ES2347987T3

ES2347987T3 - Proceso para preparar (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.

Info

Publication number: ES2347987T3
Application number: ES07822030T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Zutter
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-11-06
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2010-11-26
Anticipated expiration: 2027-10-30
Also published as: CN101528721B; US7956201B2; CN101528721A; ATE475655T1; WO2008055814A3; WO2008055814A2; EP2079721B1; JP5172849B2; US20080108816A1; JP2010508327A; CA2667679C; DE602007008126D1; EP2079721A2; CA2667679A1

Abstract

Proceso para preparar (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ºna, de fórmula **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de a) conversión de un glicidil-éter de fórmula **(Ver fórmula)** donde R1a es un grupo protector, con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina de fórmula **(Ver fórmula)** donde R1a tiene el significado antedicho; b) esterificación del grupo hidroxilo en la fluorhidrina de la fórmula IV con un derivado de ácido sulfónico; c) sustitución del éster con un malonato de dialquilo de 15 fórmula **(Ver fórmula)** donde R1b es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, en presencia de una base, para dar un intermedio de fórmula **(Ver fórmula)** donde R1a y R1b son tal como se ha definido arriba, seguida de d) ciclación, hidrólisis y descarboxilación en condiciones ácidas.

Description

La presente invención se refiere a un proceso para preparar (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, de fórmula

imagen1

y al uso de dicho proceso para fabricar derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina, de fórmula

imagen2

que son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enferme

dades relacionadas con la DPP-IV.

Los derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula II

imagen2

15 en que R2, R3 y R4 se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo elegido entre alcoxi C1-C6-carbonilo, arilo y heterociclilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables están revelados en la solicitud de patente internacional PCT WO 2005/000848.

El objeto de la presente invención era proporcionar una síntesis técnicamente factible del intermedio principal en la fabricación de los derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula II, es decir la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula I.

Se encontró que el proceso de la presente invención, tal como se destaca más adelante, permitía resolver el problema.

De no indicarse otra cosa, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y precisar el significado y alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.

En esta descripción el término “inferior” se emplea para referirse a un grupo formado por uno a seis, preferiblemente uno a cuatro átomos de carbono.

El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriéndose flúor, bromo y cloro.

El término “alquilo”, solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, sobre todo de uno a diez átomos de carbono.

El término “alquilo inferior”, solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno hasta cuatro átomos de carbono. Como ejemplos de este término cabe mencionar los radicales metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y análogos. Como radicales alquilo inferiores son preferibles el metilo y el etilo, especialmente el metilo.

El término “fenilalquilo inferior” se refiere a grupos alquilo inferiores como los arriba definidos, en que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está sustituido por un grupo fenilo. El anillo fenílico puede estar sustituido tal como se define aquí. Ejemplos preferidos de grupos fenilalquilo inferior son bencilo, 4-metilbencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo, sobre todo bencilo.

Tal como se usa aquí, el término “alquenilo inferior” denota un radical de cadena hidrocarbonada, no sustituida o sustituida, de 2 hasta 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 hasta 4 átomos de carbono, con uno o dos enlaces dobles olefínicos, preferiblemente un enlace doble olefínico. Como ejemplos cabe citar vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo)

o 2-butenilo (crotilo).

El término “alcoxi” se refiere al grupo R’-O-, en que R’ es alquilo. El término “alcoxi inferior” se refiere al grupo R’-O-, en que R’ es un grupo alquilo inferior tal como se ha definido arriba. Como ejemplos de grupos alcoxi inferior cabe citar p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, preferiblemente metoxi.

El término “alcoxicarbonilo inferior” se refiere al grupo

R’-O-C(O)-, en que R’ es un grupo alquilo inferior tal como se ha definido arriba.

El término “arilo” se refiere a un radical mono- o policarbocíclico aromático monovalente tal como fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, que puede estar mono-, di- o trisustituido, independientemente, con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, azido, amino, dialquilo inferioramino o hidroxilo.

