ES2306461T3 - Metodos para preparar inhibidores de la proteasa del vih e intermedios para su preparacion. - Google Patents
Metodos para preparar inhibidores de la proteasa del vih e intermedios para su preparacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2306461T3 ES2306461T3 ES97940770T ES97940770T ES2306461T3 ES 2306461 T3 ES2306461 T3 ES 2306461T3 ES 97940770 T ES97940770 T ES 97940770T ES 97940770 T ES97940770 T ES 97940770T ES 2306461 T3 ES2306461 T3 ES 2306461T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- baselineskip
- alkyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
LOS INHIBIDORES DE LA PROTEASA DE VIH INHIBEN O BLOQUEAN LA ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA ENZIMA PROTEASA DE VIH, LO CUAL PROVOCA LA PARADA DE LA REPLICACION DE VIH. DICHOS COMPUESTOS SE PUEDEN PREPARAR MEDIANTE LOS PROCEDIMIENTOS NUEVOS DE LA INVENCION, UTILIZANDO LOS NUEVOS PRODUCTOS INTERMEDIARIOS DE LA INVENCION.
Description
Métodos para preparar inhibidores de la proteasa
del VIH e intermedios para su preparación.
El tratamiento de individuos infectados por VIH
es uno de los problemas biomédicos más urgentes de los últimos
tiempos. Ha surgido una nueva y prometedora terapia como un
importante método para prevenir o inhibir la rápida proliferación
del virus en el tejido humano. Los inhibidores de la proteasa del
VIH bloquean una ruta enzimática clave en el virus que se traduce
en una disminución sustancial de la carga viral, que ralentiza el
continuo deterioro del sistema inmune y sus consecuentes efectos
perjudiciales para la salud humana. Se ha descubierto que el
inhibidor de la proteasa del VIH mesilato de nelfinavir
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es un tratamiento eficaz de
individuos infectados por VIH. El mesilato de nelfinavir se describe
en el documento U.S.-A-5.484.926, expedido el 16 de
Enero de 1996. Se describen métodos para preparar mesilato de
nelfinavir a partir de la base libre de nelfinavir en el documento
U.S.-A-5.484.926, así como en la solicitud de
Estados Unidos con Nº de serie 08/708.411, de los inventores M.
Deason y K. Whitten, titulada "Intermediates for Making
HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making
HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5 de
Septiembre de 1996. También se describen métodos para preparar
nelfinavir en el documento WO
95/09843.
Los presentes inventores han descubierto nuevos
compuestos intermedios útiles que pueden usarse en diversos
esquemas de reacción nuevos para preparar mesilato de nelfinavir.
Más específicamente, la presente invención se refiere a nuevos
procesos que se han desarrollado para preparar la base libre de
nelfinavir, el penúltimo intermedio del fármaco de partida mesilato
de nelfinavir (Esquemas 1, 2 y 3). Además de ser funcionalmente
simples, estos procesos utilizan materiales de partida económicos
disponibles en el mercado y ofrecen una alternativa a la química
basada en cloro-alcohol muy costosa que se ha usado
para la preparación (véase HIV Protease Inhibitors, documento WO
95/09843). Estos nuevos procesos se realizan a través de sulfatos
cíclicos de estructura general 6 ó 6a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{3} es arilo o
alquilo y X es un grupo saliente. Estos sulfatos cíclicos son nuevas
especies electrófilas de 4 carbonos obtenidas a partir de ácido
(2S,3S)-(-)-tartárico, una sustancia disponible en
el mercado de muchos proveedores. Tales intermedios son nuevas
entidades químicas que poseen la capacidad de grupos salientes en 4
carbonos contiguos. Dicha electrofilia ambidente puede
desenmascararse selectivamente en la producción de 4 unidades de
carbono útiles en la síntesis de la base libre de nelfinavir. Estos
intermedios son sintones generales para la producción de enlaces de
4 carbonos-heteroátomo que llevan 4 unidades de
carbono, dos de los cuales están en los centros
estereogénicos.
estereogénicos.
La presente invención proporciona los
compuestos, métodos y usos que se definen en las reivindicaciones 1
a
17.
17.
La presente invención se refiere a los
siguientes nuevos compuestos y a sales farmacéuticamente aceptables
y solvatos de los mismos, que son útiles como intermedios para la
preparación de la base libre de nelfinavir:
el compuesto de fórmula 6:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o
alquilo;
el compuesto de fórmula 6a:
en la que X es halógeno; y además
al uso de 6 y 6a para la preparación de mesilato de
nelfinavir;
el compuesto de fórmula 7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o
alquilo;
el compuesto de fórmula 8:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o
alquilo;
el compuesto de fórmula 9:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o
alquilo;
el compuesto de fórmula 10:
en la que R^{3} es arilo o
alquilo. Además, uno de los métodos de la presente invención implica
el uso de los siguientes
intermedios:
El compuesto de fórmula 7a:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o
alquilo;
el compuesto de fórmula 8a:
en la que R^{4} es
alquilo;
el compuesto de fórmula 9a:
en la que R^{4} es alquilo;
y
el compuesto de fórmula 10a:
La presente invención también se refiere a
nuevos procesos de preparación y uso de los nuevos compuestos
intermedios de la presente invención, incluyendo el uso de estos
compuestos para la preparación de base libre de nelfinavir. Estos
procesos incluyen:
- (1)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 6, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente, en el compuesto de la fórmula 6;
- (2)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 6a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 5, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 6a;
- (3)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 7, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7;
- (4)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 7, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7;
- (5)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 8, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 7, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 8;
- (6)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 9, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 8, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 9;
- (7)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 10, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 9, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 10;
- (8)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 11:
- que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 10, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 11; además, un método comprende además las siguientes etapas:
- (9)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 7a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7a; o
- (10)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 7a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 6a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 7a; y después
- (11)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 8a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 7a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 8a; seguido de
- (12)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 9a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 8a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 9a; seguido de
- (13)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 10a, como se ha definido anteriormente, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 9a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 10a; seguido de
- (14)
- un método para preparar un compuesto de la fórmula 11a:
- en la que Y^{-} es un anión salino adecuado, que comprende convertir en condiciones suficientes un compuesto de la fórmula 10a, como se ha definido anteriormente, en el compuesto de fórmula 11a; seguido de la etapa (16) que se ha dado anteriormente.
Además, la presente invención proporciona
- (15)
- un método para preparar mesilato de nelfinavir que comprende las etapas de:
- convertir un compuesto de fórmula 10, como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula 11, como se ha definido anteriormente;
- convertir dicho compuesto de fórmula 11 en un compuesto de fórmula 12:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- y
- convertir dicho compuesto de fórmula 12 en mesilato de nelfinavir.
- (16)
- Método para preparar mesilato de nelfinavir que comprende las etapas de:
- convertir un compuesto de fórmula 10a, como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula 11a, como se ha definido anteriormente;
- convertir dicho compuesto de fórmula 11a en un compuesto de fórmula 12, como se ha definido anteriormente; y
- convertir dicho compuesto de fórmula 12 en mesilato de nelfinavir.
Como se usa en la presente solicitud, se aplican
las siguientes definiciones:
El término "alquilo", como se usa en la
presente memoria, se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada,
sustituidos o sin sustituir, preferiblemente, que tienen de uno a
ocho, más preferiblemente que tienen de uno a seis, y aún más
preferiblemente que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. La
expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" representa
una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis
átomos de carbono. Los grupos alquilo
C_{1}-C_{6} ejemplares incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo, pentilo,
neo-pentilo, hexilo, isohexilo y similares. La
expresión "alquilo C_{1}-C_{6}" incluye
dentro de su definición la expresión "alquilo
C_{1}-C_{4}".
El término "cicloalquilo" representa un
anillo mono- o poli-carbocíclico, saturado o
parcialmente saturado, sustituido o sin sustituir, que tiene
preferiblemente 5-14 átomos de carbono en el anillo.
Los cicloalquilos ejemplares incluyen anillos monocíclicos que
tienen 3-7, preferiblemente 3-6,
átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Un cicloalquilo
ejemplar es un cicloalquilo C_{5}-C_{7}, que es
una estructura de anillo de hidrocarburo saturado que contiene de
cinco a siete átomos de carbono.
El término "arilo", como se usa en la
presente memoria, se refiere a un radical monocíclico, bicíclico o
tricíclico, monovalente, aromático, que contiene 6, 10, 14 ó 18
átomos de carbono en el anillo, que puede estar sin sustituir o
sustituido, y al que pueden condensarse uno o más grupos
cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos heteroarilo, que a
su vez pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más
sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo
incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo,
fluoren-2-ilo,
indan-5-ilo y
similares.
similares.
El término "halógeno" representa cloro,
flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor,
bromo o yodo.
El término "carbociclo" representa un
anillo monocíclico, sustituido o sin sustituir, o un anillo
monocíclico o policíclico, de 5-14 miembros,
saturado o parcialmente saturado, tal como un anillo monocíclico de
5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros, donde todos los
miembros de anillo son átomos de carbono.
