ES2237970T3 - Produccion de 2-amino-2-(2-(4-alquil c2-20-fenil)etil)propano-1,3-dioles. - Google Patents

Produccion de 2-amino-2-(2-(4-alquil c2-20-fenil)etil)propano-1,3-dioles.

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ES2237970T3 ES99971797T ES99971797T ES2237970T3 ES 2237970 T3 ES2237970 T3 ES 2237970T3 ES 99971797 T ES99971797 T ES 99971797T ES 99971797 T ES99971797 T ES 99971797T ES 2237970 T3 ES2237970 T3 ES 2237970T3
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Tetsuro Fujita
Ryoji Hirose
Guido Jordine
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Abstract

Procedimiento para preparar un 2-amino-2-[2-(4- alquil C2-20-fenil)etil]propano-1, 3-diol, en forma libre o en forma de sal, cuyo procedimiento comprende: g) reducir un compuesto de fórmula (20) en donde R es alquilo C2-20, cada uno de R1 y R2, independientemente, es alquilo C1-4 y R3 es un grupo protector, en presencia de (R4-CO)2O en donde R4 es alquilo C1-4, para obtener un compuesto de fórmula (21) en donde R, R3 y R4 se definen como anteriormente; e i) tratar el compuesto resultante de fórmula (21) con un compuesto básico para obtener un compuesto de fórmula (22) en donde R se define como anteriormente; y j) hidrogenar el compuesto resultante (22); y, cuando se requiera, se convierte el 2-amino-2-[2-(4- alquil C2-20-fenil)etil]propano-1, 3-diol resultante a la forma de sal deseada.

Description

Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-dioles.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-dioles, en particular 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol de fórmula
1
referido de aquí en adelante como Compuesto A.
En EP-A1-627 406 se describen 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-dioles. En base a la actividad observada, por ejemplo como se ha descrito en EP-A1-627 406, se ha comprobado que tales compuestos son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, tal como en la prevención o tratamiento del rechazo agudo de aloinjertos o enfermedades autoinmunes, o bien, por ejemplo como se ha descrito en WO 98/22100, en la prevención o tratamiento del rechazo de xenoinjertos.
De acuerdo con la presente invención, se han encontrado ahora nuevos procedimientos para una vía de producción mejorada de 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-dioles, en particular del Compuesto A, en forma libre o en forma de sal. Ha de entenderse de aquí en adelante que las etapas del procedimiento del la invención pueden conducir a 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-dioles en forma libre que pueden convertirse a una forma de sal o viceversa.
Por tanto, se proporciona un procedimiento para preparar un 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol, en forma libre o en forma de sal, cuyo procedimiento comprende:
g) reducir un compuesto de fórmula (20)
2
en donde R es alquilo C_{2-20}, cada uno de R_{1} y R_{2}, independientemente, es alquilo C_{1-4} y R_{3} es un grupo protector, seguido por tratamiento con (R_{4}-CO)_{2}O en donde R_{4} es alquilo C_{1-4}, para obtener un compuesto de fórmula (21)
3
en donde R, R_{3} y R_{4} se definen como anteriormente; e
i) tratar el compuesto resultante de fórmula (21) con un compuesto básico para obtener un compuesto de fórmula (22)
4
en donde R se define como anteriormente; y
j) hidrogenar el compuesto resultante (22)
Cualquier grupo alquilo aquí mencionado puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Preferentemente, alquilo C_{2-20} es octilo, en particular de cadena lineal.
Ejemplos de grupos protectores como R_{3} se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287, por ejemplo, acilo tal como formilo, acetilo, benzoilo, alcoxicarbonilo, tal como t-butiloxicarbonilo; aliloxicarbonilo; tritilo; etc.
La etapa de reducción g) se puede efectuar convenientemente empleando un agente reductor, por ejemplo NaBH_{4}. El posterior tratamiento con un anhídrido se puede efectuar, por ejemplo con anhídrido acético, preferentemente en presencia de un agente neutralizante, tal como una amina alifática u orgánica, por ejemplo piridina.
Compuestos básicos adecuados para utilizarse en la etapa i) incluyen un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo NaOH, KOH o LiOH. La etapa i) se puede efectuar preferentemente en un disolvente polar, por ejemplo un alcohol tal como metanol, a reflujo. La etapa j) se puede efectuar de acuerdo con métodos de hidrogenación conocidos, por ejemplo en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como Pd-C.
Como alternativa, se puede preparar un 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de sal mediante:
h) hidrogenación de un compuesto de fórmula (21) obtenido según el procedimiento antes indicado, para obtener un compuesto de fórmula (9)
5
en donde R, R_{3} y R_{4} se definen como anteriormente; y
N) tratamiento del compuesto resultante de fórmula (9) con un compuesto básico.
Las etapas h) y N) pueden efectuarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo como se ha descrito anteriormente para las etapas j) e i), respectivamente, o en los Ejemplos 4 y 5 ofrecidos más adelante.
De acuerdo con otra modalidad, el procedimiento para la preparación de 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol, en forma libre o en forma de sal, puede comprender:
x) reducir un compuesto de fórmula (20) como se ha definido anteriormente, seguido por un tratamiento con (R_{4}CO)_{2}O para obtener un compuesto de fórmula (9) como se ha definido anteriormente; y
N) tratar el compuesto resultante de fórmula (9) con un compuesto básico.