El término “cicloalquilo” se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono. Como ejemplos cabe citar radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, prefiriéndose ciclopropilo y ciclobutilo. Estos radicales cicloalquilo pueden estar opcional e independientemente mono-, di- o trisustituidos con alquilo inferior o halógeno.

El término “heterociclilo” se refiere a un radical Nheterocíclico aromático o saturado de 5 o 6 miembros, el cual puede llevar opcionalmente otro átomo de nitrógeno u oxígeno, por ejemplo imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazino, piperidino o pirrolidino, preferiblemente piridilo, tiazolilo o morfolino. Estos anillos heterocíclicos opcional e independientemente mono-, di

o trisustituidos con alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, ciano, azido, amino, dialquilo inferior-amino o hidroxilo. El sustituyente preferido es alquilo inferior y, sobre todo, metilo.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” incluye

las sales de los compuestos de fórmula II con ácidos inorgá

nicos u orgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, fórmico, maleico, acético, fumárico, succínico, tartárico, metanosulfónico, salicílico, ptoluensulfónico y análogos, que no son tóxicos para los orga

5 nismos vivos. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, hidrocloruros, hidrobromuros y las sales del ácido metanosulfónico, con especial preferencia por los hidrocloruros. En concreto la presente invención se refiere a la prepa

10 ración de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, de fórmula

imagen2

que comprende las etapas de a) conversión de un glicidil-éter de fórmula

imagen2

donde R1a es un grupo protector, con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina de fórmula

imagen1

donde R1a tiene el significado antedicho; b) esterificación del grupo hidroxilo en la fluorhidrina de la fórmula IV con un derivado de ácido sulfónico; c) sustitución del éster con un malonato de dialquilo de fórmula

imagen2

donde R1b es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, en pre

sencia de una base, para dar un intermedio de fórmula

imagen2

donde R1a y R1b son tal como se ha definido arriba, seguida de 5 d) ciclación, hidrólisis y descarboxilación en condiciones ácidas. R1a

es un grupo protector de hidroxilo. R1a se elige, con preferencia, del grupo constituido por terc-butilo (t-Bu), alilo, bencilo (Bn), 4-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxiben

10 cilo (DMB) y tetrahidropiran-2-ilo (TP). En una forma de ejecución más preferida R1a tiene el significado de t-butilo. R1b R1b

es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6. se escoge preferiblemente del grupo formado por metilo, etilo, isopro15 pilo, terc-butilo y bencilo. En una forma de ejecución más

preferida R1b tiene el significado de metilo. Etapa a) La etapa a) comprende la conversión de un glicidil-éter

de fórmula II con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina 20 de fórmula III.

El glicidil-éter de fórmula II preferido es el (S)-tbutilglicidiléter. El fluoruro es preferiblemente el difluoruro de hidrógeno y potasio.

La reacción se efectúa convenientemente en presencia de 25 un catalizador de transferencia de fases. Un ejemplo adecuado de catalizador de transferencia de fases es el bisulfato de

tetrabutilamonio, el cual se usa normalmente en una cantidad del 0,1 al 10% molar respecto al glicidil-éter de fórmula II.

En general se emplea un glicol como el trietilenglicol en calidad de diluyente, aunque se pueden utilizar distintos disolventes orgánicos.

La temperatura de reacción suele escogerse en el intervalo entre 100ºC y 170ºC, sobre todo entre 130ºC y 140ºC. La fluorhidrina de la fórmula III se puede aislar por métodos bien conocidos del especialista, tales como la extracción con un disolvente orgánico apropiado. La purificación puede efectuarse destilando el residuo al vacío. Los productos secundarios no deseados -como el regioisómero (R)-1-terc-butoxi-2fluoro-propan-1-ol - pueden separarse cuidadosamente mediante destilación fraccionada al vacío.

Etapa b)

La etapa b) comprende la esterificación del grupo hidroxilo en la fluorhidrina de la fórmula III con un derivado de ácido sulfónico.