Un "grupo heterocicloalquilo" pretende
indicar un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente,
no aromático, que está saturado o insaturado, que contiene 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos en el
anillo, y que incluye 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el radical está sin
sustituir o sustituido, y al que pueden condensarse uno o más grupos
cicloalquilo, grupos arilo o grupos heteroarilo, que pueden estar a
su vez sin sustituir o sustituidos. Los ejemplos ilustrativos de
grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación,
azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo,
tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo,
tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo,
dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo,
1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo,
1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo,
1,3-ditianilo,
azabiciclo[3.2.1]octilo,
azabiciclo[3.3.1]nonilo,
azabiciclo[4.3.0]nonilo,
oxabiciclo[2.2.1]heptilo,
1,5,9-triazaciclododecilo y similares.
Un "grupo heteroarilo" pretende indicar un
radical monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente, aromático,
que contiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18
átomos en el anillo, incluyendo 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que puede estar sin
sustituir o sustituido, y al que pueden condensarse uno o más
grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos arilo, que
pueden estar a su vez sin sustituir o sustituidos. Los ejemplos
ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación,
tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo,
furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo,
benzo[b]tienilo,
nafto[2,3-b]tiantrenilo,
isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolizinilo,
isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo,
quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxialinilo, quinzolinilo,
benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinolinilo,
pteridinilo, carbazolilo, betacarbolinilo, fenantridinilo,
acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo,
fenotiazinilo y fenoxazinilo.
Los grupos protectores adecuados pueden
reconocerse por los especialistas en la técnica. Pueden encontrarse
ejemplos de grupos protectores adecuados en T. Green & P. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis (2ª ed. 1991), que se
incorpora en la presente memoria como referencia.
Los aniones de sales adecuados incluyen, pero
sin limitación, aniones inorgánicos, tales como halógenos,
pseudohalógenos, sulfatos, hidrogenosulfatos, nitratos, hidróxidos,
fosfatos, hidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, percloroatos y
aniones inorgánicos complejos relacionados; y aniones orgánicos,
tales como carboxilatos, sulfonatos, bicarbonatos y carbonatos.
El término "DABCO", como se usa en la
presente memoria, se refiere al reactivo
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.
El término "DBN", como se usa en la
presente memoria, se refiere al reactivo
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
El término "DBU", como se usa en la
presente memoria, se refiere al reactivo
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
El término "MTBE", como se usa en la
presente memoria, se refiere al disolvente metil
t-butil éter.
El término "ácido arilsulfónico", como se
usa en la presente memoria, se refiere a grupos sustituidos o sin
sustituir de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar es un anillo
aromático.
El término "grupo saliente", como se usa en
la presente memoria, se refiere a cualquier grupo que sale de una
molécula en una reacción de sustitución por ruptura de un enlace.
Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero sin limitación,
haluros, arenosulfonatos, alquilsulfonatos y triflatos.
El término "DMF", como se usa en la
presente memoria, se refiere al disolvente
N,N-dimetilformamida.
El término "THF", como se usa en la
presente memoria, se refiere al disolvente tetrahidrofurano.
El término "DMAC", como se usa en la
presente memoria, se refiere al disolvente
N,N-dimetilacetamida.
Los ejemplos de sustituyentes para alquilo y
arilo incluyen mercapto, tioéter, nitro (NO_{2}), amino,
ariloxilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo y acilo, así como arilo,
cicloalquilo y heterociclos saturados y parcialmente saturados. Los
ejemplos de sustituyentes para cicloalquilo incluyen los que se han
indicado anteriormente para alquilo y arilo, así como arilo y
alquilo.
Los arilos sustituidos ejemplares incluyen un
anillo fenilo o naftilo sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente con uno a tres sustituyentes, seleccionados
independientemente entre halo, hidroxi, morfolinoalcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), piridilalcoxicarbonilo
(C_{1}-C_{4}), haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, carbamoílo,
N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
(C_{1}-C_{4}) o un grupo de la fórmula
-(CH_{2})_{a}-R^{7} en la que a es 1,
2, 3 ó 4; y R^{7} es hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, amino, carbamoílo, alquilamino
C_{1}-C_{4} o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}).
Otro alquilo sustituido es haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), que representa una cadena alquilo
lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono con
1-3 átomos de halógeno unidos a ella. Los grupos
haloalquilo (C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen
clorometilo, 2- bromoetilo, 1-cloroisopropilo,
3-fluoropropilo, 2,3-dibromobutilo,
3-cloroisobutilo,
yodo-t-butilo, trifluorometilo y
similares.
Otro alquilo sustituido es hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}), que representa una cadena alquilo
lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono con
un grupo hidroxi unido a ella. Los grupos hidroxialquilo
(C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen
hidroximetilo, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxiisopropilo, 4-hidroxibutilo
y similares.
Otro alquilo sustituido más es alquiltio
C_{1}-C_{4}-alquilo
(C_{1}-C_{4}), que es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado con un grupo
alquiltio C_{1}-C_{4} unido a él. Los grupos
alquiltio C_{1}-C_{4}-alquilo
(C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen
metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiopropilo,
sec-butiltiometilo y similares.
Otro alquilo sustituido ejemplar más es
heterocicloalquilo (C_{1}-C_{4}), que es una
cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos
de carbono con un heterociclo unido a ella. Los heterocicloalquilos
(C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen
pirrolilmetilo, quinolinilmetilo, 1-indoliletilo,
2-furiletilo,
3-tien-2-ilpropilo,
1-imidazolilisopropilo,
4-tiazolilbutilo y similares.
Otro alquilo sustituido ejemplar más es
arilalquilo (C_{1}-C_{4}), que es una cadena
alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de
carbono con un grupo arilo unido a ella. Los grupos arilalquilo
(C_{1}-C_{4}) ejemplares incluyen fenilmetilo,
2-feniletilo,
3-naftil-propilo,
1-naftilisopropilo, 4-fenilbutilo y
similares.
Los heterocicloalquilos y heteroarilo pueden
estar sustituidos, por ejemplo, con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre halo; haloalquilo
(C_{1}-C_{4}), alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, carbamoílo,
N-alquilcarbamoílo
(C_{1}-C_{4}), amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, dialquilamino
(C_{1}-C_{4}) o un grupo que tiene la estructura
-(CH_{2})_{a}-R^{7} en la que a es 1,
2, 3 ó 4 y R^{7} es hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, amino, carbamoílo, alquilamino
C_{1}-C_{4} o dialquilamino
(C_{1}-C_{4}).
Los ejemplos de heterocicloalquilos sustituidos
incluyen, pero sin limitación,
3-N-t-butilcarboxamida
decahidroisoquinolinilo y
6-N-t-butilcarboxamida
octahidro-tieno[3,2-c]piridinilo.
Los ejemplos de heteroarilos sustituidos incluyen, pero sin
limitación, 3-metilimidazolilo,
3-metoxipiridilo,
4-cloroquinolinilo,
4-aminotiazolilo,
8-metilquinolinilo,
6-cloroquinoxalinilo,
3-etilpiridilo,
6-metoxibencimidazolilo,
4-hidroxifurilo,
4-metilisoquinolinilo,
6,8-dibromoquinolinilo,
4,8-dimetilnaftilo,
2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo,
N-metilquinolin-2-ilo,
2-t-butoxicarbonil-1,2,3,4-isoquinolin-7-ilo
y similares.
Un "solvato farmacéuticamente aceptable"
pretende indicar un solvato que mantiene la eficacia y las
propiedades biológicas de los componentes biológicamente activos de
los compuestos de la invención.
Los ejemplos de solvatos farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, compuestos preparados
usando agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo,
ácido acético o etanolamina.
En el caso de formulaciones sólidas, se entiende
que los compuestos de la invención pueden existir en diferentes
formas, tales como formas cristalinas estables y metaestables y
formas isotrópicas y amorfas, incluyéndose todas ellas dentro del
alcance de la presente invención.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
pretende indicar las sales que mantienen la eficacia y las
propiedades biológicas de los ácidos y bases libres y que no son
biológicamente o de otra forma indeseables.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, sulfatos, pirosulfatos,
bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos,
dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros,
bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos,
acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos,
propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos,
fumaratos, maleatos,
butino-1,4-dioatos,
hexino-1,6-dioatos, benzoatos,
clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos,
metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos,
fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos,
lactatos, \gamma-hidroxibutiratos, glicolatos,
tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos,
naftaleno-1-sulfonatos,
naftaleno-2-sulfonatos y
mandelatos.
Si el compuesto de la invención es una base, la
sal deseada puede prepararse por cualquier método adecuado conocido
en la técnica, incluyendo tratamiento de la base libre con un ácido
inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un
ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido
succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido
pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácidos
piranosidílicos, tales como ácido glucurónico y ácido
galacturónico, alfa-hidroxiácidos, tales como ácido
cítrico y ácido tartárico, aminoácidos, tales como ácido aspártico
y ácido glutámico, ácidos aromáticos, tales como ácido benzoico y
ácido cinámico, ácidos sulfónicos, tales como un ácido
p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o
similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la
sal deseada puede prepararse por cualquier método adecuado conocido
en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido libre con una base
inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o
terciaria), un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, o
similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen
sales orgánicas obtenidas as partir de aminoácidos, tales como
glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y
terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y
piperazina, y sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio,
potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y
litio.