En la etapa x) del procedimiento, la reducción puede comprender un etapa de hidrogenación, por ejemplo como se ha descrito anteriormente para la etapa (j), seguido por una etapa de reducción, por ejemplo como se ha descrito anteriormente para le etapa (g), o bien un etapa de reducción como se ha descrito para la etapa (g) que comprende una etapa de hidrogenación intermedia [por ejemplo, como se ha descrito para etapa j)] antes del tratamiento con anhídrido (R_{4}CO)_{2}O. La etapa (N) se puede efectuar como anteriormente se ha indicado.
En una modalidad adicional o alternativa, el procedimiento puede comprender:
f) hidrogenar un compuesto de fórmula (20) como se ha definido anteriormente o un compuesto de fórmula (20')
6
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como anteriormente y R' es C_{1-19}-CO-, para obtener un compuesto de fórmula (8)
7
en donde R y R_{1} a R_{3} se definen como anteriormente; y
K) reducir el compuesto resultante de fórmula (8) seguido por tratamiento con (R_{4}CO)_{2}O para obtener un compuesto de fórmula (9) como se ha definido anteriormente; y
N) tratar el compuesto resultante de fórmula (9) con un compuesto básico.
Las etapas (f) y (K) del procedimiento pueden realizarse como antes se ha descrito para (j) y (g), respectivamente. Como alternativa, la etapa de reducción (K) se puede efectuar en presencia de Ca(BH_{4})_{2}. Este último puede ser generado por reacción de NaBH_{4} con CaCl_{2}.
El compuesto de fórmula (20') se puede preparar en la forma descrita en PCT/JP 98/02998.
Otra alternativa comprende:
g') reducir un compuesto de fórmula (20) como se ha definido anteriormente bajo condiciones en las que se obtiene un compuesto de fórmula (21')
8
en donde R y R_{3} se definen como anteriormente; e
y) hidrogenar el compuesto resultante de fórmula (21') para obtener un compuesto de fórmula (21'')
9
en donde R y R_{3} se definen como anteriormente; y
z) tratar el compuesto resultante de fórmula (21'') con un compuesto básico.
La etapa (g') del procedimiento es una reducción efectuada de la misma manera que la etapa (g). Agentes reductores adecuados puede ser, por ejemplo, los descritos anteriormente para la etapa (g). Las etapas (y) y (z) pueden ser efectuadas como antes se ha descrito para las etapas (j) y (N).
Como alternativa a la etapa (y) anterior:
i') un compuesto de fórmula (21') como anteriormente se ha definido se puede hacer reaccionar con un compuesto básico, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, para obtener un compuesto de fórmula (22) como se ha definido anteriormente, cuyo compuesto de fórmula (22) se trata además en la forma antes descrita para la etapa (j).
Un hidróxido de metal alcalino adecuado puede ser, por ejemplo, LiOH.
El compuesto de fórmula (20) se puede obtener mediante un procedimiento que comprende:
a) reaccionar un compuesto de fórmula (16)
10
en donde R se define como anteriormente, con cloruro de 2-bromoacetilo para obtener un compuesto de fórmula (18)
11
en donde R se define como anteriormente; y
d) reaccionar el compuesto resultante de fórmula (18) con un compuesto de fórmula (2)
(2)R_{3}NH
\delm{C}{\delm{\para}{COOR _{2} }}
HCOOR_{1}
en donde R_{1} a R_{3} se definen como anteriormente.
La etapa (a) del procedimiento se puede efectuar de acuerdo con métodos de bromoacetilación conocidos, por ejemplo, en presencia de AlCl_{3}. La etapa (d) del procedimiento se puede efectuar convenientemente en presencia de etilato sódico, en un disolvente anhidro tal como etanol anhidro y bajo un atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 13. Los compuestos de fórmula (18) empleados en la etapa anterior (d) se pueden preparar también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (16) como se ha definido anteriormente, con cloruro de acetilo para obtener un compuesto de fórmula (18')
12
en donde R se define como anteriormente, cuyo compuesto de fórmula (18') es bromado entonces.
En una modalidad adicional o alternativa, la invención proporciona también un procedimiento para preparar un 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol en forma libre o en forma de sal, cuyo procedimiento comprende:
H) reaccionar un compuesto de fórmula (7)
13
en donde R se define como anteriormente, con un compuesto de fórmula (2) como se ha definido anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (8) como se ha definido anteriormente; y someter entonces el compuesto resultante de fórmula (8) primero a la etapa (K) y luego a la etapa (N) como se ha descrito anteriormente.
La etapa (H) del procedimiento se puede efectuar preferentemente en presencia de etilato sódico, por ejemplo como se ha descrito para la etapa (d) anteriormente.
El compuesto de fórmula (7) empleado en la etapa (H) del procedimiento se puede preparar mediante:
c) yodación de un compuesto de fórmula (19)
14
en donde R se define como anteriormente; o
l) reducción de un compuesto de fórmula (7')
15
en donde R' se define como anteriormente.
La etapa (c) del procedimiento se puede efectuar convenientemente por reacción con un agente de yodación, por ejemplo un yoduro de metal alcalino tal como NaI o KI. La etapa (l) del procedimiento se puede efectuar bajo condiciones ácidas, por ejemplo ácido trifluoracético. Agentes reductores adecuados incluyen, por ejemplo, trietilsilano.
