JP4503184B2 - ２−アミノ−２−［２−（４−ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類の製造 - Google Patents

２−アミノ−２−［２−（４−ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類の製造 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類、特に下式の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
【０００２】
【化２３】
Figure 0004503184
【０００３】
（以下化合物Ａと定義する）
の製造方法に関する。
【０００４】
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類はＥＰ−Ａ１−６２７，４０６に開示されており、その関連する開示は本明細書中に参考として援用される。観察された活性（例えば、ＥＰ−Ａ１−６２７，４０６に記載のもの）に基づいて、それらは、例えば、急性同種移植拒絶または自己免疫疾患の予防または治療において、あるいは、例えば、ＷＯ９８／２２１００に記載のように、異種移植拒絶の予防または治療において、例えば、免疫抑制剤として有用であることが見出されている。
【０００５】
本発明によれば、遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類、特に化合物Ａの改善された製造経路のための新しい方法が今回見出された。本発明の工程段階は、遊離形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類に導いてもよく、これは塩形態に変換してもよく、あるいはその逆の場合でもよいことが、以下で理解されるべきである。
【０００６】
従って、遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法が提供され、この方法は、
ｇ）式（２０）の化合物
【０００７】
【化２４】
Figure 0004503184
【０００８】
（ここでＲはＣ2-20アルキルであり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
を還元し、続いて、（Ｒ4−ＣＯ）2Ｏ（ここでＲ4はＣ1-4アルキルである）で処理して、式（２１）の化合物
【０００９】
【化２５】
Figure 0004503184
【００１０】
（ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
を得る工程と、
ｉ）得られた式（２１）の化合物を塩基性化合物で処理して、式（２２）の化合物
【００１１】
【化２６】
Figure 0004503184
【００１２】
（ここでＲは上記で定義した通りである）
を得る工程と、
ｊ）得られた化合物（２２）を水素化する工程とを含む。
【００１３】
本明細書中で述べるどのアルキル基も、直鎖アルキル基でも分岐鎖アルキル基でもよい。好ましくは、Ｃ2-20アルキルはオクチル、特に直鎖のものである。
【００１４】
Ｒ3としての保護基の例は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287に開示されており、例えば、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル）；アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル）；アリルオキシカルボニル；トリチル；などである。
【００１５】
還元工程ｇ）は、簡便に行なうには、還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）を用いて行ってもよい。続く無水物での処理は、例えば、無水酢酸により、好ましくは中和剤（例えば、脂肪族または有機アミン（例えば、ピリジン））の存在下で行ってもよい。
【００１６】
工程ｉ）における使用に適した塩基性化合物としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨ）が挙げられる。工程ｉ）は、好ましくは極性溶媒（例えば、メタノールのようなアルコール）中、還流下で行ってもよい。工程ｊ）は、公知の水素化方法に従って（例えば、水素化触媒（例えば、Ｐｄ−Ｃ）の存在下で）行ってもよい。
【００１７】
上記方法の代替として、遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールは、
ｈ）上記で定義した式（２１）の化合物を水素化して、式（９）の化合物
【００１８】
【化２７】
Figure 0004503184
【００１９】
（ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
を得、そして
Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理することによって調製してもよい。
【００２０】
工程ｈ）およびＮ）は、当該分野で公知の方法に従って（例えば、それぞれ工程ｊ）およびｉ）について上記で開示したように、あるいは以下の実施例４および５に開示したように）行ってもよい。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様によれば、遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法が提供され、この方法は、
ｘ）上記で定義した式（２０）の化合物を還元し、続いて（Ｒ4ＣＯ）2Ｏで処理して、上記で定義した式（９）の化合物を得る工程と、
Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
【００２２】
工程段階ｘ）では、無水物（Ｒ4ＣＯ）2Ｏ処理前に、還元は、水素化工程（例えば、工程（ｊ）について上記で開示した）、これに続く還元工程（例えば、工程（ｇ）について上記で開示した）か、または中間水素化工程［例えば、工程（ｊ）について開示した］を含む工程（ｇ）について開示した還元工程のどちらかを含んでもよい。工程（Ｎ）は、上記のように行ってもよい。
【００２３】
さらなるまたは代替の実施態様では、本発明は、遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、
ｆ）上記で定義した式（２０）の化合物または式（２０’）の化合物
【００２４】
【化２８】
Figure 0004503184
【００２５】
（ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りであり、そしてＲ’はＣ1-19−ＣＯ−である）
を水素化して、式（８）の化合物
【００２６】
【化２９】
Figure 0004503184
【００２７】
（ここでＲおよびＲ1〜Ｒ3は上記で定義した通りである）
を得る工程と、
Ｋ）得られた式（８）の化合物を還元し、続いて（Ｒ4ＣＯ）2Ｏで処理して、上記で定義した式（９）の化合物を得る工程と、
Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
【００２８】
工程段階（ｆ）および（Ｋ）は、それぞれ（ｊ）および（ｇ）について上記で開示したように行ってもよい。あるいは、還元工程（Ｋ）は、Ｃａ（ＢＨ4）2の存在下で行ってもよい。後者は、ＮａＢＨ4とＣａＣｌ2との反応によって生成してもよい。
【００２９】
式（２０’）の化合物は、ＰＣＴ／ＪＰ９８／０２９９８に開示されているように調製してもよい。
【００３０】
さらなるまたは代替の実施態様では、本発明はさらに、遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、
ｇ’）上記で定義した式（２０）の化合物を、式（２１’）の化合物
【００３１】
【化３０】
Figure 0004503184
【００３２】
（ここでＲおよびＲ3は上記で定義した通りである）
を得る条件下で還元する工程と、
ｙ）得られた式（２１’）の化合物を水素化して、式（２１”）の化合物
【００３３】
【化３１】
Figure 0004503184
【００３４】
（ここでＲおよびＲ3は上記で定義した通りである）
を得る工程と、
ｚ）得られた式（２１”）の化合物を塩基性化合物で処理する工程とを含む。
【００３５】
工程段階（ｇ’）は、工程（ｇ）と同じ方法で行われる還元である。適切な還元剤は、例えば、工程（ｇ）について上記で開示したものでもよい。工程（ｙ）および（ｚ）は、工程（ｊ）および（Ｎ）について上記で開示したように行ってもよい。