Todos los compuestos de la invención que
contienen al menos un centro quiral pueden existir como
estereoisómeros únicos, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros. Se pretende que todos los estereoisómeros únicos,
racematos y mezclas de los mismos mencionados estén dentro del
alcance de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos
de la presente invención se usan en una forma que contiene al menos
90% de un solo isómero (80% de exceso enantiomérico o
diastereomérico), más preferiblemente al menos 95% (90% de e.e. o
d.e.), aún más preferiblemente al menos 97,5% (95% de e.e. o d.e.)
y aún más preferiblemente al menos 99% (98% de e.e. o d.e.). Los
compuestos identificados en la presente memoria en forma de
estereoisómeros únicos pretenden describir compuestos usados en una
forma que contiene al menos 90% de un solo isómero.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de la invención de estructura
general 6a pueden prepararse a partir de ácido
D-tartárico a través de muchas permutaciones, como
se demuestra en el Esquema 1:
Primero, la conversión de ácido
D-tartárico en el intermedio de fórmula 2 puede
tomar diferentes rutas. Puede convertirse primero en el compuesto
de fórmula 1 por esterificaciones de tipo Fisher (Etapa 2) que
implican calentar a reflujo cualquier alcohol en presencia de
ácidos orgánicos, tales como ácidos alquil o arilsulfónicos o
ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico o
nítrico. Los compuestos de fórmula 1 también están disponibles en
el mercado de varios proveedores.
Los compuestos de fórmula 1 pueden convertirse
después en el diéster protegido de fórmula 2 (Etapa 3) usando
cualquiera de una gran diversidad de grupos protectores de acetal o
cetal. Los grupos R_{1} pueden comprender cualquier acetal o
cetal, tal como un acetónido, ciclohexilideno cetal, bencilideno
acetal, 2-metoxietoxietil acetal o un acetal o
cetal relacionado. Tales grupos se instalan por condensación
promovida por ácido de la cetona o aldehído correspondiente con el
compuesto de fórmula 1. Esto se promueve por ácidos orgánicos, tales
como ácido p-toluenosulfónico y ácidos
alquilsulfónicos y ácidos arilsulfónicos relacionados, ácido
trifluoroacético y ácidos carboxílicos orgánicos relacionados con
un valor de pK de menos de 2 y ácidos inorgánicos, tales como ácido
sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido nítrico.
Como alternativa, el ácido
D-tartárico puede convertirse en compuestos de
fórmula 2 en un solo recipiente de reacción (Etapa 1) mediante la
elección apropiada del alcohol de esterificación R_{2} y el
componente de aldehído o cetona. Tales reacciones se modelan
después de las descritas previamente en la bibliografía química
(véase Mash, E.A.; Nelson, K.A.; Van Deusen, S.; Hemperly, S.B.
Org. Synth. Coll. Vol. VII, 155, 1990).
La reducción de compuestos de fórmula 2 para dar
compuestos de fórmula 3 (Etapa 4) puede realizarse usando una
diversidad de agentes reductores, tales como NaBH_{4} en medios
alcohólicos, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio, e
hidruros de boro y aluminio sustituidos relacionados en disolventes
etéreos, tales como THF, éter dietílico, dioxano y MTBE.
Los dioles de fórmula 3 pueden convertirse en
compuestos de fórmula 4 por varios métodos (Etapa 5).
Preferiblemente, el grupo saliente puede ser cualquier halógeno,
alquil o arilsulfonato. Los sulfonatos pueden producirse por
reacción del diol con 2 equivalentes o más de los haluros de
sulfonilo correspondientes, tales como cloruro de
p-toluenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo en
presencia de una base de amina orgánica, tal como trietilamina,
dietilamina, dietilisopropilamina, DABCO o di- o trialquilaminas
relacionadas, así como bases de amidina, tales como DBU y DBN. Los
compuestos en los que X = halógeno pueden prepararse a partir de
dichos intermedios de sulfonato por reacción con haluros de
metales, tales como LiCl o LiBr, en disolventes apróticos polares,
tales como dimetilformamida y dimetilsulfóxido. Como alternativa,
los haluros pueden prepararse directamente a partir de los
alcoholes usando reactivos clásicos para este propósito, tales como
PBr_{3} y SOCl_{2}.
Los compuestos de la fórmula 4 pueden
convertirse en el diol de fórmula 5 (Etapa 6) en condiciones ácidas
acuosas o alcohólicas, potenciadas por ácidos de Lewis, tales como
haluros de metales de transición o haluros de metales del Grupo 3,
o por ácidos orgánicos próticos, tales como ácido
p-toluenosulfónico y ácidos alquil y arilsulfónicos
relacionados, ácido trifluoroacético y ácidos carboxílicos orgánicos
relacionados con un valor de pK de menos de 6 y ácidos inorgánicos,
tales como ácidos sulfúrico, clorhídrico, fosfórico y nítrico. Debe
apreciarse que los compuestos de la fórmula 4 en la que R y R1 son
metilo y R3 son p-toluenosulfonatos están
disponibles en el mercado en la Aldrich Chemical Company (véase el
Esquema 2, infra.).
El diol de fórmula 5 puede convertirse en los
sulfatos cíclicos de fórmula 6 y de fórmula 6a (Etapa 7) usando un
procedimiento en dos etapas que implica un sulfito cíclico
intermedio producido por acción de cloruro de tionilo o
tionilimidazol puro o en los disolventes orgánicos más comunes,
tales como metanos y etanos halogenados, ésteres y éteres. La
reacción puede realizarse con una base de amina orgánica, tal como
trietilamina, dietilamina, dietilisopropilamina, DABCO o
trialquilaminas relacionadas. La oxidación del sulfito cíclico
intermedio para dar el sulfato de fórmula 6 se realiza normalmente
con un catalizador de Ru(III), siendo el último oxidante
peryodato sódico, o hipocloritos de sodio o calcio, en una mezcla de
disolventes acuosos-orgánicos. Como alternativa, el
diol 5 puede convertirse directamente en el sulfato cíclico 6
mediante el uso de cloruro de sulfurilo o sulfurildiimidazol en las
mismas condiciones de reacción que se han indicado en este párrafo
para cloruro de tionilo y tionildiimi-
dazol.
dazol.
Las rutas para la producción de la base libre de
nelfinavir implican la secuencia de intermedios mostrada en los
Esquemas 2 y 3, procediendo mediante intermedios de
azido-alcohol y ftalimido alcohol, respectivamente.
Los dos procesos se realizan a través de intermedios de sulfonato
cíclico de fórmulas 6 y 6a. Divergen después de ese punto y toman
rutas bastante diferentes para dar la base libre de nelfinavir.
\newpage
Esquema
2
Síntesis de Base Libre de
Nelfinavir a partir de ácido (2S,3S)-(-)-tartárico a
través de la Ruta de Azido
Alcohol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 describe una secuencia de reacción
en la que se convierte ácido (2S,3S)-(-)tartárico en un diaril o
dialquilsulfonato de sulfato cíclico 6 por transformaciones de
reacción tales como las detalladas anteriormente. Este esquema de
reacción implica la conversión de 6 en 8 a través de 7, donde la
azida sódica ataca a la funcionalidad sulfato más lábil
exclusivamente sobre el extremo alquilo o arilsulfonato primario
para producir el aducto de azido-alcohol 8 con un
rendimiento de 95%. Además de la azida sódica, puede usarse
cualquier azida de metal inorgánica o una azida de tetralquilamonio
orgánica. Los disolventes para esta transformación varían entre
soluciones acuosas de disolventes orgánicos polares, tales como
acetona, THF, DMF (N,N-dimetilformamida), DMAC
(N,N-dimetilacetamida), DMSO o
N-metil-2-pirollidona,
a temperaturas que varían entre 25ºC - 70ºC, aunque las condiciones
preferidas son acetona acuosa a 25ºC. Esta reacción puede realizarse
en una diversidad de disolventes orgánicos polares. También se ha
extendido una química similar a los análogos dihalogenados (6a) de
6. El intermedio 6, los análogos dihalogenados correspondientes (6a)
y compuestos consiguientes que se han indicado en este esquema se
han preparado por primera vez y son útiles para preparar la base
libre de nelfinavir. Según el conocimiento de los inventores, este
es el primer ejemplo de un nucleófilo de nitrógeno (o de cualquier
otro) que reacciona selectivamente con un sulfato interno en
presencia de grupos salientes que tienen centros de carbono
primarios. El sulfato 7 se hidroliza usando un ácido prótico
inorgánico fuerte. Las condiciones ideales típicas incluirán el uso
de ácido sulfúrico con 1-2 equivalentes de agua
presentes en un disolvente, tal como THF.