El compuesto de fórmula (19) se puede obtener mediante:
C) hidrogenación de un compuesto de fórmula (10)
16
en donde R' se define como anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (5)
17
en donde R se define como anteriormente; y
C') bromación del compuesto resultante de fórmula (5).
La etapa (C) del procedimiento se puede efectuar como se ha descrito, por ejemplo, para la etapa (j). La etapa (C') del procedimiento se puede efectuar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando un agente de bromación, por ejemplo HBr, en presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo una sal amónica tal como halogenuro de tricaprilmetilamonio, y purificación adicional empleando, por ejemplo, óxido de aluminio.
El compuesto de fórmula (19) se puede preparar también mediante:
b) reducción de un compuesto de fórmula (18) como se ha definido anteriormente.
La etapa (b) del procedimiento se puede efectuar como se ha descrito anteriormente para la etapa (l).
El compuesto de fórmula (19) es de utilidad para preparar el compuesto intermedio de fórmula (8) empleado en la etapa (K) del procedimiento:
e) directamente por reacción con un compuesto de fórmula (2) como se ha definido anteriormente, preferentemente en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino tal como NaH, o un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo C_{2}C_{5}ONa o t.-C_{4}H_{9}OK.
La etapa e) del procedimiento se puede efectuar de acuerdo con métodos conocidos o, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 20.
De acuerdo con la invención, el Compuesto A se prepara preferentemente:
a partir de un compuesto de fórmula (19) y siguiendo la vía antes descrita: etapa (e) \Rightarrow etapa (K) \Rightarrow etapa (N);
o a partir de un compuesto de fórmula (7) y siguiendo la vía antes descrita: etapa (H) \Rightarrow etapa (K) \Rightarrow etapa (N);
o a partir de un compuesto de fórmula (20) 0 (20') y siguiendo la vía antes descrita: etapa (f) \Rightarrow etapa (K) \Rightarrow etapa (N).
La presente invención comprende también cada una de las siguientes etapas anteriormente descritas, respectivamente: etapa (b), etapa (c), etapa (C'), etapa (e), etapa (d), etapa (g'), etapa (g), etapa (x), etapa (f).
Ejemplos de sales incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como acetato, lactato, succinato o tartarato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y bencenosulfonato. La sal preferida es la sal hidrocloruro. Los 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-dioles, preferentemente el Compuesto A, se pueden convertir a la forma de la sal hidrocloruro de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo por adición de HCl a la última etapa de reacción, tal como en la etapa (j), o bien antes de la cristalización tal como en la etapa (N).
Los 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-dioles y/o los compuestos intermedios se pueden purificar y/o separar de manera convencional tal como recristalización, cromatografía en columna, destilación, separación centrífuga, lavado o secado.
Los presente ejemplos son ilustrativos de la invención.
Ejemplo 1 Producción de acetato de 2-acetamido-4-acetoxi-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (21)[Etapa (g)]
A una solución de acetamido-2-(4-octilfinil)-2-oxoetilmalonato de dietilo (20) (2,00 g) en metanol (8 ml) se añade borohidruro sódico (858 mg) y la mezcla se deja a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La suspensión se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con 1N HCl, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra. Al residuo se añade piridina (4 ml)-anhidro acético (8,8 ml) y la mezcla se deja a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añade agua de hielo y la mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava sucesivamente con 1N HCl, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice empleando hexano-acetato de etilo como eluyente para proporcionar el compuesto del título (21) como un aceite incoloro.
TLC Rf: 0,3 (hexano/acetato de etilo = 1/2, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (CCl_{4}) 3390, 2960, 1750, 1690, 1510, 1370, 1230, 1040 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,22 (2H, d, J=8,1Hz, C_{6}H_{2}), 7,14 (2H, d, J=8,1Hz, C_{6}H_{2}), 5,91 (1H, brs, NH), 5,84 (1H, dd, J=4,2 y 8,5Hz, CH), 4,37 (1H, d, J=11,2Hz, OCHa), 4,34 (1H, d, J=11,2Hz, OCHb), 4,34 (2H, s, OCH_{2}), 2,56 (2H, t, J=7,8Hz, PhCH_{2}), 2,54 (1H, dd, J=4,2 y 15,1Hz, CHCHa), 2,36 (1H, dd, J=8,5 y 11,5Hz, CHCHb), 2,10, 2,7 y 1,99 (cada 3H, s, OAc), 1,90 (3H, s, NAc), 1,57 (2H, qui, J=7,8 Hz, CH_{2}), 1,32-1,23 (10H, m, CH_{2}x 5), 0,87 (3H, t, J=7,1 Hz, CH_{3})
FAB-MS m/z: 432 (M-AcOH+H)^{+}.
Ejemplo 2 Producción de 2-amino-2-(2-hidroxi-2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol (22) [Etapa (i)]
Se refluye acetato de 2-acetamido-4-acetoxi-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (21) (700 mg) bajo calentamiento durante 5 horas en metanol (3,6 ml)/1N NaOH (7,2 ml). La mezcla de reacción se diluye con agua y se somete a la columna XAD-II empleando agua y metanol como eluyentes.
El eluado de metanol se concentra para proporcionar el compuesto del título (22) como un sólido de color amarillo pálido.