【００３６】
上記工程（ｙ）の代替として、
ｉ’）上記で定義した式（２１’）の化合物を塩基性化合物（例えば、アルカリ金属水酸化物）と反応させて、上記で定義した式（２２）の化合物を得、次いで、当該式（２２）の化合物をさらに工程（ｊ）について上記で開示したように処理してもよい。
【００３７】
適切なアルカリ金属水酸化物は、例えば、ＬｉＯＨであってもよい。
【００３８】
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製において出発物質として使用される式（２０）の化合物およびその調製法は新規であり、また、本発明の一部を構成する。式（２０）の化合物は、
ａ）式（１６）の化合物
【００３９】
【化３２】
Figure 0004503184
【００４０】
（ここでＲは上記で定義した通りである）
を２−ブロモアセチルクロライドと反応させて、式（１８）の化合物
【００４１】
【化３３】
Figure 0004503184
【００４２】
（ここでＲは上記で定義した通りである）
を得る工程と、
ｄ）得られた式（１８）の化合物を式（２）の化合物
【００４３】
【化３４】
Figure 0004503184
【００４４】
（ここでＲ1〜Ｒ3は上記で定義した通りである）
と反応させる工程とを含む方法によって、得てもよい。
【００４５】
工程段階（ａ）は、公知のブロモアセチル化方法に従って（例えば、ＡｌＣｌ3の存在下で）行ってもよい。工程段階（ｄ）は、簡便に行なうには、例えば実施例１３に開示するように、ナトリウムエチラートの存在下、無水溶媒（例えば、無水エタノール）中、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で行ってもよい。上記工程（ｄ）で使用される式（１８）の化合物はまた、上記で定義した式（１６）の化合物をアセチルクロライドと反応させて、式（１８’）の化合物
【００４６】
【化３５】
Figure 0004503184
【００４７】
（ここでＲは上記で定義した通りである）
を得、次いで、当該式（１８’）の化合物を臭素化することによって、調製してもよい。
【００４８】
さらなるまたは代替の実施態様では、本発明はさらに、遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法を提供し、この方法は、
Ｈ）式（７）の化合物
【００４９】
【化３６】
Figure 0004503184
【００５０】
（ここでＲは上記で定義した通りである）
を上記で定義した式（２）の化合物と反応させて、上記で定義した式（８）の化合物を得る工程と、
さらに、得られた式（８）の化合物を、まず上記で開示した工程（Ｋ）、次いで上記で開示した工程（Ｎ）に供す工程とを含む。
【００５１】
工程段階（Ｈ）は、好ましくは、例えば、上記工程（ｄ）について開示したようにナトリウムエチラートの存在下で行ってもよい。
【００５２】
工程段階（Ｈ）で使用される式（７）の化合物は、
ｃ）式（１９）の化合物
【００５３】
【化３７】
Figure 0004503184
【００５４】
（ここでＲは上記で定義した通りである）
をヨウ素化するか、または
ｌ）式（７’）の化合物
【００５５】
【化３８】
Figure 0004503184
【００５６】
（ここでＲ’は上記で定義した通りである）
を還元することによって、調製してもよい。
【００５７】
工程段階（ｃ）は、簡便に行なうには、ヨウ素化剤（例えば、ＮａＩまたはＫＩのようなアルカリ金属ヨウ化物）と反応させることによって行ってもよい。工程段階（ｌ）は、酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸）下で行ってもよい。適切な還元剤としては、例えば、トリエチルシランが挙げられる。
【００５８】
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製において出発物質として使用される式（１９）の化合物およびその調製法は新規であり、また、本発明の一部を構成する。式（１９）の化合物は、
Ｃ）式（１０）の化合物
【００５９】
【化３９】
Figure 0004503184
【００６０】
（ここでＲ’は上記で定義した通りである）
を水素化して、式（５）の化合物
【００６１】
【化４０】
Figure 0004503184
【００６２】
（ここでＲは上記で定義した通りである）
を得、そして
Ｃ’）得られた式（５）の化合物を臭素化することによって、得てもよい。
【００６３】
工程段階（Ｃ）は、例えば、（ｊ）について開示したように行ってもよい。工程段階（Ｃ’）は、当該分野で公知の方法に従って、例えば、相間移動触媒（例えば、トリカプリルメチルアンモニウムハロゲン化物のようなアンモニウム塩）の存在下、臭素化剤（例えばＨＢｒ）を用いて、さらには、例えば、酸化アルミニウムを用いる精製により、行ってもよい。
【００６４】
式（１９）の化合物はまた、
ｂ）上記で定義した式（１８）の化合物を還元することによって、調製してもよい。
【００６５】
工程段階（ｂ）は、上記工程（ｌ）について開示したように行ってもよい。
【００６６】
式（１９）の化合物は、工程段階（Ｋ）で使用される式（８）の中間化合物を調製するのに有用であり、
ｅ）好ましくは塩基（例えば、ＮａＨのようなアルカリ金属水素化物、またはアルカリ金属アルコキシド（例えば、Ｃ2Ｈ5ＯＮａまたはｔ−Ｃ4Ｈ9ＯＫ））の存在下、上記で定義した式（２）の化合物と直接反応させる。
【００６７】
工程段階ｅ）は、公知の方法に従って、または、例えば、実施例２０に開示したように行ってもよい。
【００６８】
本発明によれば、化合物Ａは、好ましくは、
式（１９）の化合物から出発して、上記で開示した経路：工程（ｅ）⇒工程（Ｋ）⇒工程（Ｎ）に従って、または
式（７）の化合物から出発して、上記で開示した経路：工程（Ｈ）⇒工程（Ｋ）⇒工程（Ｎ）に従って、または
式（２０）または（２０’）の化合物から出発して、上記で開示した経路：工程（ｆ）⇒工程（Ｋ）⇒工程（Ｎ）に従って、のいずれかで調製される。
【００６９】
本発明はまた、それぞれ上記で開示した以下の各工程を含む：工程（ｂ）、工程（ｃ）、工程（Ｃ’）、工程（ｅ）、工程（ｄ）、工程（ｇ’）、工程（ｇ）、工程（ｘ）、工程（ｆ）。
【００７０】
塩の例としては、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩）、有機酸との塩（例えば、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩または酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩）が挙げられる。好ましい塩は、塩酸塩である。２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類、好ましくは化合物Ａは、公知の方法に従って、例えば、最終反応工程に（例えば、工程（ｊ）において）、または再結晶前に（例えば、工程（Ｎ）において）ＨＣｌを添加することによって、塩酸塩形態に変換してもよい。
【００７１】
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール類および／または中間体化合物は、従来の方法（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留、遠心分離、洗浄または乾燥）によって精製および／または単離してもよい。
【００７２】
【実施例】
本実施例は、本発明の例示である。
【００７３】
実施例１：２−アセトアミド−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（２１）の製造［工程（ｇ）］
ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチルマロネート（２０）（２．００ｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８５８ｍｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間放置する。懸濁物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。残渣にピリジン（４ｍｌ）−無水酢酸（８．８ｍｌ）を加え、混合物を一晩室温で放置する。反応混合物に氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２１）を無色油状物として得る。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．３（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２，シリカゲル６０Ｆ254プレート）
