHCHb),2.10,2.07 and 1.99(各3H,s,OAc),1.90(3H,s,NAc),1.57(2H,qui,J=7.8Hz,CH2),1.32−1.23(10H,m,CH2×5),0.87(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
FAB−MS m/z:432(M−AcOH+H)+
【0074】
実施例2:2−アミノ−2−(2−ヒドロキシ−2−(4−オクチルフェニル)エチル)プロパン−1,3−ジオール(22)の製造[工程(i)]
メタノール(3.6ml)/1N NaOH(7.2ml)中で、2−アセトアミド−4−アセトキシ−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(21)(700mg)を、5時間加熱還流する。反応混合物を水で希釈し、溶離液として水およびメタノールを用いて、XAD−IIカラムに供する。メタノール溶出液を濃縮して、表題化合物(22)を淡黄色固体として得る。
TLC Rf:0.5(クロロホルム/メタノール/酢酸/水=70/20/6/4,シリカゲル60F254プレート)
IR(KBr)3340,2930,2850,1470,1040cm-1.
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:7.20(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),7.10(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),6.66(1H,brs,CHOH),4.83(1H,dd,J=3.0 and 10.0Hz,CH),4.72 and 4.61(各1H,brs,OH),3.42(2H,s,OCH2),3.25(1H,d,J=10.5Hz,OCHa),3.21(1H,d,J=10.3Hz,OCHb),2.52(2H,t,J=7.6Hz,PhCH2),1.71(2H,brs,NH2),1.55−1.51(2H,m,CH2),1.51(1H,dd,J=3.2 and 14.4Hz,CHCHa),1.47(1H,dd,J=10.1 and 14.4Hz,CHCHb),1.27−1.23(10H,m,CH2×5),0.85(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
FAB−MS m/z:324(M+H)+
【0075】
実施例3:2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール 塩酸塩(化合物Aの塩酸塩)の製造[工程(j)]
5%Pd/炭素(13mg)をエタノール(0.5ml)に懸濁し、2−アミノ−2−[2−ヒドロキシ−2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(22)(107mg)の、エタノール(4ml)−1N HClエタノール(0.55ml)溶液を加える。5kg/cm2の水素加圧下、混合物を室温で10日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物A(塩酸塩)を無色結晶として得る。
分解:260℃
TLC Rf:0.55(クロロホルム/メタノール/酢酸/水=70/20/6/4,シリカゲル60F254プレート)
IR(KBr)3400(sh),3250,3050(sh),2910,2850,1580,1520,1470,1060cm-1.
UVλmax,(H2O)nm(ε):210.7(4709),264(392.4),272(341.1)
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ:7.91(3H,brs,NH3 +),7.09(2H,d,J=8.5Hz,C6−H2),7.07(2H,d,J=8.5Hz,C6−H2),5.38(2H,brs,OH×2),3.51(4H,s,CH2OH×2),2.56(2H,m,Ph−CH2),2.49(2H,m,Ph−CH2),1.77(2H,m,CH2),1.51(2H,m,CH2),1.25(10H,m,CH2×5),0.83(3H,t,J=7.5Hz,CH3)
EIMS m/z:276(M−CH2OH)+,117,105
【0076】
実施例4:2−アセトアミド−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(9)の製造[工程(h)]
5%Pd/炭素(20mg)を酢酸エチル(0.5ml)に懸濁し、2−アセトアミド−4−アセトキシ−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(21)(200mg)の酢酸エチル(5ml)溶液および酢酸(0.2ml)を加える。5kg/cm2の水素加圧下、混合物を室温で6日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物(9)を無色結晶として得る。m.p.111.8℃
TLC Rf:0.4(ヘキサン/酢酸エチル=1/2,シリカゲル60F254プレート)
IR(KBr)3330,2910,2850,1740,1650,1550,1470,1390,1260,1240,1050cm-1.