TLC Rf: 0,5 (cloroformo/metanol/ácido acético/agua = 70/20/6/4, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (KBr) 3340, 2930, 2850, 1470, 1040 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,20 (2H, d, J=8,1Hz, C_{6}H_{2}), 7,10 (2H, d, J=8,1Hz, C_{6}H_{2}), 6,66 (1H, brs, CHOH), 4,83 (1H, dd, J=3,0 y 10,0Hz, CH), 4,72 y 4,61 (cada 1H, brs, OH), 3,42 (2H, s, OCH_{2}), 3,25 (1H, d, J=10,5Hz, OCHa), 3,21 (1H, d, J=10,3Hz, OCHb), 2,52 (2H, t, J=7,6Hz, PhCH_{2}), 1,71 (2H, brs, NH_{2}), 1,55-1,51 (2H, m, CH_{2}), 1,51 (1H, dd, J=3,2 y 14,4Hz, CHCHa), 1,47 (1H, dd, J=10,1 y 14,4 Hz, CHCHb), 1,27-1,23 (10H, m, CH_{2}x 5), 0,85 (3H, t, J=7,1Hz, CH_{3})
FAB-MS m/z: 324 (M+H)^{+}.
Ejemplo 3 Producción de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (Compuesto A en la forma de la sal hidrocloruro) [Etapa (j)]
Se suspende Pd/carbón al 5% (13 mg) en etanol (0,5 ml) y se añade una solución de 2-amino-2-[2-hidroxi-2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (22) (107 mg) en etanol (4 ml)-1N HCl en etanol (0,55 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 días bajo una presión de hidrógeno de 5 kg/cm^{2}. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al Compuesto A (hidrocloruro) como cristales incoloros.
Descomposición: 260ºC
TLC Rf: 0,55 (cloroformo/metanol/ácido acético/agua = 70/60/6/4, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (KBr) 3400 (sh), 3250, 3050 (sh), 2910, 2850, 1580, 1520, 1470, 1060 cm^{-1}.
UV\lambda_{max}, (H_{2}O) nm (\varepsilon): 210,7 (4709), 264 (392,4), 272 (341,1)
^{1}H-NMR (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,91 (3H, brs, NH_{3}^{+}), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz, C_{6}-H_{2}), 7,07 (2H, d, J=8,5Hz, C_{6}-H_{2}), 5,38 (2H, brs, OH x 2), 3,51 (4H, s, CH_{2}OH x 2), 2,56 (2H, m, Ph-CH_{2}), 2,49 (2H, m, PhCH_{2}), 1,77 (2H, m, CH_{2}), 1,51 (2H, m, CH_{2}), 1,25 (10H, m, CH_{2} x 5), 0,83 (3H, t, J=7,5Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 276 (M- CH_{2}OH)^{+}, 117, 105.
Ejemplo 4 Producción de acetato de 2-acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (9) [Etapa (h)]
Se suspende Pd/carbón al 5% (20 mg) en acetato de etilo (0,5 ml) y se añade una solución de acetato de 2-acetamino-4-acetoxi-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (21) (200 mg) en acetato de etilo (5 ml) y ácido acético (0,2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 días bajo una presión de hidrógeno de 5 kg/cm^{2}. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título (9) como cristales incoloros; p.f. 111,8ºC.
TLC Rf: 0,4 (hexano/acetato de etilo = ½, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (KBr) 3330, 2910, 2850, 1740, 1650, 1580, 1470, 1390, 1260, 1240, 1050 cm^{-1}.
UV\lambda_{max}, (MeOH) nm (\varepsilon): 217,6 (4772), 259,0 (305,7), 264,5 (394,6), 272,8 (368,6)
^{1}H-NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,63 (1H, br s, NH), 7,07 (4H, s, C_{6}-H_{4}), 4,28 (2H, d, J=10,6Hz, CHOAc x 2), 4,18 (2H, d, J=10,6Hz, CHbOAc x 2), ca. 2,5 (4H, m, Ph-CH_{2} x 2), 2,02 (6H, s, OCOCCH_{3} x 2), 1,94 (2H, m, CH_{2}), 1,85 (3H, s, NCOCH_{3}), 1,52 (2H, m, CH_{2}), 1,24 (10H, m, CH_{2} x 5), 0,85 (3H, t, J=7,2Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 433 (M)*, 373, 360, 300, 216, 157, 117, 105, 97.
Ejemplo 5 Producción de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (Compuesto A en la forma de la sal hidrocloruro) [Etapa (N)]
Se refluye acetato de 2-acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (9) (7,37 kg) bajo calentamiento en metanol (51 l)-solución acuosa 2N de NaOH (34 l) durante 6 horas. Después de enfriar, el precipitado resultante se recoge por filtración y se lava a fondo con agua. El precipitado se disuelve en HCl conc./etanol (1:11) (20 l) y se concentra. El residuo se recristaliza en acetato de etilo/etanol para proporcionar el Compuesto A (hidrocloruro) como cristales incoloros. El Compuesto A resultante tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 3.