ＩＲ（ＣＣｌ4）３３９０，２９３０，２８６０，１７５０，１６９０，１５１０，１３７０，１２３０，１０４０ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２ ａｎｄ ８．５Ｈｚ，ＣＨ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＯＣＨａ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＯＣＨｂ），４．３４（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２ ａｎｄ １５．１Ｈｚ，ＣＨＣＨａ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５ ａｎｄ １１．５Ｈｚ，ＣＨＣＨｂ），２．１０，２．０７ ａｎｄ １．９９（各３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），１．９０（３Ｈ，ｓ，ＮＡｃ），１．５７（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ2），１．３２−１．２３（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ3）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ−ＡｃＯＨ＋Ｈ）+
【００７４】
実施例２：２−アミノ−２−（２−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン−１，３−ジオール（２２）の製造［工程（ｉ）］
メタノール（３．６ｍｌ）／１Ｎ ＮａＯＨ（７．２ｍｌ）中で、２−アセトアミド−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（２１）（７００ｍｇ）を、５時間加熱還流する。反応混合物を水で希釈し、溶離液として水およびメタノールを用いて、ＸＡＤ−ＩＩカラムに供する。メタノール溶出液を濃縮して、表題化合物（２２）を淡黄色固体として得る。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．５（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝７０／２０／６／４，シリカゲル６０Ｆ254プレート）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０，２９３０，２８５０，１４７０，１０４０ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨＯＨ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０ ａｎｄ １０．０Ｈｚ，ＣＨ），４．７２ ａｎｄ ４．６１（各１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），３．４２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＯＣＨａ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，ＯＣＨｂ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），１．７１（２Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ2），１．５５−１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２ ａｎｄ １４．４Ｈｚ，ＣＨＣＨａ），１．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１ ａｎｄ １４．４Ｈｚ，ＣＨＣＨｂ），１．２７−１．２３（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ3）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+
【００７５】
実施例３：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 塩酸塩（化合物Ａの塩酸塩）の製造［工程（ｊ）］
５％Ｐｄ／炭素（１３ｍｇ）をエタノール（０．５ｍｌ）に懸濁し、２−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（２２）（１０７ｍｇ）の、エタノール（４ｍｌ）−１Ｎ ＨＣｌエタノール（０．５５ｍｌ）溶液を加える。５ｋｇ／ｃｍ2の水素加圧下、混合物を室温で１０日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物Ａ（塩酸塩）を無色結晶として得る。
分解：２６０℃
ＴＬＣ Ｒｆ：０．５５（クロロホルム／メタノール／酢酸／水＝７０／２０／６／４，シリカゲル６０Ｆ254プレート）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４００（ｓｈ），３２５０，３０５０（ｓｈ），２９１０，２８５０，１５８０，１５２０，１４７０，１０６０ｃｍ-1．
ＵＶλmax，（Ｈ2Ｏ）ｎｍ（ε）：２１０．７（４７０９），２６４（３９２．４），２７２（３４１．１）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．９１（３Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ3 +），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ2），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ2），５．３８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ×２），３．５１（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＯＨ×２），２．５６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−ＣＨ2），２．４９（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−ＣＨ2），１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．２５（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ3）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２７６（Ｍ−ＣＨ2ＯＨ）+，１１７，１０５
【００７６】
実施例４：２−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（９）の製造［工程（ｈ）］
５％Ｐｄ／炭素（２０ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に懸濁し、２−アセトアミド−４−アセトキシ−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（２１）（２００ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液および酢酸（０．２ｍｌ）を加える。５ｋｇ／ｃｍ2の水素加圧下、混合物を室温で６日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、表題化合物（９）を無色結晶として得る。ｍ．ｐ．１１１．８℃
ＴＬＣ Ｒｆ：０．４（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２，シリカゲル６０Ｆ254プレート）
ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０，２９１０，２８５０，１７４０，１６５０，１５５０，１４７０，１３９０，１２６０，１２４０，１０５０ｃｍ-1．