UVλmax,(MeOH)nm(ε):217.6(4772),259.0(305.7),264.5(394.6),272.8(368.6)
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6)δ:7.63(1H,brs,NH),7.07(4H,s,C6−H4),4.28(2H,d,J=10.6Hz,CHaOAc×2),4.18(2H,d,J=10.6Hz,CHbOAc×2),ca.2.5(4H,m,Ph−CH2×2),2.02(6H,s,OCOCH3,×2),1.94(2H,m,CH2),1.85(3H,s,NCOCH3),1.52(2H,m,CH2),1.24(10H,m,CH2×5),0.85(3H,t,J=7.2Hz,CH3)
EIMS m/z:433(M)*,373,360,300,216,157,117,105,97
【0077】
実施例5:2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール 塩酸塩(化合物Aの塩酸塩)の製造[工程(N)]
メタノール(51L)−2N NaOH水溶液(34L)中、2−アセトアミド−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(9)(7.37kg)を6時間加熱還流する。冷却後、得られた沈殿物を濾取し、水で完全に洗浄する。沈殿物を濃HCl/エタノール(1:11)(20L)に溶解し、濃縮する。残渣を酢酸エチル/エタノールから再結晶化して、化合物A(塩酸塩)を無色結晶として得る。得られた化合物Aは、実施例3で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【0078】
実施例6:2−アセトアミド−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(9)の製造[工程(x)]
ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチルマロネート(20)(200mg)のメタノール(0.8ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(85mg)を加え、混合物を室温で2.5時間放置する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、1N HCl(2.24ml)および酢酸(0.26ml)を加え、次いで分液する。酢酸エチル層を飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮する。5%Pd/炭素(20mg)および酢酸(0.2ml)の存在下、エタノール(2ml)中で残渣を5kg/cm2の水素加圧下で8日間撹拌する。反応混合物をメンブランフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮する。
残渣を無水酢酸(2.8ml)−ピリジン(1ml)に溶解し、混合物を室温で一晩放置する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾取する。沈殿物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物(9)を無色結晶として得る。上記の再結晶の濾液を濃縮し、分取TLCで精製して、さらに表題化合物(9)を無色結晶として得る。得られた化合物(9)は、実施例4で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【0079】
あるいは、上記のように、5%Pd/Cの存在下、エタノール中で化合物(20)を水素化した後、NaBH4次いで無水酢酸−ピリジンで処理してもよい。
【0080】
実施例7:ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)エチルマロネート(8)の製造[工程(f)]
5%Pd/炭素(20mg)の存在下、エタノール(2ml)中でジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチルマロネート(20)(200mg)を5kg/cm2の水素加圧下で室温で6日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル溶液を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物(8)を得る。m.p.61℃
【0081】
あるいは、上記のように、5%Pd/炭素の存在下、ジエチル アセトアミド−2−(4−オクタン−1’−オイルフェニル)−エチルマロネートを水素化することにより、ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)エチルマロネート(8)を調製する。
【0082】
化合物(8)は、上記と同じ物理化学的特性を有する。
TLC Rf:0.6(ヘキサン/酢酸エチル=1/1,シリカゲル60F254プレート).
IR(KBr)3300,2920,2850,1750,1650,1520,1220,1200cm-1.
UVλmax,(MeOH)nm(ε):219.1(5017),259.2(303.5),264.5(392.4),272.7(357.7).
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6)δ:8.32(1H,brs,NH),7.08(2H,d,J=7.9Hz,C6−H2),7.02(2H,d,J=7.9Hz,C6−H2),4.13(4H,q,J=7.3Hz,OCH2CH3×2),2.52(4H,m,Ph−CH2×2),2.37(2H,m,CH2),1.94(3H,s,COCH3),1.52(2H,m,CH2),1.24(10H,m,CH2×5),1.15(6H,t,J=7.3Hz OCH2CH3×2),0.85(3H,t,J=6.6Hz,CH3)
EIMS m/z:388(M−OCH2CH3)+,318,301,244,217,171,143.