Ejemplo 6 Producción de acetato de 2-acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (9) [Etapa (x)]
A una solución de acetamido-2-(4-octilfenil)-2-oxoetilmalonato de dietilo (20) (200 mg) en metanol (0,8 ml) se añade borohidruro sódico (85 mg) y la mezcla se deja a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua, se añaden 1N HCl (2,24 ml) y ácido acético (0,26 ml) y se efectúa la repartición. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra. El residuo se agita en etanol (2 ml) en presencia de Pd/carbón al 5% (20 mg) y ácido acético (0,2 ml) durante 8 días bajo una presión de hidrógeno de 5 kg/cm^{2}. La mezcla de reacción se filtra a través de un filtro de membrana y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en anhidro acético (2,8 ml)-piridina (1 ml) y la mezcla se deja a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vierte en agua de hielo y el precipitado se recoge por filtración. El precipitado se recristaliza en hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (9) como cristales incoloros. El filtrado de la recristalización antes mencionada se concentra y se purifica por TLC preparativa para proporcionar más compuesto del título (9) como cristales incoloros. El compuesto resultante (9) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 4.
Alternativamente, el compuesto (20) puede ser hidrogenado en etanol en presencia de Pd/C al 5% y luego tratado con NaBH_{4} y entonces con anhídrido acético-piridina como antes se ha descrito.
Ejemplo 7 Producción de acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) [Etapa (f)]
Se agita acetamido-2-(4-octilfenil)-2-oxoetilmalonato de dietilo (20) (200 mg) a temperatura ambiente durante 6 días en etanol (2 ml) en presencia de Pd/carbón al 5% (20 mg) bajo una presión de hidrógeno de 5 kg/cm^{2}. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada. La solución de acetato de etilo se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto (8), p.f. 61ºC.
Alternativamente, el acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) se prepara por hidrogenación de acetamido-2-(4-octan-1'-oilfenil)-etilmalonato de dietilo en presencia de Pd/carbón al 5% como antes se ha descrito.
El compuesto (8) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas anteriormente.
TLC Rf: 0,6 (hexano/acetato de etilo = 1/1, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (KBr) 3300, 2920, 2850, 1750, 1650, 1520, 1220, 1200 cm^{-1}.
UV\lambda_{max}, (MeOH) nm (\varepsilon): 219,1 (5017), 259,2 (303,5), 264,5 (392,4), 272,7 (357,7).
^{1}H-NMR (270 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (1H, br s, NH), 7,08 (2H, d, J=7,9Hz, C_{6}-H_{2}), 7,02 (2H, d, J=7,9Hz, C_{6}-H_{2}) 4,13 (4H, q, J=7,3Hz, OCH_{2}CH_{3}), 2,52 (4H, m, Ph-CH_{2} x 2), 2,37 (2H, m, CH_{2}), 1,94 (3H, s, COCH_{3}), 1,52 (2H, m, CH_{2}), 1,24 (10H, m, CH_{2} x 5), 1,15 (6H, t, J=7,3Hz OCH_{2}CH_{3} x 2), 0,85 (3H, t, J=76,6Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 388 (M-CH_{2}CH_{3})^{+}, 318, 301, 244, 217, 171, 143.
Ejemplo 8 Producción de acetato de 2-acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil)butilo (9) [Etapa (K)]
A una solución de acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) (1,37 kg) en metanol (5,5 l) se añade borohidruro sódico (720 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con 4N HCl, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Al residuo se añaden piridina (3 l) y anhídrido acético (12 l) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y los cristales precipitados se recogen por filtración. El precipitado se recristaliza en hexano/acetato de etilo (2/1) para proporcionar el compuesto del título (9) como cristales incoloros. El compuesto resultante (9) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 4.
Alternativamente, se puede efectuar la reducción del compuesto (8) empleando NaBH_{4} y CaCl_{2}, por ejemplo en etanol acuoso.
Ejemplo 9 Producción de 2-acetamido-2-[2-hidroxi-2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (21') [Etapa (g')]
Se disuelve 2-acetamido-2-[2-(4-octilfenil)-2-oxoetil]malonato de dietilo (20) (4 g) en metanol (150 ml) y se añade borohidruro sódico (tableta, 1,64 g). La mezcla se agita durante 1 hora bajo calentamiento a 50ºC. Se evapora el disolvente y se extrae el residuo con acetato de etilo. El extracto se lava con salmuera y se seca sobre sulfato sódico. Se evapora el disolvente para proporcionar el compuesto del título (21') como cristales incoloros; p.f. 118-119ºC.
IR (KBr) 3228, 2927, 1640, 1566, 1071 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,86 (3H, t, J=6Hz), 1,18-1,33 (10H, m), 1,48-1,64 (2H, m), 1,57 (2H, bs), 1,80 (1H, dd, J=10Hz), 2,02 (3H, s), 2,34 (1H, d, J=10Hz), 2,56 (2H, t, J=6Hz), 3,39-3,47 (1H, m), 3,54-3,62 (1H, m), 3,68-3,80 (2H, m), 4,11 (1H, br. s), 4,85 (1H, d, J=7Hz), 6,96 (1H, br. s), 7,14 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (2H, J=8Hz)
MS (EI) m/z: 365 (M^{+}).
Ejemplo 10 Producción de 2-amino-2-[hidroxi-2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol (22) [Etapa (i')]
Se disuelve 2-acetamido-4-(4-octilfenil)-2-hidroximetilbutano-1,4-diol (21') (0,73 g) en metanol (10 ml). A esto se añade una solución de LiOH (0,86 g) en agua (10 ml) y la mezcla se refluye bajo calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con sal muera y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se separa por destilación y la mezcla se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (22) como un polvo incoloro y amorfo. El compuesto resultante (22) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 2.