La hidrogenación catalítica de 8 para dar 9
puede realizarse con una diversidad de catalizadores de paladio,
tales como Pd sobre carbono, hidróxido de paladio y especies de
Pd(II) relacionadas, a presiones tan bajas como 1 atmósfera
y a temperaturas tan bajas como 25ºC. Los disolventes adecuados para
esta reacción incluyen alcoholes de 7 carbonos o menos, acetato de
etilo y ésteres relacionados de 8 carbonos o menos, THF y otros
éteres. Se usa un ácido prótico fuerte, tal como HCl, HBr, ácido
sulfúrico o nítrico. Las condiciones preferidas utilizan una mezcla
de metanol y THF como disolvente con HCl 6 M presente usando
catalizador de paladio al 5% sobre carbono a 1 atmósfera de presión
de hidrógeno.
El acoplamiento de la sal de amina con cloruro
de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
(AMBCI) en presencia de una base produce la oxazolina 10 con un
rendimiento de aproximadamente 90%. Este compuesto y métodos para
preparar este compuesto se describen en la solicitud de Estados
Unidos con Nº de serie 08/708.411, de los inventores M. Deason y K.
Whitten, titulada "Intermediates for Making
HIV-Protease Inhibitors and Methods of Making
HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5 de
Septiembre de 1996. El acoplamiento puede realizarse en los
disolventes orgánicos más comunes, tales como THF, éter dietílico,
dioxano, metil t-butil éter u otros éteres; ésteres,
tales como acetato de etilo, metilo e isopropilo, disolventes
halogenados, tales como metanos y etanos halogenados, clorobenceno
y otros bencenos halogenados, nitrilos, tales como acetonitrilo y
propionitrilo; alcoholes inferiores, tales como etanol,
isopropanol, t-butanol y alcoholes relacionados y
disolventes orgánicos polares, tales como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido,
N-metil-2-pirrolidona
y disolventes que contienen amida relacionados. Con frecuencia, se
usa una base, y ésta puede ser cualquiera de varias bases
inorgánicas, tales como hidróxidos, bicarbonatos y carbonatos de
metales, o bases orgánicas, tales como aminas, tales como
trietilamina, dietilamina, dietilisopropilamina, DABCO
(1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) o di-
o trialquilaminas relacionadas, así como bases de amidina, tales
como DBM
(1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno)
y DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
Se ha descubierto que las condiciones preferidas son el uso de
trietilamina en THF a 25ºC durante varias horas.
El tratamiento posterior con una base y
3S,4aR,8aR-3-N-t-butilcarboxamido-decahidroisoquinolina
(PHIQ, que puede adquirirse en Procos SpA and NSC Technologies y
que puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la
Patente de Estados Unidos Nº 5.256.783, que se incorpora en la
presente memoria como referencia), produce el compuesto 11
cuantitativamente. Pueden aplicarse varias permutaciones de
combinaciones de base/disolvente para realizar esta transformación.
La base puede ser cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de
metal en un medio alcohólico, tal como metanol, etanol, isopropanol
o un alcohol alquílico análogo de 7 o menos. Las temperaturas
preferidas del proceso varían entre 25-70ºC o a la
temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes. Las condiciones
preferidas implican el uso de carbonato potásico en isopropanol o
metanol a 60ºC durante 5-10
horas.
horas.
La siguiente etapa de este Esquema es la
reacción del compuesto 11 con tiofenóxido, que escinde el anillo de
oxazolina para generar la base libre de nelfinavir. Esta
transformación puede realizarse de forma pura o en cualquier
disolvente orgánico polar. Los disolventes preferidos son cetonas de
más de 5 carbonos, tales como ciclohexanona, metilisobutilcetona o
éteres, tales como THF, dioxano y éteres cíclicos o acíclicos
relacionados. Puede requerirse una base y las bases aceptables
incluyen cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de metilo. La
reacción se realiza, en general, a o casi a la temperatura de
reflujo del disolvente. Las condiciones preferidas implican el uso
de un exceso de tiofenol en metil isobutilcetona a la temperatura de
reflujo con bicarbonato potásico como
base.
base.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
Síntesis de Base Libre de
Nelfinavir a partir de ácido (-)-tartárico a través
de la ruta de ftalimido
alcohol
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato cíclico 6 sirve como intermedio común
en las dos rutas de reacción expuestas en los Esquemas 2 y 3.
Además, en el último caso, el aducto de ftalimido alcohol 7a,
obtenido a partir de la reacción del compuesto 6 con ftalimida
potásica, sirve como una amina enmascarada y como un precursor útil
para la formación del anillo de oxazolina en la siguiente etapa.
Esta transformación se realiza rápidamente en acetona acuosa y DMF
(N,N-dimetilformamida), aunque también son
aceptables disolventes tales como
N-metil-2-pirrolidona
y N,N-dimetilacetamida. Las bases de imida
obtenidas a partir de maleimida y succinimida pueden actuar como
alternativas a la ftalimida en el proceso. La ruta de reacción que
lleva a la base libre de nelfinavir de 7a es significativamente
diferente de la ruta de azido alcohol mostrada en el Esquema 2. En
el Esquema 3, la conversión de 7a en la epoxi oxazolina 8a se
realiza en presencia de mezclas de base/alcohol, liberando de esta
manera los dos sitios electrófilos primarios de la unidad del
carbono 4 con diferentes perfiles de reactividad. Tales
combinaciones de base/alcohol pueden incluir cualquier alcohol
alquílico y cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de metal
inorgánico. Las condiciones preferidas implican el uso de carbonato
potásico en metanol. El alcohol exacto usado determinará la
funcionalidad de éster resultante producida. Por lo tanto, el
extremo epóxido de 8a se hace reaccionar con PHIQ en el mismo
recipiente de reacción para producir el compuesto 9a con un
rendimiento de aproximadamente 90%.
La reacción de 9a con tiofenóxido escinde el
anillo de oxazolina para generar el intermedio 10a. Esta
transformación puede realizarse de forma pura o en cualquier
disolvente orgánico polar. Los disolventes preferidos son cetonas
de más de 5 carbonos, tales como ciclohexanona, metil isobutilcetona
o éteres, tales como THF, dioxano y éteres cíclicos o acíclicos
relacionados. Puede requerirse una base y las bases aceptables
incluyen cualquier carbonato, bicarbonato o hidróxido de metal. La
reacción se realiza, en general, a o casi a la temperatura de
reflujo del disolvente. Las condiciones preferidas implican el uso
de un exceso de tiofenol en THF a la temperatura de reflujo con
carbonato potásico como base. Después, la isoimida resultante 10a se
hidroliza para dar la amina libre del compuesto 11a con etanolamina
con un rendimiento global de 70%. También puede usarse hidrazina en
disolventes alcohólicos. El compuesto 11a puede aislarse en forma de
cualquier sal de alquilo o ácido aromático, aunque se prefieren
ácido canforsulfónico y ácido benzoico. Después, la sal 11a o la
base libre se acopla con cloruro de
3-acetoxi-2-metilbenzoílo
(AMBCI) para formar la base libre de nelfinavir (12). El
procedimiento para esta transformación se describe en la solicitud
de patente de Estados Unidos con Nº de serie 08/708.411, de los
inventores M. Deason y K. Whitten, titulada "Intermediates for
Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of
Making HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5
de Septiembre de 1996, cuya descripción se incorpora en la
presente memoria como referencia. Los compuestos
7a-11a descritos en este esquema son nuevos y son
útiles para la preparación de la base libre de
nelfinavir.
nelfinavir.
Como la ruta de ftalimido alcohol intersecciona
en la etapa 11a con la química de cloroalcohol (descrita en la
solicitud de patente de Estados Unidos con Nº de serie 08/708.411,
de los inventores M. Deason y K. Whitten, titulada "Intermediates
for Making HIV-Protease Inhibitors and Methods of
Making HIV-Protease Inhibitors", presentada el 5
de Septiembre de 1996) en la que el AMBCI costoso se introduce en la
etapa final, puede ser más económico que el proceso de azido
alcohol descrito anteriormente. La ruta de ftalimido alcohol puede
tener algunas ventajas sobre la ruta de cloro alcohol para la
producción comercial.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 5 l se pusieron
505 g (3,36 mol) de ácido D-tartárico (Fluka, 98 -
99% de ee), 1425 ml de 2,2-dimetoxipropano, 20 ml
de metanol, 2,0 g de TsOH hidrato y 2250 ml de ciclohexano. La
mezcla se llevó a la temperatura de reflujo con agitación y los
azeótropos de acetona/ciclohexano y metanol/ciclohexano se
retiraron por destilación lentamente a 52-54ºC
durante un periodo de dos días. Esto se realizó con un cabezal de
separación usando una proporción de reflujo de aprox. 8:1. Cuando
descendió la temperatura del cabezal, el calentamiento se aumentó
para retirar por destilación el 2,2-dimetoxipropano
residual y cualquier ciclohexano restante. Cuando no se eliminó más
cantidad de líquido, el calentamiento se interrumpió y el líquido de
color rojo-naranja residual se analizó por 1H RMN.