【0083】
実施例8:2−アセトアミド−2−アセトキシメチル−4−(4−オクチルフェニル)ブチル アセテート(9)の製造[工程(K)]
ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)エチルマロネート(8)(1.37kg)のメタノール(5.5L)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(720g)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。懸濁物を酢酸エチルで希釈し、4N HCl、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣に、ピリジン(3L)および無水酢酸(12L)を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿した結晶を濾取する。沈殿物をヘキサン/酢酸エチル(2/1)から再結晶化して、表題化合物(9)を無色結晶として得る。得られた化合物(9)は、実施例4で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【0084】
あるいは、化合物(8)の還元は、NaBH4およびCaCl2を用いて、例えば水性エタノール中で行ってもよい。
【0085】
実施例9:2−アセトアミド−2−[2−ヒドロキシ−2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(21’)の製造[工程(g’)]
ジエチル 2−アセトアミド−2−[2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチル]マロネート(20)(4g)をメタノール(150ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(タブレット,1.64g)を加える。混合物を50℃で1時間加熱撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、表題化合物(21’)を無色結晶として得る。m.p.118−119℃
IR(KBr):3228,2927,1640,1566,1071cm-1.1H−NMR(CDCl3):0.86(3H,t,J=6Hz),1.18−1.33(10H,m),1.48−1.64(2H,m),1.57(2H,bs),1.80(1H,dd,J=8Hz,J=10Hz),2.02(3H,s),2.34(1H,d,J=10Hz),2.56(2H,t,J=6Hz),3.39−3.47(1H,m),3.54−3.62(1H,m),3.68−3.80(2H,m),4.11(1H,br.s),4.85(1H,d,J=7Hz),6.96(1H,br.s),7.14(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,J=8Hz)
MS(EI)m/z:365(M+)
【0086】
実施例10:2−アミノ−2−[2−ヒドロキシ−2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(22)の製造[工程(i’)]
2−アセトアミド−4−(4−オクチルフェニル)−2−ヒドロキシメチルブタン−1,4−ジオール(21’)(0.73g)をメタノール(10ml)に溶解する。これに、LiOH(0.86g)の水(10ml)溶液を加え、混合物を2時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(22)を無色のアモルファス粉末として得る。得られた化合物(22)は、実施例2で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【0087】
実施例11:2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノン(18)の製造[工程(a)]
塩化アルミニウム(3.88g)およびブロモアセチルクロライド(4.56g)のジクロロメタン(5ml)懸濁液に、オクチル−ベンゼン(16)(5.0g)のジクロロメタン(7ml)溶液を、氷冷下で1時間かけて滴下する。混合物を氷冷下で1時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層をHCl、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物(18)を無色油状物として得る。
TLC Rf:0.4(ヘキサン/酢酸エチル=20:1,シリカゲル60F254プレート)
IR(CCl4)2930,2860,1680,1610,1430,1280,1180,1010cm-1.
1H−HMR(500MHz,CDCl3)δ:7.90(2H,d,J=8.5Hz,C6H2),7.29(2H,d,J=8.5Hz,C6H2),4.44(2H,s,BrCH2),2.67(2H,t,J=7.6Hz,PhCH2),1.63(2H,qui,J=7.1Hz,CH2),1.32−1.26(10H,m,CH2×5),0.88(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
13C−NMR(500MHz,CDCl3)δ:190.93,149.95,131.60,129.05,128.89,36.06,31.82,31.01,30.97,29.38,29.24,29.19,22.63,14.08
EIMS m/z:312 and 310(M)+,217,91
【0088】
実施例12:2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノン(18)の製造
4’−オクチルアセトフェノン(18’)[工程(a’)]
塩化アルミニウム(22.6g)をジクロロエタン(500ml)に懸濁し、オクチルベンゼン(16)(21.5g)を室温で加える。氷冷下、混合物にアセチルクロライド(8.87g)を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、エーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、4’−オクチルアセトフェノン(18’)を無色油状物として得る。
【0089】
2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノン(18)[工程(a’’)]
4’−オクチルアセトフェノン(18’)(23.9g)の酢酸(100ml)溶液に、氷冷下で臭化水素−酢酸溶液(25%,34ml)を加え、続いて臭素(5.3ml)を滴下する。混合物を30℃に加熱し、3時間撹拌する。溶媒を留去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノンを無色結晶として得る。
m.p.33−34℃.
得られた化合物(18)は、実施例11で示されたのと同じ物理化学的特性を有する。
【0090】
実施例13:ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)−2−オキソエチルマロネート(20)の製造[工程(d)]
2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノン(18)(5.0g)、ジエチル アセトアミドマロネート(3.85g)およびナトリウムエチラート(1.20g)の無水エタノール(50ml)溶液を、窒素雰囲気下で6時間加熱還流する。反応混合物をヘキサン/酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサン/酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(20)を淡黄色油状物として得る。
TLC Rf:0.5(ヘキサン/酢酸エチル=1/1,シリカゲル60F264プレート)
IR(CCl4):3420,2930,2860,1750,1690,1610,1490,1350,1230,1200cm-1.