Ejemplo 11 Producción de 2-bromo-4'-octilacetofenona (18) [Etapa (a)]
A una suspensión de cloruro de aluminio (3,88 g) y cloruro de bromoacetilo (4,56 g) en diclorometano (5 ml) se añade gota a gota, durante 1 hora, una solución de octil-benceno (16) (5,0 g) en diclorometano (7 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agita bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con HCl, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera saturada, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título (18) como un aceite incoloro.
TLC Rf: 0,4 (hexano/acetato de etilo = 20:1, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (CCl_{4}) 2930, 2860, 1680, 1610, 1430, 1280, 1180, 1010 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,90 (2H, d, J=8,5, C_{6}H_{2}), 7,29 (2H, d, J=8,5Hz, C_{6}H_{2}), 4,44 (2H, s, BrCH_{2}), 2,67 (2H, t, J=7,6Hz, PhCH_{2}), 1,63 (2H, qui, J=7,1Hz, CH_{2}), 1,32-1,26 (10H, m, CH_{2} x 5), 0,88 (3H, t, J=7,1Hz, CH_{3})
^{13}C-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 190,93, 149,95, 131,60, 129,05, 128,89, 36,06, 31,82, 31,01, 30,97, 29,38, 29,24, 29,19, 22,63, 14,08
EIMS m/z: 312 y 310 (M)*, 217, 91.
Ejemplo 12 Producción de 2-bromo-4'-octilacetofenona (18) 4'-octilacetofenona (18') [Etapa (a')]
Se suspende cloruro de aluminio (22,6 g) en dicloroetano (500 ml y se añade octilbenceno (16) (21,5 g) a temperatura ambiente. A la mezcla se añade cloruro de acetilo (8,87 g) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con salmuera saturada y se seca sobre sulfato sódico. El disolvente se evapora para proporcionar 4'-octilacetofenona (18') como un aceite incoloro.
2-bromo-4'-octilacetofenona (18) [Etapa (a'')]
A una solución de 4'-octilacetofenona (18') (23,9 g) en ácido acético (100 ml) se añade solución de bromuro de hidrógeno-ácido acético (25%, 34 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido entonces por la adición gota a gota de bromo (5,3 ml). La mezcla se calienta a 30ºC y se agita durante 3 horas. El disolvente se separa por destilación y la mezcla se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 2-bromo-4'-octilacetofenona como cristales incoloros; p.f. 33-34ºC. El compuesto resultante (18) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 11.
Ejemplo 13 Producción de acetamido-2-(4-octifenil)-2-oxoetilmalonato de dietilo (20) [Etapa (d)]
A solución de 2-bromo-4'-octilacetofenona (18) (5,0 g), acetamidomalonato de dietilo (3,85 g) y etilato sódico (1,20 g) en etanol anhidro (50 ml) se somete a reflujo con calentamiento bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con hexano/acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (20) como un aceite de color amarillo pálido.
TLC Rf: 0,5 (hexano/acetato de etilo = 1/1, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (CCl_{4}) 3420, 2930, 2860, 1750, 1690, 1610, 1490, 1350, 1230, 1200 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,87 (2H, d, J=8,3, C_{6}H_{2}), 7,25 (2H, d, J=8,3Hz, C_{6}H_{2}), 4,26 a 4,40 (cada uno 2H, q, J=7,1Hz, OCH_{2}), 4,23 (2H, s, COCH_{2}), 2,65 (2H, t, J=7,8Hz, PhCH_{2}), 1,96 (3H, s, Ac), 1,61 (2H, qui, J=7,3Hz, CH_{2}), 1,30-1,22 (10H, m, CH_{2} x 5), 1,23 (6H, t, J=7,1Hz, CH_{3} x 2), 0,87 (3H, t, J=7,1Hz, CH_{3})
FAB-MS m/z: 448 (M+H)*.
Ejemplo 14 Producción de bromuro de 2-(4-octifenil)etilo (19) [Etapa (b)]
A una solución de 2-bromo-4'-octilacetofenona (18) (1,0 g) en ácido trifluoracético (2,5 ml) se añade trietilsilano (1,12 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua de hielo y se añaden hexano y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, lo cual viene seguido entonces por repartición. La capa de hexano se lava con salmuera saturada, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice empleando hexano como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (19) como un aceite incoloro.
TLC Rf: 0,4 (hexano, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (CCl_{4}) 2930, 2860, 1510, 1470 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,15 (2H, d, J=8,3Hz, C_{6}H_{2}), 7,12 (2H, d, J=8,3Hz, C_{6}H_{2}), 3,56 (2H, t, J=7,8Hz, BrCH_{2}), 3,14 (2H, t, J=7,8Hz, PhCH_{2}), 2,59 (2H, t, J=7,8Hz, PhCH_{2}), 1,61 (2H, qui, J=7,6Hz, CH_{2}), 1,35-1,27 (10H, m, CH_{2} x 5), 0,89 (3H, t, J=7,3Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 298 y 296 (M)*, 217, 197 y 199, 117, 105, 91.