ＵＶλmax，（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ε）：２１７．６（４７７２），２５９．０（３０５．７），２６４．５（３９４．６），２７２．８（３６８．６）
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），７．０７（４Ｈ，ｓ，Ｃ6−Ｈ4），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，ＣＨａＯＡｃ×２），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，ＣＨｂＯＡｃ×２），ｃａ．２．５（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−ＣＨ2×２），２．０２（６Ｈ，ｓ，ＯＣＯＣＨ3，×２），１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．８５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＯＣＨ3），１．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．２４（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ3）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ）*，３７３，３６０，３００，２１６，１５７，１１７，１０５，９７
【００７７】
実施例５：２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール 塩酸塩（化合物Ａの塩酸塩）の製造［工程（Ｎ）］
メタノール（５１Ｌ）−２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３４Ｌ）中、２−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（９）（７．３７ｋｇ）を６時間加熱還流する。冷却後、得られた沈殿物を濾取し、水で完全に洗浄する。沈殿物を濃ＨＣｌ／エタノール（１：１１）（２０Ｌ）に溶解し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／エタノールから再結晶化して、化合物Ａ（塩酸塩）を無色結晶として得る。得られた化合物Ａは、実施例３で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【００７８】
実施例６：２−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（９）の製造［工程（ｘ）］
ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチルマロネート（２０）（２００ｍｇ）のメタノール（０．８ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ）を加え、混合物を室温で２．５時間放置する。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２．２４ｍｌ）および酢酸（０．２６ｍｌ）を加え、次いで分液する。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。５％Ｐｄ／炭素（２０ｍｇ）および酢酸（０．２ｍｌ）の存在下、エタノール（２ｍｌ）中で残渣を５ｋｇ／ｃｍ2の水素加圧下で８日間撹拌する。反応混合物をメンブランフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮する。
残渣を無水酢酸（２．８ｍｌ）−ピリジン（１ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で一晩放置する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿物を濾取する。沈殿物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物（９）を無色結晶として得る。上記の再結晶の濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、さらに表題化合物（９）を無色結晶として得る。得られた化合物（９）は、実施例４で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【００７９】
あるいは、上記のように、５％Ｐｄ／Ｃの存在下、エタノール中で化合物（２０）を水素化した後、ＮａＢＨ4次いで無水酢酸−ピリジンで処理してもよい。
【００８０】
実施例７：ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロネート（８）の製造［工程（ｆ）］
５％Ｐｄ／炭素（２０ｍｇ）の存在下、エタノール（２ｍｌ）中でジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチルマロネート（２０）（２００ｍｇ）を５ｋｇ／ｃｍ2の水素加圧下で室温で６日間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル溶液を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、表題化合物（８）を得る。ｍ．ｐ．６１℃
【００８１】
あるいは、上記のように、５％Ｐｄ／炭素の存在下、ジエチル アセトアミド−２−（４−オクタン−１’−オイルフェニル）−エチルマロネートを水素化することにより、ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロネート（８）を調製する。
【００８２】
化合物（８）は、上記と同じ物理化学的特性を有する。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．６（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１，シリカゲル６０Ｆ254プレート）．
ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，２９２０，２８５０，１７５０，１６５０，１５２０，１２２０，１２００ｃｍ-1．
ＵＶλmax，（ＭｅＯＨ）ｎｍ（ε）：２１９．１（５０１７），２５９．２（３０３．５），２６４．５（３９２．４），２７２．７（３５７．７）．
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ2），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｃ6−Ｈ2），４．１３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ3×２），２．５２（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−ＣＨ2×２），２．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ3），１．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．２４（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ＯＣＨ2ＣＨ3×２），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３８８（Ｍ−ＯＣＨ2ＣＨ3）+，３１８，３０１，２４４，２１７，１７１，１４３．
【００８３】
実施例８：２−アセトアミド−２−アセトキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブチル アセテート（９）の製造［工程（Ｋ）］
ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロネート（８）（１．３７ｋｇ）のメタノール（５．５Ｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７２０ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。懸濁物を酢酸エチルで希釈し、４Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣に、ピリジン（３Ｌ）および無水酢酸（１２Ｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、沈殿した結晶を濾取する。沈殿物をヘキサン／酢酸エチル（２／１）から再結晶化して、表題化合物（９）を無色結晶として得る。得られた化合物（９）は、実施例４で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【００８４】
あるいは、化合物（８）の還元は、ＮａＢＨ4およびＣａＣｌ2を用いて、例えば水性エタノール中で行ってもよい。
【００８５】
実施例９：２−アセトアミド−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（２１’）の製造［工程（ｇ’）］
ジエチル ２−アセトアミド−２−［２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチル］マロネート（２０）（４ｇ）をメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（タブレット，１．６４ｇ）を加える。混合物を５０℃で１時間加熱撹拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、表題化合物（２１’）を無色結晶として得る。ｍ．ｐ．１１８−１１９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２８，２９２７，１６４０，１５６６，１０７１ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１８−１．３３（１０Ｈ，ｍ），１．４８−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｂｓ），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６５（Ｍ+）
【００８６】
実施例１０：２−アミノ−２−［２−ヒドロキシ−２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（２２）の製造［工程（ｉ’）］
２−アセトアミド−４−（４−オクチルフェニル）−２−ヒドロキシメチルブタン−１，４−ジオール（２１’）（０．７３ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解する。これに、ＬｉＯＨ（０．８６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を加え、混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２２）を無色のアモルファス粉末として得る。得られた化合物（２２）は、実施例２で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【００８７】
実施例１１：２−ブロモ−４’−オクチルアセトフェノン（１８）の製造［工程（ａ）］
塩化アルミニウム（３．８８ｇ）およびブロモアセチルクロライド（４．５６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に、オクチル−ベンゼン（１６）（５．０ｇ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液を、氷冷下で１時間かけて滴下する。混合物を氷冷下で１時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。有機層をＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、表題化合物（１８）を無色油状物として得る。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．４（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１，シリカゲル６０Ｆ254プレート）
ＩＲ（ＣＣｌ4）２９３０，２８６０，１６８０，１６１０，１４３０，１２８０，１１８０，１０１０ｃｍ-1．
1Ｈ−ＨＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），４．４４（２Ｈ，ｓ，ＢｒＣＨ2），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ2），１．３２−１．２６（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ3）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１９０．９３，１４９．９５，１３１．６０，１２９．０５，１２８．８９，３６．０６，３１．８２，３１．０１，３０．９７，２９．３８，２９．２４，２９．１９，２２．６３，１４．０８
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３１２ ａｎｄ ３１０（Ｍ）+，２１７，９１
【００８８】
実施例１２：２−ブロモ−４’−オクチルアセトフェノン（１８）の製造
４’−オクチルアセトフェノン（１８’）［工程（ａ’）］
塩化アルミニウム（２２．６ｇ）をジクロロエタン（５００ｍｌ）に懸濁し、オクチルベンゼン（１６）（２１．５ｇ）を室温で加える。氷冷下、混合物にアセチルクロライド（８．８７ｇ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、エーテルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して、４’−オクチルアセトフェノン（１８’）を無色油状物として得る。
【００８９】
２−ブロモ−４’−オクチルアセトフェノン（１８）［工程（ａ’’）］
４’−オクチルアセトフェノン（１８’）（２３．９ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下で臭化水素−酢酸溶液（２５％，３４ｍｌ）を加え、続いて臭素（５．３ｍｌ）を滴下する。混合物を３０℃に加熱し、３時間撹拌する。溶媒を留去し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、２−ブロモ−４’−オクチルアセトフェノンを無色結晶として得る。
ｍ．ｐ．３３−３４℃．
得られた化合物（１８）は、実施例１１で示されたのと同じ物理化学的特性を有する。
【００９０】
実施例１３：ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）−２−オキソエチルマロネート（２０）の製造［工程（ｄ）］
２−ブロモ−４’−オクチルアセトフェノン（１８）（５．０ｇ）、ジエチル アセトアミドマロネート（３．８５ｇ）およびナトリウムエチラート（１．２０ｇ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下で６時間加熱還流する。反応混合物をヘキサン／酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（２０）を淡黄色油状物として得る。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．５（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１，シリカゲル６０Ｆ264プレート）
ＩＲ（ＣＣｌ4）：３４２０，２９３０，２８６０，１７５０，１６９０，１６１０，１４９０，１３５０，１２３０，１２００ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），７．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），４．２６ ａｎｄ ４．４０（各２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ ＯＣＨ2），４．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ2），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），１．９６（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2），１．３０−１．２２（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ3×２），０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ3）