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(2H,d,J=8.3Hz,C6H2),7.25(2H,d,J=8.3Hz,C6H2),7.11(1H,s,NH),4.26 and 4.40(各2H,q,J=7.1Hz OCH2),4.23(2H,s,COCH2),2.65(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),1.96(3H,s,Ac),1.61(2H,qui,J=7.3Hz,CH2),1.30−1.22(10H,m,CH2×5),1.23(6H,t,J=7.1Hz,CH3×2),0.87(3H,t,J=7.1Hz,CH3)
FAB−MS m/z:448(M+H)+
【0091】
実施例14:2−(4−オクチルフェニル)エチルブロマイド(19)の製造[工程(b)]
2−ブロモ−4’−オクチルアセトフェノン(18)(1.0g)のトリフルオロ酢酸(2.5ml)溶液に、氷冷下でトリエチルシラン(1.12ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、ヘキサンおよび飽和NaHCO3水溶液を加え、続いて分液する。ヘキサン層を飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサンを用い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物(19)を無色油状物として得る。
TLC Rf:0.5(ヘキサン,シリカゲル60F254プレート)
IR(CCl4)2930,2860,1510,1470cm-1.
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.15(2H,d,J=8.3Hz,C6H2),7.12(2H,d,J=8.3Hz,C6H2),3.56(2H,t,J=7.8Hz,BrCH2),3.14(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),2.59(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),1.61(2H,qui,J=7.6Hz,CH2),1.35−1.27(10H,m,CH2×5),0.89(3H,t,J=7.3Hz,CH3)
EIMS m/z:298 and 296(M)+,217,197 and 199,117,105,91
【0092】
実施例15:2−(4−オクチルフェニル)エチルヨウダイド(7)の製造[工程(c)]
2−(4−オクチルフェニル)エチルブロマイド(19)(99mg)の2−ブタノン(5ml)溶液に、NaI(126mg)を加え、混合物を3時間加熱還流する。反応混合物をヘキサンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。ヘキサン層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物(7)を無色油状物として得る。
TLC Rf:0.6(ヘキサン,シリカゲル60F254プレート)
IR(CCl4)2930,2860,1510,1470,1170cm-1.1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.13(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),7.10(2H,d,J=8.1Hz,C6H2),3.33(2H,t,J=7.6Hz,ICH2) 3.15(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),2.57(2H,t,J=7.8Hz,PhCH2),1.60(2H,qui,J=7.8Hz,CH2),1.34−1.26(10H,m,CH2×5),0.88(3H,t,J=6.6Hz,CH3)
EIMS m/z:344(M+),245,217,119,117,91,57,43
【0093】
実施例16:ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)エチルマロネート(8)の製造[工程(H)]
ジエチル アセトアミドマロネート(277g)およびナトリウムエチラート(86.6g)の無水エタノール(850ml)溶液に、2−(4−オクチルフェニル)エチルヨウダイド(7)(146g)の無水テトラヒドロフラン(533ml)溶液を加え、混合物を6時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、水とヘキサンとの間で分液する。ヘキサン層を水で3回洗浄する。得られたヘキサン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をヘキサンから再結晶化して、表題化合物(8)を無色結晶として得る。得られた化合物(8)は、実施例7で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【0094】
実施例17::2−(4−オクチルフェニル)エチルヨウダイド(7)の製造[工程(I)]
4’−(2−ヨードエチル)オクタノフェノン(200g)のトリフルオロ酢酸(319ml)溶液に、氷冷下でトリエチルシラン(195.7ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で蒸留して、表題化合物(7)を淡赤色油状物として得る。得られた化合物(7)は、実施例15で示されたのと同じ物理化学的特性を有する。
【0095】
実施例18:2−(4−オクチルフェニル)エタノール(5)の製造[工程(C)]
5%Pd/炭素(0.6g)を2−(4−オクタノイルフェニル)エタノール(10)(30g)の無水エタノール(150ml)溶液に加える。0.1バールの水素下、混合物を室温で2.5時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物(5)を透明な淡黄色油状物として得る。
IR(NaCl):3300,2926,2854,1513,1466,1046cm-1.