Ejemplo 15 Producción de yoduro de 2-(4-octifenil)etilo (7) [Etapa (c)]
A una solución de bromuro de 2-(4-octilfenil)etilo (19) (99 mg) en 2-butanona (5ml) se añade NaI (126 mg) y la mezcla se refluye bajo calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con hexano y se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de sulfito sódico y salmuera saturada. La capa de hexano se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra para proporcionar el compuesto del título (7) como un aceite incoloro.
TLC Rf: 0,6 (hexano, placa de gel de sílice 60F_{254})
IR (CCl_{4}) 2930, 2860, 1510, 1470, 1170 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,13 (2H, d, J=8,1Hz, C_{6}H_{2}), 7,10 (2H, d, J=8,1 Hz, C_{6}H_{2}), 3,33 (2H, t, J=7,6Hz, ICH_{2}), 3,15 (2H, t, J=7,8Hz, PhCH_{2}), 2,57 (2H, t, J=7,8Hz, PhCH_{2}), 1,60 (2H, qui, J=7,8Hz, CH_{2}), 1,34-1,26 (10H, m, CH_{2} x 5), 0,88 (3H, t, J=6,6Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 344 (M)*, 245, 217, 119, 117, 91, 57, 43.
Ejemplo 16 Producción de acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) [Etapa (H)]
A una solución de acetamidomalonato de dietilo (277 g) y etilato sódico (86,6 g) en etanol anhidro (850 ml) se añade una solución de yoduro de 2-(4-octilfenil)etilo (7) (146 g) en tetrahidrofurano anhidro (533 ml) y la mezcla se refluye con calentamiento durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra y se reparte entre agua y hexano y la capa de hexano se lava tres veces con agua. La capa de hexano obtenida se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. El residuo se recristaliza en hexano para proporcionar el compuesto del título (8) como cristales incoloros. El compuesto resultante (8) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 7.
Ejemplo 17 Producción de yoduro de 2-(4-octifenil)etilo (7) [Etapa (I)]
A una solución de 4'-(2-yodoetil)octanofenona (200 g) en ácido trifluoracético (319 ml) se añade trietilsilano (195,7 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se separa por destilación bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (7) como un aceite de color rojo pálido. El compuesto resultante (7) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 15.
Ejemplo 18 Producción de 2-(4-octifenil)etanol (5) [Etapa (C)]
Se añade Pd/carbón al 5% (0,6 g) a una solución de 2-(4-octanoilfenil)etanol (10) (30 g) en etanol absoluto (150 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas bajo 0,1 bares de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra para proporcionar el compuesto (5) como un aceite limpio de color amarillo pálido.
IR (NaCl): 3300, 2926, 2854, 1513, 1466, 1046 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,12 (4H, s, C_{6}H_{4}), 3,87 (2H, t, J=7,7Hz, CH_{2}O), 2,85 (2H, t, J=7,7Hz, Ph-CH_{2}), 2,59 (2H, t, J=7,8Hz, Ph-CH_{2}), 1,61 (2H, q, J=7,8 Hz, CH_{2}), 1,40-1,15 (10H, m, CH_{2} x 5), 0,89 (3H, t, 7,3Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 234 (M+), 203, 135, 105.
Ejemplo 19 Producción de bromuro de 2-(4-octifenil)etilo (19) [Etapa (C')]
Se añade 2-(4-octilfenil)etanol (5) (46,9 g) en el plazo de 10 minutos a una solución acuosa que contiene 3,05 g de NaHCO_{3}, 252,9 g de HBr al 48% y 3,2 g de cloruro de tricaprilmetilamonio. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 18-22 horas mientras se agita. La mezcla bifásica resultante se enfría a temperatura ambiente, se diluye con tolueno (150 ml) y se separa entonces la fase acuosa. La fase orgánica se lava dos veces con un volumen de 100 ml de una solución de NaHCO_{3} al 9%. La fase orgánica se trata con óxido de aluminio básico y luego se filtra. El residuo del filtro se lava con tolueno (50 ml) y se evapora para proporcionar el compuesto (19) como un aceite limpio de color amarillo pálido. El compuesto resultante (19) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 14.
Ejemplo 20 Producción de acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) [Etapa (e)]
Se añade NaH al 60% en aceite (9,65 g) en porciones a una solución de acetamidomalonato de dietilo (58,5 g) en dimetilformamida (240 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de 10ºC. La mezcla resultante se agita durante 90 minutos, dejando que la temperatura aumente a temperatura ambiente. A esta mezcla se añade gota a gota, en el plazo de 15 minutos, una solución de bromuro de 2-(4-octilfenil)etilo (19) (40 g) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reacción se calienta a 80ºC aproximadamente durante alrededor de 25 minutos y se agita durante 3,5 horas aproximadamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua (280 ml) y la mezcla resultante se agita aún más hasta que se forma un precipitado de color beige. La mezcla se ajusta a pH 7 con H_{2}SO_{4} al 10%. Después de enfriar a 2ºC aproximadamente, el residuo se filtra, se lava con 200 ml de agua y luego se recristaliza en heptano para proporcionar el compuesto (8) como cristales incoloros. El compuesto resultante (8) tiene las mismas características físico-químicas que las indicadas en el Ejemplo 7.