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋Ｈ）+
【００９１】
実施例１４：２−（４−オクチルフェニル）エチルブロマイド（１９）の製造［工程（ｂ）］
２−ブロモ−４’−オクチルアセトフェノン（１８）（１．０ｇ）のトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（１．１２ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ込み、ヘキサンおよび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、続いて分液する。ヘキサン層を飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮する。溶離液としてヘキサンを用い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（１９）を無色油状物として得る。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．５（ヘキサン，シリカゲル６０Ｆ254プレート）
ＩＲ（ＣＣｌ4）２９３０，２８６０，１５１０，１４７０ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＢｒＣＨ2），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ2），１．３５−１．２７（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ3）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２９８ ａｎｄ ２９６（Ｍ）+，２１７，１９７ ａｎｄ １９９，１１７，１０５，９１
【００９２】
実施例１５：２−（４−オクチルフェニル）エチルヨウダイド（７）の製造［工程（ｃ）］
２−（４−オクチルフェニル）エチルブロマイド（１９）（９９ｍｇ）の２−ブタノン（５ｍｌ）溶液に、ＮａＩ（１２６ｍｇ）を加え、混合物を３時間加熱還流する。反応混合物をヘキサンで希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄する。ヘキサン層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、表題化合物（７）を無色油状物として得る。
ＴＬＣ Ｒｆ：０．６（ヘキサン，シリカゲル６０Ｆ254プレート）
ＩＲ（ＣＣｌ4）２９３０，２８６０，１５１０，１４７０，１１７０ｃｍ-1．1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｃ6Ｈ2），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＩＣＨ２） ３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＰｈＣＨ2），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ2），１．３４−１．２６（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ3）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：３４４（Ｍ+），２４５，２１７，１１９，１１７，９１，５７，４３
【００９３】
実施例１６：ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロネート（８）の製造［工程（Ｈ）］
ジエチル アセトアミドマロネート（２７７ｇ）およびナトリウムエチラート（８６．６ｇ）の無水エタノール（８５０ｍｌ）溶液に、２−（４−オクチルフェニル）エチルヨウダイド（７）（１４６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５３３ｍｌ）溶液を加え、混合物を６時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、水とヘキサンとの間で分液する。ヘキサン層を水で３回洗浄する。得られたヘキサン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をヘキサンから再結晶化して、表題化合物（８）を無色結晶として得る。得られた化合物（８）は、実施例７で示されたものと同じ物理化学的特性を有する。
【００９４】
実施例１７：：２−（４−オクチルフェニル）エチルヨウダイド（７）の製造［工程（Ｉ）］
４’−（２−ヨードエチル）オクタノフェノン（２００ｇ）のトリフルオロ酢酸（３１９ｍｌ）溶液に、氷冷下でトリエチルシラン（１９５．７ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で蒸留して、表題化合物（７）を淡赤色油状物として得る。得られた化合物（７）は、実施例１５で示されたのと同じ物理化学的特性を有する。
【００９５】
実施例１８：２−（４−オクチルフェニル）エタノール（５）の製造［工程（Ｃ）］
５％Ｐｄ／炭素（０．６ｇ）を２−（４−オクタノイルフェニル）エタノール（１０）（３０ｇ）の無水エタノール（１５０ｍｌ）溶液に加える。０．１バールの水素下、混合物を室温で２．５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、化合物（５）を透明な淡黄色油状物として得る。
ＩＲ（ＮａＣｌ）：３３００，２９２６，２８５４，１５１３，１４６６，１０４６ｃｍ-1．
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１２（４Ｈ，ｓ，Ｃ6Ｈ4）；３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＨ2Ｏ）；２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｐｈ−ＣＨ2）；２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｐｈ−ＣＨ2）；１．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＨ2）；１．４０−１．１５（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ2×５）；０．８９（３Ｈ，ｔ，７．３Ｈｚ，ＣＨ3）
ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋），２０３，１３５，１０５
【００９６】
実施例１９：２−（４−オクチルフェニル）エチルブロマイド（１９）の製造［工程（Ｃ’）］
２−（４−オクチルフェニル）エタノール（５）（４６．９ｇ）を、Ｎａ2ＳＯ3（３．０５ｇ）、４８％ＨＢｒ（２５２．９ｇ）およびトリカプリルメチルアンモニウムクロライド（３．２ｇ）を含む水溶液に１０分以内に加える。反応混合物を１８〜２２時間、撹拌しながら１００℃まで加熱する。得られた２相混合物を室温まで冷却し、トルエン（１５０ｍｌ）で希釈し、次いで、水相を除去する。有機相を体積１００ｍｌの９％ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄する。有機相を塩基性アルミニウム酸化物で処理し、次いで濾過する。濾過残渣をトルエン（５０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させて、化合物（１９）を透明な淡黄色油状物として得る。得られた化合物（１９）は、実施例１４で示されたのと同じ物理化学的特性を有する。
【００９７】
実施例２０：ジエチル アセトアミド−２−（４−オクチルフェニル）エチルマロネート（８）の製造［工程（ｅ）］