1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ:7.12(4H,s,C6H4);3.87(2H,t,J=7.7Hz,CH2O);2.85(2H,t,J=7.7Hz,Ph−CH2);2.59(2H,t,J=7.8Hz,Ph−CH2);1.61(2H,q,J=7.8Hz,CH2);1.40−1.15(10H,m,CH2×5);0.89(3H,t,7.3Hz,CH3)
EIMS m/z:234(M+),203,135,105
【0096】
実施例19:2−(4−オクチルフェニル)エチルブロマイド(19)の製造[工程(C’)]
2−(4−オクチルフェニル)エタノール(5)(46.9g)を、Na2SO3(3.05g)、48%HBr(252.9g)およびトリカプリルメチルアンモニウムクロライド(3.2g)を含む水溶液に10分以内に加える。反応混合物を18〜22時間、撹拌しながら100℃まで加熱する。得られた2相混合物を室温まで冷却し、トルエン(150ml)で希釈し、次いで、水相を除去する。有機相を体積100mlの9%NaHCO3溶液で2回洗浄する。有機相を塩基性アルミニウム酸化物で処理し、次いで濾過する。濾過残渣をトルエン(50ml)で洗浄し、蒸発させて、化合物(19)を透明な淡黄色油状物として得る。得られた化合物(19)は、実施例14で示されたのと同じ物理化学的特性を有する。
【0097】
実施例20:ジエチル アセトアミド−2−(4−オクチルフェニル)エチルマロネート(8)の製造[工程(e)]
ジエチル アセトアミドマロネート(58.5g)のジメチルホルムアミド(240ml)溶液に、オイル中の60%NaH(9.65g)を、温度を10℃未満に保つような速度で分割して添加する。得られた混合物を90分間撹拌し、温度を室温まで上昇させる。この混合物に、2−(4−オクチルフェニル)エチルブロマイド(19)(40g)のジメチルホルムアミド(40ml)溶液を15分以内で滴下する。反応混合物を約25分以内で約80℃まで加熱し、さらに約3−5時間撹拌する。室温まで冷却後、水(280ml)を加え、得られた混合物を、ベージュ色析出物が形成されるまで、さらに撹拌する。混合物を10%H2SO4でpH7に調整する。約2℃まで冷却後、残渣を濾過し、水(200ml)で洗浄し、次いでヘプタンで再結晶化して、化合物(8)を無色結晶として得る。得られた化合物(8)は、実施例7で示されたものと同じ物理化学的特性を示す。
Claims (9)
- 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
g)(R4−CO)2O(ここでR4はC1-4アルキルである)の存在下、式(20)の化合物
を還元して、式(21)の化合物
を得る工程と、
i)得られた式(21)の化合物を塩基性化合物で処理して、式(22)の化合物
を得る工程と、
j)得られた式(22)の化合物を水素化し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
g)(R4−CO)2O(ここでR4はC1-4アルキルである)の存在下、式(20)の化合物
を還元して、式(21)の化合物
を得る工程と、
h)得られた式(21)の化合物を水素化して、式(9)の化合物
を得る工程と、
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
x)式(20)の化合物
を還元し、続いて(R4CO)2O(ここでR4はC1-4アルキルである)で処理して、式(9)の化合物
を得る工程と、
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
f)式(20)の化合物
を水素化して、式(8)の化合物
を得る工程と、
K)得られた式(8)の化合物を還元し、続いて(R4CO)2O(ここでR4はC1-4アルキルである)で処理して、式(9)の化合物
を得る工程と、
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C 2-20 アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
f)式(20’)の化合物
を水素化して、式(8)の化合物
を得る工程と、
K)得られた式(8)の化合物を還元し、続いて(R 4 CO) 2 O(ここでR 4 はC 1-4 アルキルである)で処理して、式(9)の化合物
を得る工程と、
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C 2-20 アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
g’)式(20)の化合物
を、式(21’)の化合物
を得る条件下で還元する工程と、
y)得られた式(21’)の化合物を水素化して、式(21”)の化合物
を得る工程と、
z)得られた式(21”)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
g’)式(20)の化合物
を、式(21’)の化合物
を得る条件下で還元する工程と、
i’)得られた式(21’)の化合物を塩基性化合物と反応させて、式(22)の化合物
を得る工程と、
j)得られた式(22)の化合物を水素化し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法であって、
H)式(7)の化合物
を式(2)の化合物
と反応させて、式(8)の化合物
を得る工程と、
K)得られた式(8)の化合物を還元し、続いて(R4CO)2O(ここでR4はC1-4アルキルである)で処理して、式(9)の化合物
を得る工程と、
N)得られた式(9)の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた2−アミノ−2−[2−(4−C2-20アルキルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
を含む、調製方法。 - 遊離形態または塩形態の2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
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