Claims (15)

1. Procedimiento para preparar un 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol, en forma libre o en forma de sal, cuyo procedimiento comprende:
g) reducir un compuesto de fórmula (20)
18
en donde R es alquilo C_{2-20}, cada uno de R_{1} y R_{2}, independientemente, es alquilo C_{1-4} y R_{3} es un grupo protector, en presencia de (R_{4}-CO)_{2}O en donde R_{4} es alquilo C_{1-4}, para obtener un compuesto de fórmula (21)
19
en donde R, R_{3} y R_{4} se definen como anteriormente; e
i) tratar el compuesto resultante de fórmula (21) con un compuesto básico para obtener un compuesto de fórmula (22)
20
en donde R se define como anteriormente; y
j) hidrogenar el compuesto resultante (22);
y, cuando se requiera, se convierte el 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol resultante a la forma de sal deseada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende:
h) hidrogenar un compuesto de fórmula (21) para obtener un compuesto de fórmula (9)
21
en donde R, R_{3} y R_{4} se definen como anteriormente; y
N) tratar el compuesto resultante de fórmula (9) con un compuesto básico;
y, cuando se requiera, se convierte el 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol resultante a la forma de sal deseada.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende:
x) reducir un compuesto de fórmula (20) como se ha definido en la reivindicación 1, seguido por un tratamiento con (R_{4}CO)_{2}O para obtener un compuesto de fórmula (9) como se ha definido en la reivindicación 2; y
N) tratar el compuesto resultante de fórmula (9) con un compuesto básico;
y, cuando se requiera, se convierte el 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol resultante a la forma de sal deseada.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula (9) como se ha definido en la reivindicación 2, se obtiene mediante:
K) reducción de un compuesto de fórmula (8)
22
en donde R y R_{1} a R_{3} se definen como en la reivindicación 1, seguido por tratamiento con (R_{4}CO)_{2}O.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende:
g') reducir un compuesto de fórmula (20) como se ha definido en la reivindicación 1 bajo condiciones en las que se obtiene un compuesto de fórmula (21')
23
en donde R y R_{3} se definen como en la reivindicación 1; e
y) hidrogenar el compuesto resultante de fórmula (21') para obtener un compuesto de fórmula (21'')
24
en donde R y R_{3} se definen como en la reivindicación 1; y
z) tratar el compuesto resultante de fórmula (21'') con un compuesto básico;
y, cuando se requiera, se convierte el 2-amino-2-[2-(4-alquil C_{2-20}-fenil)etil]propano-1,3-diol resultante a la forma de sal deseada.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, que comprende:
i') reaccionar un compuesto de fórmula (21') con un compuesto básico para obtener un compuesto de fórmula (22) como se ha definido en la reivindicación 1, cuyo compuesto de fórmula (22) se trata entonces adicionalmente como se ha definido en la reivindicación 1.
7. Procedimiento según la reivindicación 4, para la preparación de un compuesto de fórmula (8) empleado como compuesto intermedio en el procedimiento de la reivindicación 4, que comprende:
f) hidrogenar un compuesto de fórmula (20) como se ha definido en la reivindicación 1 o un compuesto de fórmula (20')
25
en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como en la reivindicación 1 y R' es C_{1-19}-CO-.
8. Procedimiento según la reivindicación 4, para la preparación de un compuesto de fórmula (8) empleado como compuesto intermedio en el procedimiento de la reivindicación 4, que comprende:
b) reducir un compuesto de fórmula (18)
26
en donde R es alquilo C_{2-20},
para obtener un compuesto de fórmula (19)
27
en donde R es alquilo C_{2-20}; y
c) yodar el compuesto resultante de fórmula (19) para obtener un compuesto de fórmula (7)
28
en donde R es alquilo C_{2-20}; y
H) reaccionar el compuesto resultante de fórmula (7) con un compuesto de fórmula (2)
(2)R_{3}NH
\delm{C}{\delm{\para}{COOR _{2} }}
HCOOR_{1}
en donde R_{1} a R_{3} se definen como en la reivindicación 1.
9. Procedimiento según la reivindicación 4, para la preparación de un compuesto de fórmula (8) empleado como compuesto intermedio en el procedimiento de la reivindicación 4, que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (19) como se ha definido en la reivindicación 8 con un compuesto de fórmula (2) como se ha definido en el reivindicación 8.
10. Procedimiento según la reivindicación 4, en donde la etapa K se efectúa en presencia de un agente reductor seleccionado entre NaBH_{4} o Ca(BH_{4})_{2}.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de fórmula (20) empleado como compuesto intermedio en el procedimiento de la reivindicación 1, que comprende reaccionar un compuesto de fórmula (18)
29
en donde R es alquilo C_{2-20};
con un compuesto de fórmula (2)
(2)R_{3}NH
\delm{C}{\delm{\para}{COOR _{2} }}
HCOOR_{1}
en donde cada uno de R_{1} y R_{2}, independientemente, es alquilo C_{1-4} y R_{3} es un grupo protector.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula (18) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (16)
30
en donde R es alquilo C_{2-20}, con cloruro de 2-bromoacetilo.
13. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde el compuesto de fórmula (18) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (16)
31
en donde R es alquilo C_{2-20}, con cloruro de acetilo, para obtener un compuesto de fórmula (18')
32
en donde R se define como anteriormente, cuyo compuesto de fórmula (18') es entonces bromado.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R es octilo.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 14, en donde R_{4} es metilo.
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