Éste consistía en el compuesto 2 casi puro. Este material podría
tomarse en la reducción sin purificación adicional. El espectro de
^{1}H RMN indicó identidad con el material disponible en el
mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,8 (s 2H), 3,8 (s, 6H),
1,4 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas de 1 l se pusieron un
agitador magnético, un termómetro y un embudo de adición con un
purgador de argón. El NaBH_{4} (13,05 g, 0,345 mol) se suspendió
en 350 ml de etanol y la mezcla se enfrió a 5ºC con un baño de
hielo. El compuesto 2 (50 g, 0,23 mol) se suspendió en 150 ml de
etanol y se añadió gota a gota manteniendo la temperatura por
debajo de 20ºC. Después, la mezcla se agitó a 5-10ºC
durante 2,5 horas. Después, esto se concentró en un evaporador
rotatorio hasta alcanzar aproximadamente un tercio de su volumen y
se realizó un intercambio de disolventes con MTBE. El volumen final
de la solución debería ser de aproximadamente 500 ml de MTBE.
Después, se filtró para retirar las sales de borano y se lavó con 75
ml de NaCl saturado. (Los lavados deberían minimizarse debido a la
extrema solubilidad del producto en agua). Después, se concentró en
un evaporador rotatorio para dar un aceite amarillo. 24,05 g,
rendimiento de 65%. (El rendimiento corregido fue de \sim82%
basándose en el material de partida que contenía \sim20% del diol
desprotegido). Esto podría tomarse en la tosilación sin tratamiento
adicional. El espectro de ^{1}H RMN indicó identidad con el
material disponible en el mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 4,0 (s a, 2H), 3,8 (d a, 2H), 3,7 (d a, 2H), 3,6 (s a, 2H),
1,4 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El diol (351 g, 2,16 mol) se disolvió en 2,0 l
de MTBE y se añadió Et_{3}N (640 ml, 466 g, 4,60 mol). Se añadió
en porciones TsCl (860 g, 4,51 mol, 2,08 equiv.) en forma de un
sólido, manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. La mezcla se
agitó durante 17 horas después de que finalizara la adición. El
análisis por TLC puede realizarse con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc
(70:30) con desarrollo de PMA. El diol (R_{f} = 0,10), el
monotosilato (R_{f} = 0,0,45) y el ditosilato (R_{f} = 0,88) se
observan fácilmente durante el transcurso de la reacción. La mezcla
de reacción se lavó sucesivamente con agua (2 x 2,0 l), HCl 1 N (1 x
1,0 l) y salmuera (1 x 1,0 l). La capa se secó con Na_{2}SO_{4}
y se evaporó para dejar un aceite de color naranja (873 g, 85%).
Éste se analizó por ^{1}H RMN y mostró el ditosilato contaminado
con aprox. 10% de TsCl. Éste podría tomarse directamente en la
reacción de hidrólisis sin purificación adicional. El espectro de
^{1}H RMN indicó identidad con el material disponible en el
mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,4 (d,
4H), 4,2 - 4,0 (solapamiento de m, 6H), 2,4 (s, 6H), 1,2 (s,
6H).
El acetónido en bruto de la etapa anterior
(aprox. 873 g) se disolvió en 4 volúmenes de etanol al 95% y se
añadió 1 volumen de HCl 1 M. La mezcla se calentó a reflujo durante
3 horas. La evaporación de una pequeña alícuota de la solución y el
análisis por ^{1}H RMN mostraron que la reacción se había
completado. Pueden usarse dos tratamientos. Los disolventes pueden
evaporarse para dar directamente el producto que no muestra ningún
otro producto orgánico mediante análisis por ^{1}H RMN, excepto
disolvente. Sin embargo, éste está contaminado normalmente con EtOH
y agua. Como alternativa, la masa del disolvente puede retirarse por
evaporación rotatoria y el resto puede extraerse con EtOAc (dos
veces). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y
se secaron con Na_{2}SO_{4}. El agente secante se retiró por
filtración y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria para
dar 571 g de un sólido de color castaño-gris oscuro
(61% a partir del diol-acetónido). El análisis por
^{1}H RMN mostró el ditosilato diol contaminado con una pequeña
cantidad de EtOAc. Se usó directamente en la siguiente etapa. El
espectro de ^{1}H RMN indicó identidad con el material disponible
en el mercado: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,4
(d, 4H), 4,1 (m, 4H), 3,9 (t ap., 2H), 3,0 (s a, 2H), 2,4 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas de 2 l se pusieron el
diol 5 (100 g, 0,23 mol) y 750 ml de cloruro de metileno. Esto se
enfrió a 5ºC con un baño de hielo y se purgó con argón. Se añadió
gota a gota el cloruro de tionilo (71,2 g, 44 ml, 0,6 mol) y
después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante
una noche (18 horas). Se observó desprendimiento de gas de
principio a fin. Después, la mezcla se concentró en un evaporador
rotatorio para producir 105,5 g de un aceite de color pardo
(rendimiento del 96%). La reacción puede seguirse por (TLC: EtOAc
al 20%/CH_{2}Cl_{2}:SiO_{2}). Este material puede usarse tal
cual en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de 3 bocas de 3 litros se puso el
sulfito 5a (105,5 g, 0,22 mol) con 400 ml de acetonitrilo y 1000 ml
de agua D. I. Esto formó una mezcla bifásica de aceite y disolvente.
Se añadió el cloruro de rutenio (III) (20 mg) y la mezcla se agitó
en una atmósfera de argón. Se añadió en cuatro porciones iguales el
peryodato sódico (67,4 g, 0,32 mol). No se observó exotermia
después de la adición. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante dos horas y el producto cristalizó lentamente de la mezcla
de reacción. Se filtró y se secó durante una noche a 50ºC en una
estufa de vacío. Rendimiento: 94,6 g de un sólido de color castaño
(rendimiento de 87%). El filtrado se extrajo con
metil-t-butil éter y se concentró
para dar 6 g más de material para un rendimiento global de 93%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,4 (d, 4H), 5,0 (m,
2H), 4,4 (m, 4H), 3,0 (s a, 2H), 2,5 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
El sulfato cíclico (545,4 g, 1,10 mol) se
disolvió en 2500 ml de acetona y 500 ml de agua (ningún ppt.
presente). Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadió en
cuatro porciones azida sódica (1,21 mol, 1,1 equiv, 78,6 g) durante
10 minutos. No se observó aumento de la temperatura. La reacción se
siguió por HPLC. Después de 24 horas, el análisis por HPLC indicó
que la reacción contenía 5% de material de partida y un solo
producto principal. Se añadieron 5 g más de NaN_{3} y la reacción
se dejó en agitación durante 18 horas más. En este momento, el
análisis por HPLC mostró que el material de partida se había
consumido, dando como resultado una solución de color naranja. La
masa del disolvente se retiró al vacío y cristalizó un sólido de
color blanco a partir del aceite naranja. Esta torta humedecida con
agua se retiró cuidadosamente del matraz, se filtró, se lavó con
(aprox. 1 l) y se secó por presión en el embudo Buchner con un tapón
de toma gooch. Esto dio 955,6 g de un sólido húmedo (esperado 613,3
g). Se usó directamente en la siguiente etapa.
Esta torta se disolvió en 2200 ml de THF y se
añadieron 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se
volvió ligeramente turbia. No se observaron ni precipitados ni
desprendimiento de calor. El análisis por HPLC no indicó ningún
tipo de reacción después de 1 hora. Se añadieron 8 ml de ácido
sulfúrico conc. y la mezcla se dejó en agitación durante 18 horas a
temperatura ambiente. En este momento, el análisis por HPLC mostró
un producto aprox. 40:60 de MP/hidrólisis y se separaron
aproximadamente 200 ml de agua de la reacción, que se retiraron. La
mezcla se filtró a través de 750 g de sulfato sódico y se añadieron
5 ml más de ácido sulfúrico. Después de un tiempo de reacción total
de 43 h, el análisis por HPLC no mostró sulfato. El tratamiento de
extracción de una pequeña alícuota mostró sólo el azido alcohol y no
mostró sulfato.