ジエチル アセトアミドマロネート（５８．５ｇ）のジメチルホルムアミド（２４０ｍｌ）溶液に、オイル中の６０％ＮａＨ（９．６５ｇ）を、温度を１０℃未満に保つような速度で分割して添加する。得られた混合物を９０分間撹拌し、温度を室温まで上昇させる。この混合物に、２−（４−オクチルフェニル）エチルブロマイド（１９）（４０ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液を１５分以内で滴下する。反応混合物を約２５分以内で約８０℃まで加熱し、さらに約３−５時間撹拌する。室温まで冷却後、水（２８０ｍｌ）を加え、得られた混合物を、ベージュ色析出物が形成されるまで、さらに撹拌する。混合物を１０％Ｈ2ＳＯ4でｐＨ７に調整する。約２℃まで冷却後、残渣を濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いでヘプタンで再結晶化して、化合物（８）を無色結晶として得る。得られた化合物（８）は、実施例７で示されたものと同じ物理化学的特性を示す。

Claims (9)

  1. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    ｇ）（Ｒ4−ＣＯ）2Ｏ（ここでＲ4はＣ1-4アルキルである）の存在下、式（２０）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲはＣ2-20アルキルであり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
    を還元して、式（２１）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    ｉ）得られた式（２１）の化合物を塩基性化合物で処理して、式（２２）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲは上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    ｊ）得られた式（２２）の化合物を水素化し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  2. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    ｇ）（Ｒ4−ＣＯ）2Ｏ（ここでＲ4はＣ1-4アルキルである）の存在下、式（２０）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲはＣ2-20アルキルであり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
    を還元して、式（２１）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    ｈ）得られた式（２１）の化合物を水素化して、式（９）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  3. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    ｘ）式（２０）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲはＣ2-20アルキルであり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
    を還元し、続いて（Ｒ4ＣＯ）2Ｏ（ここでＲ4はＣ1-4アルキルである）で処理して、式（９）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  4. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    ｆ）式（２０）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲはＣ2-20アルキルであり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
    を水素化して、式（８）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲおよびＲ1〜Ｒ3は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｋ）得られた式（８）の化合物を還元し、続いて（Ｒ4ＣＯ）2Ｏ（ここでＲ4はＣ1-4アルキルである）で処理して、式（９）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  5. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ 2-20 アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    ｆ）式（２０’）の化合物
    Figure 0004503184
     （ここでＲ 1 およびＲ 2 のそれぞれは、独立してＣ 1-4 アルキルであり、Ｒ 3 は保護基であり、そしてＲ’はＣ 1-19 アルキル−ＣＯ−である）
    を水素化して、式（８）の化合物
    Figure 0004503184
     （ここでＲはＣ 2-20 アルキルであり、そしてＲ 1 〜Ｒ 3 は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｋ）得られた式（８）の化合物を還元し、続いて（Ｒ 4 ＣＯ） 2 Ｏ（ここでＲ 4 はＣ 1-4 アルキルである）で処理して、式（９）の化合物
    Figure 0004503184
     （ここでＲ、Ｒ 3 およびＲ 4 は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ 2-20 アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  6. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    ｇ’）式（２０）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲはＣ2-20アルキルであり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
    を、式（２１’）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲおよびＲ3は上記で定義した通りである）
    を得る条件下で還元する工程と、
    ｙ）得られた式（２１’）の化合物を水素化して、式（２１”）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲおよびＲ3は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    ｚ）得られた式（２１”）の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  7. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    ｇ’）式（２０）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲはＣ2-20アルキルであり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
    を、式（２１’）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲおよびＲ3は上記で定義した通りである）
    を得る条件下で還元する工程と、
    ｉ’）得られた式（２１’）の化合物を塩基性化合物と反応させて、式（２２）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲは上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    ｊ）得られた式（２２）の化合物を水素化し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  8. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法であって、
    Ｈ）式（７）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲはＣ2-20アルキルである）
    を式（２）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲ1およびＲ2のそれぞれは、独立してＣ1-4アルキルであり、そしてＲ3は保護基である）