La solución se diluyó con 2200 ml de metanol,
500 ml de HCl 6 N y 50 g de Pd al 5% sobre carbono activado en un
reactor de vidrio de 12 l. Se burbujeó lentamente gas hidrógeno a
través de la solución durante 18 horas. El análisis por TLC (10:90
de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) mostró una cantidad residual de azida,
así que la reacción se dejó en agitación durante 20 horas más. La
mezcla se filtró a través de un lecho de celite en un embudo de
vidrio sinterizado y se lavó minuciosamente con 1,5 l de THF para
dar una solución de color amarillo brillante. Se evaporó para
proporcionar un aceite viscoso muy húmedo. Se disolvió en 3 l de
EtOAc y se lavó con 500 ml de agua y 500 ml de salmuera. La
solución se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 464,0 g
de un aceite de color pardo claro. Se analizó por ^{1}H RMN y se
determinó que estaba contaminado con 7% de EtOAc. Se asumió que la
mezcla contenía 431 g de la sal de amina. ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,8 (solapamiento de d, 4H), 7,5 (solapamiento de d, 4H),
4,3 (dd, 1H), 4,2 - 4,0 (solapamiento de m, 4H), 3,6 (m, 1H), 2,6
(s, 6H); espectro de masas de alta resolución calc. para
C_{18}H_{24}NO_{7}S_{2} 430,0994, encontrado 430,0983.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este aceite se disolvió en 3,0 l de THF y se
enfrió a 9ºC en una atmósfera de Ar. Se añadió el
AMB-Cl (206,7 g, 0,97 mol, 1,05 equiv.) en forma de
un líquido. Se añadió lentamente una solución de 1000 ml (aprox. 10
equiv.) de Et_{3}N en 600 ml de THF mediante un embudo de adición,
observando la temperatura. La temperatura interna aumentó hasta
25ºC durante la adición de los primeros 300 ml de solución (aprox.
los primeros 1,5 equiv.) antes de disminuir. El resto de la
solución se añadió rápidamente durante 20 min para dar una solución
de color castaño que contenía un precipitado de hidrocloruro de
trietilamina. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El tratamiento de una
pequeña alícuota de la solución no mostró MP y sí una conversión
limpia en la oxazolina. La masa del disolvente se retiró al vacío y
el residuo se disolvió en 2 l de EtOAc y se lavó sucesivamente con
agua, NaHCO_{3} ac. saturado (1 l), agua (1 l) y salmuera (1 l).
La solución se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar el
hidroxitosilato en forma de un aceite de color naranja. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 4H), 7,2
(t, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,4 - 4,2 (solapamiento de m, 4H), 4,1 (dd,
1H), 3,m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H); espectro de
masas de alta resolución calc. para C_{21}H_{23}NO_{7}S + Cs
566,0250, encontrado
566,0275.
566,0275.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidroxitosilato 10 se disolvió en 175 ml de
IPA junto con 12,50 g (52,3 mmol de PHIQ, aprox. 1,0 equiv.) de
PHIQ y 159 mmol (3 equiv.) de K_{2}CO_{3}. La mezcla se calentó
a 70ºC y se agitó durante 20 horas. Surgió lentamente un
precipitado pegajoso de color blanco de la mezcla de reacción. En
este momento, el análisis por TLC (70:30 de cloruro de
metileno/EtOAc) no mostró epóxido ni hidroxitosilato, sino sólo una
estría/mancha basal. La masa del IPA se retiró al vacío, el residuo
se transfirió a 300 ml de agua y el valor del pH se llevó a aprox.
7-8 con HCl 6 N. La mezcla se agitó durante 30 min y
se filtró. El sólido de color blanco resultante se lavó bien con
agua y se secó al vacío para dejar 19,0 g (68% a partir del
azido-sulfato) del aducto de PHIQ 11 en forma de un
sólido de color blanquecino. Esta sustancia en bruto es idéntica a
la producida por otra ruta. El producto en bruto se suspendió en
una mezcla de 180 ml de metanol y 3675 ml de agua y se calentó a
40ºC durante 1 h. El sólido se filtró a 40ºC y se lavó con 500 ml de
agua. La torta húmeda se recargó en el reactor, se suspendió con 3
l de agua y 300 ml de metanol y se calentó a 58ºC. La mezcla se
enfrió a aprox. 50ºC y se filtró. La torta de filtro se lavó con 1
l de agua seguido de 1 l de n-BuOAc. El sólido se
secó a aprox. 28 en Hg para dar 215,7 g del compuesto 11 que tenía
una pureza de 91,3% tal como se determinó mediante análisis por
HPLC. ^{1}H RMN (DMSOd_{6}) \delta 9,6 (s a, 1H), 7,4 (s a,
1H), 7,2 - 7,0 (solapamiento de m, 2H), 6,9 (d, 1H), 4,8 (s a, 1H),
4,5 (m, 1H), 4,3 (t ap., 1H), 4,2 (t ap., 1H), 3,8 (m, 1H), 2,9 (d
a, 1H), 2,6 (d a, 1H), 2,4 - 1,4 (solapamiento de m, 15H), 2,4 (s,
3H), 1,2 (s, 9H); 13C RMN (DMSOd_{6}) d 173,6, 164,3, 156,5,
130,1, 126,5, 125,2, 120,9, 117,3, 70,5, 70,4, 70,2, 67,9, 60,1,
59,5, 50,8, 36,5, 34,0, 31,5, 31,0, 29,8, 26,9, 26,5, 21,0, 14,0;
espectro de masas de alta resolución calc. para
C_{26}H_{40}N_{3}O4 (M + H^{+}) 458,3019, encontrado
458,3008.
458,3008.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El compuesto 11 (215 g, 1,0 equiv.) se suspendió
en 1720 ml de MIBK junto con KHCO_{3} (94,1 g, 2,0 equiv.) y
tiofenol (193 ml, 4,0 equiv). La mezcla se roció con nitrógeno
durante 2 minutos y después se calentó a reflujo durante 6,5 horas
con un rociado lento. Se añadió tolueno (1720 ml) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 1 hora y después se dejó enfriar
lentamente a la temperatura ambiente durante 5,5 horas. La mezcla
se filtró y se lavó con 860 ml de tolueno. El sólido se secó a
aprox. 28ºC en Hg y a 55-60ºC durante una noche
para dar 317 g del compuesto en bruto 12. Éste se suspendió en 2377
ml de cada uno de acetona y agua y la mezcla se calentó a aprox.
60ºC durante 2,5 horas. La mezcla se dejó enfriar lentamente a
temperatura ambiente y se filtró. La torta se lavó con una mezcla
de 850 ml de acetona y 850 ml de agua y se secó a
55-60ºC durante 24 horas para dar 215 g del
compuesto purificado 12. La sustancia se ensayó a una pureza de 98%
por HPLC y dio un espectro de ^{1}H RMN idéntico al material
preparado por otra ruta.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 6, ftalimida potásica, acetona y
198 ml de agua se cargaron en un reactor de 22 l y la mezcla se
agitó. Se observó una exotermia (35-40ºC). La mezcla
se agitó durante 4 horas según disminuía la exotermia. La mezcla se
comprobó mediante análisis por HPLC para determinar si la reacción
se había completado (se diluyeron 3 gotas de la mezcla de reacción
con 25 volúmenes de acetonitrilo y solución 0,1 M de acetato
amónico). La mezcla se calentó a 50ºC. Se añadieron 66 ml de ácido
sulfúrico concentrado durante 10 minutos. La mezcla se muestreó
para confirmar que se había completado la hidrólisis mediante
análisis por HPLC, como se ha indicado anteriormente. Se observaron
cantidades copiosas de precipitado (sulfato potásico).
La reacción se mantuvo a 50-55ºC
durante 20 minutos. Se añadieron rápidamente 5,5 l de agua durante 5
minutos y la agitación se aumentó. Se añadieron 5,5 l más de agua
durante 1 hora. La temperatura aumentó hasta alcanzar 37ºC. Se
observó la precipitación del producto de la solución. El producto se
enfrió a 25ºC durante 1 hora y después se mantuvo durante una hora
o se dejó en agitación durante una noche. El sólido se filtró y se
aclaró con agua. La torta se secó en una estufa de vacío (29 en Hg)
a 35ºC durante una noche o hasta que el contenido de agua fue
inferior a 1%. El rendimiento del compuesto 7a fue de 1205 g
(96,6%); pureza por HPLC de 92,9%. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,79-7,74 (m, 3H),
7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,63 (t ap., J = 9,2 Hz, 1H);
4,55 - 4,39 (m, 3H), 4,06 (dd, J = 3,7, 10,7 Hz, 1H), 3,96 (dd, J =
4,4, 10,7 Hz, 1H), 3,40 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H);
espectro de masas de alta resolución calc. para
C_{26}H_{25}NO_{9}S_{2} + Cs 692,0025, encontrado
692,0036.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 7a, carbonato potásico, 2 l de
acetonitrilo y 3 l de metanol se cargaron en un reactor de 22 l. La
mezcla se agitó, se calentó a 50ºC, se mantuvo durante 3 horas,
después se muestreó para el análisis por HPLC (se diluyeron 3 gotas
de la mezcla de reacción con 25 gotas de 1:1 acetonitrilo y una
solución 0,1 M de acetato amónico). El perfil consistía en
\sim63% del intermedio de epoxioxazolina 8a y <5% de material
de partida. Se añadió PHIQ disuelto en 1 l de metanol y la
temperatura de la extracción se aumentó hasta alcanzar 60ºC. La
mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. El análisis
por HPLC mostró casi 70% de producto en esta etapa. Se añadieron 5
l de agua durante 1-2 minutos y el calentamiento se
retiró. La temperatura de la extracción era de aproximadamente
40ºC. A la mezcla se le añadieron 5 l de agua durante 1 hora, se
enfrió a temperatura ambiente y después se mantuvo durante 1 hora a
esta temperatura. Después, la mezcla de reacción se filtró y la
torta se aclaró con 1,5 l de agua y se secó en una estufa a 50ºC
durante una noche. El rendimiento del compuesto 9a fue de 577 g
(74%). La pureza por HPLC superó 99%. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 7,79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 -
7,48 (m, 2H), 5,99 (s a, 1H), 4,50-4,43 (m,3H), 3,89
(s, 3H), 3,28 (s, 1H), 3,04 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,59 - 2,51 (m,
2H), 2,34 - 2,23 (m, 2H), 1,93 (c ap., J = 12,9 Hz, 1H), 1,87 -
1,59 (solapamiento de m, h.), 1,53 -1,15 (solapamiento de m, 6H),
1,36 (s, 9H); espectro de masas de alta resolución calc. para
C_{27}H_{39}N_{3}O_{5} + Cs 618,1944, encontrado
618,1956.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 9a, bicarbonato potásico y 6 l de
THF se cargaron en un reactor de 22 l y la mezcla se desgasificó
con una purga superficial de argón y agitación. Se cargó en una
porción el tiofenol y el rociado se continuó durante 20 minutos. La
extracción se llevó a la temperatura de reflujo (67ºC), se mantuvo a
la temperatura de reflujo durante 26 horas y después se muestreó
para el análisis por HPLC. Las dos isoimidas intermedias se
produjeron en una proporción de \sim85:15 junto con 10% de
material de partida sin reaccionar. Toda la etanolamina se cargó en
una porción y el calentamiento a reflujo se continuó durante 20
horas. La extracción se comprobó mediante análisis por HPLC y se
enfrió a 45ºC. Se añadieron 5 l de MTBE y 5 l de una solución
saturada de bicarbonato sódico. La mezcla se agitó durante 30
minutos y se dejó sedimentar. Las capas se separaron. La capa
acuosa se extrajo de nuevo con 3 l de MTBE y los extractos orgánicos
se combinaron. Los extractos de MTBE se lavaron con 5 l de una
solución de bicarbonato sódico y la capa orgánica se separó. La capa
acuosa se comprobó mediante análisis por HPLC para determinar la
presencia del Compuesto 10a. Se separó 60% de los volátiles
(basándose en experimentos anteriores, la separación total de todos
los disolventes estaba garantizada ya que el THF presente en este
concentrado impedía intensamente la cristalización) y los
concentrados se calentaron a 50ºC. Se añadió en una porción ácido
benzoico. La mezcla se mantuvo durante 1 hora. Se añadieron algunos
cristales seminales para inducir la precipitación y se añadieron 2,8
l de hexanos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
mantuvo durante 1 hora. Todo el sólido se filtró y la torta se
aclaró con 1 l de MTBE. Las aguas madre se concentraron para dar un
aceite, se añadieron 2 l de MTBE, la mezcla se calentó a una
temperatura de 50ºC, después se enfrió a temperatura ambiente y el
producto se filtró. Este proceso se repitió con el filtrado. Todos
los sólidos se combinaron y se secaron en una estufa de vacío a 50ºC
durante una noche. El filtrado aún contenía 15-20%
del Compuesto 10a que no podía derivatizarse en forma de un sólido.
El rendimiento del compuesto 11a fue de 602 g (52%; debe apreciarse
que se ha conseguido un rendimiento de 71% en una realización
similar realizada a una escala de 200 g). La pureza de HPLC del
producto superó 99%. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,97 (d, J =
8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,5 - 7,1 (solapamiento de m,
6H), 3,77 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,74 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 2,51 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 2,5, 13 Hz, 1H), 2,26
(d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,02 (c, J = 2,5, 13 Hz, 1h), 2,0 - 1,2
(solapamiento de m, 12H), 1,31 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 11a se suspendió en 3 l de etanol y
se enfrió a 0ºC. Se cargó en una porción trietilamina, con la
temperatura mantenida por debajo de 10ºC. Se cargó AMBCI disuelto en
300 ml de THF, con la temperatura del recipiente mantenida por
debajo de 15ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se
comprobó mediante análisis por HPLC para confirmar el consumo de
todo el compuesto de la fórmula 11a (quedaba menos de 2% del
compuesto 11a antes de proceder con la siguiente operación). Se
cargó en una porción NaOH al 50% y la extracción se llevó a la
temperatura de reflujo (75ºC). Se añadieron 600 ml de metanol para
diluir la mezcla. La mezcla se muestreó por HPLC para confirmar que
la hidrólisis se había completado. La extracción se enfrió a
temperatura ambiente. La suspensión se introdujo lentamente en un
reactor de 22 l que contenía 8 l de HCl al 2,5% con agitación
vigorosa. El valor del pH de esta suspensión se ajustó entre 5 y 6.
La extracción se calentó a 55ºC, se mantuvo a esta temperatura
durante una hora y se filtró mientras permanecía caliente. La torta
se aclaró con agua. El análisis del filtrado por HPLC indicó
principalmente ácido benzoico con una cantidad muy pequeña de base
libre de nelfinavir. La torta húmeda se secó en una estufa de vacío
a 65ºC durante una noche. El rendimiento de la base libre de
nelfinavir en bruto fue de 1,45 kg (100%; debe apreciarse que la
extracción aún estaba humedecida con 45-55% de agua
y contenía 1,1% de ácido benzoico y algunas sales inorgánicas).
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de la torta húmeda (\sim500 g de
AG 1346 puro) se combinó con 8,25 l de acetona y 1,1 l de agua. Se
calentó a la temperatura de reflujo. A esto se le añadieron 1 l de
acetona y 1 l de agua. La mezcla caliente se filtró a través de
celite. El filtrado se enfrió a temperatura ambiente y después a 3ºC
y se mantuvo durante una hora. La mezcla se filtró y la torta se
aclaró con 3 l de 2:1 de acetona/agua. La torta se secó en una
estufa de vacío a 70ºC durante una noche. El rendimiento de la base
libre de nelfinavir fue de 416 g (81%). El análisis por HPLC indicó
que la pureza era de 99,4%, pero aún contenía 0,52% de ácido
benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
El sólido anterior se suspendió en 4 l de agua
(pH \sim4,92). A esto se le añadieron 1,9 g de NaOH al 50% (el
valor del pH es ahora de 11,8). A esto se le añadieron 27 ml de HCl
al 2,5% para ajustar el valor del pH entre 7,5 y 8. Esto se calentó
a 60ºC, se mantuvo durante una hora y se filtró mientras permanecía
caliente. La torta se aclaró con agua caliente (40ºC). La torta se
secó en una estufa de vacío a 70ºC. El rendimiento fue de 386 g
(68%). El filtrado contenía principalmente ácido benzoico con una
cantidad muy pequeña de base libre de nelfinavir. El análisis por
HPLC indicó una pureza de >99,9% con menos de 0,1% de ácido
benzoico. Este material era espectroscópicamente idéntico al
material preparado por otras rutas.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula 6:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula 6a:
en la que cada X es
independientemente halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato del
mismo.
3. Un compuesto de fórmula 7:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
4. Un compuesto de fórmula 8:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
5. Un compuesto de fórmula 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo; o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del
mismo.
6. Un compuesto de fórmula 10:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es arilo o
alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo.
7. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un
compuesto de la fórmula
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula
6.
8. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 6a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada X es
independientemente halógeno, que comprende convertir un compuesto de
la fórmula
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula
6a.
9. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un
compuesto de la fórmula
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula
7.
10. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un
compuesto de la fórmula
6a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada X es
independientemente halógeno, en el compuesto de fórmula
7.
11. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un
compuesto de la fórmula
7
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula
8.
12. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} es arilo o
alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula
9.
13. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 10:
en la que R^{3} es arilo o
alquilo, que comprende convertir un compuesto de la fórmula
9
en la que cada R^{3}
independientemente es arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula
10.
14. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula 11:
que comprende convertir un
compuesto de la fórmula
10
en la que R^{3} es arilo o
alquilo, en el compuesto de fórmula
11.
15. Un método para preparar mesilato de
nelfinavir:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
convertir un compuesto de fórmula 10
en la que R^{3} es arilo o
alquilo, en un compuesto de fórmula
11:
convertir dicho compuesto de
fórmula 11 en un compuesto de fórmula
12:
y convertir dicho compuesto de
fórmula 12 en mesilato de
nelfinavir.