    と反応させて、式（８）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲおよびＲ1〜Ｒ3は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｋ）得られた式（８）の化合物を還元し、続いて（Ｒ4ＣＯ）2Ｏ（ここでＲ4はＣ1-4アルキルである）で処理して、式（９）の化合物
    Figure 0004503184
    （ここでＲ、Ｒ3およびＲ4は上記で定義した通りである）
    を得る工程と、
    Ｎ）得られた式（９）の化合物を塩基性化合物で処理し、そして必要であれば、得られた２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ2-20アルキルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールを所望の塩形態に変換する工程と、
    を含む、調製方法。
  9. 遊離形態または塩形態の２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの調製方法である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2421893A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
CA2473461C (en) * 2002-01-11 2011-11-01 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
BRPI0507944A (pt) 2004-02-24 2007-07-24 Sankyo Co composição farmacêutica
PT1773307E (pt) 2004-07-30 2015-01-14 Novartis Ag Formulações de compostos à base de 2-amino-1,3- propanodiol
WO2007022718A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Chunde Liu Alkyl aryl alkyl alcohols, their derivations and preparation process thereof
WO2009061374A2 (en) * 2007-11-02 2009-05-14 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated fingolimod
RU2529474C2 (ru) 2008-03-19 2014-09-27 Новартис Аг Способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов
AU2009315735B2 (en) * 2008-11-11 2013-01-10 Novartis Ag Salts of fingolimod
CN107233336A (zh) * 2008-11-11 2017-10-10 诺华股份有限公司 芬戈莫德的结晶形式
JP5593164B2 (ja) * 2010-06-29 2014-09-17 株式会社クラレ 第１級アルキルハライドの製造方法
CN103228617A (zh) * 2010-10-01 2013-07-31 斯索恩有限公司 制备盐酸芬戈莫德晶体的方法
PL2632889T3 (pl) 2010-10-28 2019-04-30 Mapi Pharma Ltd Związki pośrednie i sposób wytwarzania fingolimodu
WO2012071524A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
ES2746016T3 (es) 2010-12-28 2020-03-04 Synthon Bv Procedimiento para la preparación de cristales de clorhidrato de fingolimod
EP2702034A4 (en) 2011-04-29 2015-03-25 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF FINGOLIMOD AND ITS SALTS
CN103539683A (zh) * 2012-07-17 2014-01-29 广东东阳光药业有限公司 治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法
CN102796022B (zh) * 2012-08-27 2015-03-25 南京华威医药科技开发有限公司 制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法
US9732030B2 (en) 2013-01-17 2017-08-15 Shilpa Medicare Limited Process for the preparation of fingolimod and its salts
WO2014136047A2 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 Biocon Limited A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof
CA2930089C (en) 2013-11-25 2021-08-03 Emcure Pharmaceuticals Limited Fingolimod hydrochloride process
WO2021261598A1 (ja) 2020-06-26 2021-12-30 国立大学法人大阪大学 薬剤誘発性徐脈および徐脈性不整脈治療薬

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE269856C (ja)
JPS5912643B2 (ja) 1975-04-03 1984-03-24 和光純薬工業 （株） フエネチルブロマイド類の製法
JPS52108943A (en) 1976-03-10 1977-09-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Alkyl phenyl ketone derivative
JPS5951932B2 (ja) 1980-04-14 1984-12-17 東ソー株式会社 ハロベンゼン類とオレフィン類との付加化合物の製造方法
DD269856A1 (de) * 1988-03-03 1989-07-12 Univ Halle Wittenberg Fluessig-kristalline amphiphile
DK0627406T3 (da) * 1992-10-21 1999-07-12 Taito Co 2-Amino-1,3-propandiolforbindelser og immunundertrykkende midler
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
ES2171191T3 (es) 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1999001420A1 (fr) 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede
JP4079505B2 (ja) 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法

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AU1161400A (en) 2000-05-29
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PT1457478T (pt) 2017-10-26
US20030229251A1 (en) 2003-12-11
US6605744B2 (en) 2003-08-12
DE69923579D1 (de) 2005-03-10
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