16. Un método para preparar mesilato de
nelfinavir
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
preparar un compuesto de la fórmula 7a:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, que comprende convertir un
compuesto de la fórmula
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 7a, o
que comprende convertir un compuesto de la fórmula
6a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada X es
independientemente halógeno, en el compuesto de fórmula
7a,
seguido de preparar un compuesto de la fórmula
8a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es alquilo, que
comprende convertir un compuesto de la fórmula
7a:
en la que cada R^{3} es
independientemente arilo o alquilo, en el compuesto de fórmula 8a,
seguido de preparar un compuesto de la fórmula
9a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es alquilo, que
comprende convertir el compuesto de la fórmula
8a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es alquilo, en el
compuesto de fórmula 9a, seguido de preparar un compuesto de la
fórmula
10a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende convertir un
compuesto de la fórmula
9a:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} es alquilo, en el
compuesto de fórmula 10a, seguido de preparar un compuesto de la
fórmula
11a:
en la que Y^{-} es un anión
salino adecuado, que comprende convertir un compuesto de la fórmula
10a:
en el compuesto de fórmula
11a,
seguido de convertir dicho compuesto de fórmula
11a en un compuesto de fórmula 12:
y
convertir dicho compuesto de fórmula 12 en
mesilato de nelfinavir.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con la
fórmula 6 o 6a, para la síntesis de mesilato de nelfinavir.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/708,607 US5705647A (en) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US708607 | 1996-09-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2306461T3 true ES2306461T3 (es) | 2008-11-01 |
Family
ID=24846475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES97940770T Expired - Lifetime ES2306461T3 (es) | 1996-09-05 | 1997-09-04 | Metodos para preparar inhibidores de la proteasa del vih e intermedios para su preparacion. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5705647A (es) |
| EP (1) | EP0931071B1 (es) |
| JP (2) | JP2001501183A (es) |
| AR (1) | AR009532A1 (es) |
| AT (1) | ATE397591T1 (es) |
| AU (1) | AU4247097A (es) |
| CA (1) | CA2264725A1 (es) |
| CO (1) | CO4900044A1 (es) |
| DE (1) | DE69738751D1 (es) |
| ES (1) | ES2306461T3 (es) |
| ID (1) | ID17012A (es) |
| IN (1) | IN183739B (es) |
| MY (1) | MY132553A (es) |
| UY (1) | UY24697A1 (es) |
| WO (1) | WO1998009952A1 (es) |
| ZA (1) | ZA977868B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5925759A (en) * | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US5962725A (en) * | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US6130348A (en) | 1997-04-10 | 2000-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor |
| WO1998045271A1 (en) * | 1997-04-10 | 1998-10-15 | F. Hoffman-La Roche Ag | Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor |
| US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| AU3366899A (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-18 | Regents Of The University Of California, The | Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors |
| US20050049242A1 (en) * | 2000-12-21 | 2005-03-03 | W. Edward Robinson | Novel HIV integrase inhibitors and HIV therapy based on drug combinations including integrase inhibitors |
| CA2456229A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-13 | Diversa Corporation | Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US6943001B2 (en) * | 2001-08-03 | 2005-09-13 | Diversa Corporation | Epoxide hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| CA2524927A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-11-18 | Pfizer Inc. | Intermediates useful in the synthesis of hiv-protease inhibitors and methods for preparing the same |
| WO2012053644A1 (ja) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | 三井化学株式会社 | 環状硫酸エステル化合物、それを含有する非水電解液、及びリチウム二次電池 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| EP0361341A3 (en) * | 1988-09-28 | 1991-07-03 | Miles Inc. | Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease |
| US5063208A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
| WO1991008221A1 (en) * | 1989-12-04 | 1991-06-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Peptide inhibitors of hiv protease |
| GB8927913D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| GB8927915D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Hoffmann La Roche | Novel alcohols |
| CA2032259A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Wayne J. Thompson | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| CA2056911C (en) * | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
| CA2060844A1 (en) * | 1991-02-08 | 1992-08-09 | Yabe Yuichiro | Beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and their use |
| US5235039A (en) * | 1991-06-10 | 1993-08-10 | Eli Lilly And Company | Substrates for hiv protease |
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| DE4126482A1 (de) * | 1991-08-10 | 1993-02-11 | Bayer Ag | (alpha)-trifluormethyl-substituierte, gesaettigt-bicyclische amine und verfahren zu deren herstellung |
| US5516784A (en) * | 1991-08-13 | 1996-05-14 | Schering Corporation | Anti-HIV (AIDS) agents |
| EP0534511A1 (en) * | 1991-08-16 | 1993-03-31 | Merck & Co. Inc. | HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| US5256783A (en) * | 1991-09-18 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for producing 2-isoquinoline compounds |
| WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| AU3278293A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors |
| DE69300043T2 (de) * | 1992-03-13 | 1995-05-24 | Bio Mega Boehringer Ingelheim | Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer. |
| ATE199545T1 (de) * | 1992-05-21 | 2001-03-15 | Monsanto Co | Inhibitoren retroviraler proteasen |
| JP4091653B2 (ja) * | 1992-08-25 | 2008-05-28 | ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なｎ−（アルカノイルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）スルホンアミド |
| PT810209E (pt) * | 1992-08-25 | 2002-09-30 | Searle & Co | Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
| US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
-
1996
- 1996-09-05 US US08/708,607 patent/US5705647A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-09-02 IN IN1611CA1997 patent/IN183739B/en unknown
- 1997-09-02 ZA ZA9707868A patent/ZA977868B/xx unknown
- 1997-09-04 AR ARP970104038A patent/AR009532A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-04 ES ES97940770T patent/ES2306461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 EP EP97940770A patent/EP0931071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-04 CO CO97051480A patent/CO4900044A1/es unknown
- 1997-09-04 WO PCT/US1997/015469 patent/WO1998009952A1/en active Application Filing
- 1997-09-04 DE DE69738751T patent/DE69738751D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-04 JP JP10512832A patent/JP2001501183A/ja not_active Ceased
- 1997-09-04 AU AU42470/97A patent/AU4247097A/en not_active Abandoned
- 1997-09-04 AT AT97940770T patent/ATE397591T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-04 CA CA002264725A patent/CA2264725A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-05 MY MYPI97004132A patent/MY132553A/en unknown
- 1997-09-05 ID IDP973109A patent/ID17012A/id unknown
- 1997-09-05 UY UY24697A patent/UY24697A1/es not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-25 JP JP2008215289A patent/JP2009040788A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY132553A (en) | 2007-10-31 |
| US5705647A (en) | 1998-01-06 |
| JP2001501183A (ja) | 2001-01-30 |
| CO4900044A1 (es) | 2000-03-27 |
| JP2009040788A (ja) | 2009-02-26 |
| DE69738751D1 (de) | 2008-07-17 |
| WO1998009952A1 (en) | 1998-03-12 |
| EP0931071B1 (en) | 2008-06-04 |
| EP0931071A1 (en) | 1999-07-28 |
| ID17012A (id) | 1997-11-27 |
| AR009532A1 (es) | 2000-04-26 |
| AU4247097A (en) | 1998-03-26 |
| ZA977868B (en) | 1998-03-30 |
| CA2264725A1 (en) | 1998-03-12 |
| ATE397591T1 (de) | 2008-06-15 |
| IN183739B (es) | 2000-04-01 |
| UY24697A1 (es) | 1997-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2306461T3 (es) | Metodos para preparar inhibidores de la proteasa del vih e intermedios para su preparacion. | |
| ES2332037T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona sustituidos. | |
| ES2562080T3 (es) | Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa | |
| ES2347987T3 (es) | Proceso para preparar (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. | |
| ES2237970T3 (es) | Produccion de 2-amino-2-(2-(4-alquil c2-20-fenil)etil)propano-1,3-dioles. | |
| ES2393009T3 (es) | Derivados de indazolil sulfonamida útiles como moduladores de glucocorticoides | |
| ES2360721T3 (es) | Síntesis de análogos de himbacina. | |
| ES2296177T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados de 2-oxo-1-pirrolidina por alilacion intramolecular. | |
| ES2364502T3 (es) | Alquilación asimétrica de carbonilo. | |
| ES2847239T3 (es) | Procedimientos para la preparación de 4-alcoxi-3-(acil o alquil)oxipicolinamidas | |
| ES2318852T3 (es) | Procedimiento para producir derivados de amida y compuestos intermedios. | |
| WO2022006427A1 (en) | Manufacturing process for 3,5-dichloropicolinonitrile for synthesis of vadadustat | |
| ES2298384T3 (es) | Procedimiento para la produccion del derivado de piperidina fexofenadina. | |
| US6316625B1 (en) | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors | |
| ES2290769T3 (es) | Sintesis estereoselectiva de ciertos alcoholes substituidos con trifluormetilo. | |
| ES2346986T3 (es) | Proceso de sintesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-methoxi-quinolina. | |
| ES2282365T3 (es) | Metodo para la preparacion de citalopram. | |
| ES2467677T3 (es) | Procedimiento para la preparación de (3S,4S)-4-((R)-2-(benciloxi)tridecil)-3-hexil-2-oxetanona y un nuevo intermediario utilizado para el mismo | |
| ES2234797T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida. | |
| ES2335488T3 (es) | Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas. | |
| ES2227481T3 (es) | Derivados benzoaxatiepinas y su utilizacion como medicamentos. | |
| ES2249299T3 (es) | Procedimiento para la produccion de inhibidores cox-2. | |
| US6084107A (en) | Intermediates for making HIV-protease inhibitors | |
| CA2549271A1 (en) | Methods of making hiv-protease inhibitors and intermediates for making them | |
| PT1542968E (pt) | Processo para preparar intermediários |