El derivado apropiado de ácido sulfónico se escoge del grupo formado por anhídrido de ácido trifluorometansulfónico, cloruro de trifluorometansulfonilo, anhídrido de ácido metansulfónico, fluoruro de nonafluorobutansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de 2-nitrobencensulfonilo y cloruro de 4-nitrobencensulfonilo. Como derivado ácido sulfónico se prefiere el anhídrido de ácido trifluorometansulfónico.

Normalmente está presente una amina apropiada, tal como piridina, trietilamina o dimetilaminopiridina, junto con un disolvente orgánico inerte, que puede escogerse entre hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono. Preferiblemente se emplea piridina y diclorometano. La temperatura de reacción se elige en el margen de -40ºC hasta 20ºC, preferiblemente de -20ºC hasta 0ºC.

El éster resultante puede aislarse por métodos conocidos del especialista, tales como lavado con disolución acuosa de ácido clorhídrico, seguido de evaporación del disolvente.

Etapa c)

La etapa c) comprende la sustitución del éster con un malonato de dialquilo de fórmula V, en presencia de una base, para dar el intermedio de fórmula VI.

El malonato de dialquilo preferido es el malonato de dimetilo.

Son bases apropiadas los hidruros de metales alcalinos, como el hidruro sódico o el hidruro potásico, o los alcóxidos de metales alcalinos, como el terc-butóxido sódico o el tercbutóxido potásico. En general la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico, a una temperatura entre -20ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 20ºC. Como disolventes orgánicos son apropiados el dimetoxietano o el tetrahidrofurano.

El intermedio resultante de la fórmula VI se puede aislar, pero en general se convierte directamente, siguiendo el procedimiento señalado en la etapa d).

Los intermedios de fórmula donde R1a es un grupo protector y R1b es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, particularmente donde R1a significa t-butilo y R1b

imagen2

metilo, son compuestos nuevos y por lo tanto también son formas de ejecución de la presente invención.

Etapa d)

La etapa d) comprende la transformación en el producto deseado de la fórmula I e incluye una ciclación in situ, una hidrólisis y una descarboxilación en condiciones ácidas.

La mezcla reactiva que contiene el intermedio de la fórmula VI se acidifica con un ácido mineral en solución acuosa. Preferentemente se usa disolución acuosa de ácido sulfúrico. En general la mezcla reactiva se mantiene a una temperatura comprendida en el intervalo de 70ºC a 110ºC, según el disolvente empleado, durante 24 hasta 40 horas. La separación se puede efectuar por métodos conocidos del especialista, tales como extracción con un disolvente orgánico adecuado, eliminación del disolvente y posterior destilación al vacío para la purificación.

En caso de que R1a o R1b sean grupos fenil-alquilo C1-C6 tales como el bencilo también se puede emplear hidrogenolisis catalítica en vez de hidrólisis, para desproteger los grupos hidroxilo. Los catalizadores típicos para la hidrogenolisis son níquel Raney o paladio sobre carbón vegetal, en presencia de disolventes como tetrahidrofurano o dimetoxietano.

La presente invención se refiere al proceso anteriormente descrito para la preparación de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina de la fórmula

imagen2

en que R2, R3 y R4 se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o

5 alquenilo C2-C6, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo elegido entre alcoxi C1-C6-carbonilo, arilo y heterociclilo, y de sus sales farmacéuticamente aceptables, conforme a los esquemas siguientes.

10 Esquema 1

imagen3

El anillo de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona se

puede abrir en presencia de cloruro de cinc y cloruro de tio

nilo para dar el respectivo cloruro de (R)-4-cloro-3-fluoro

15 metil-butirilo (VII). Después el cloruro de ácido puede acoplarse con el derivado amino-pirido[2,1-a]isoquinolina (VIII) para formar el derivado fluorometil-pirrolidin-2-ona de la pirido[2,1-a]isoquinolina (IX), que tras la desprotección da lugar al derivado de pirido[2,1-a]isoquinolina (II) deseado (esquema 1).

Esquema 2

Según otra forma de ejecución (esquema 2) el anillo de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona se abre en presencia de HBr/ácido acético, para dar el respectivo (R)-4-bromo-3fluorometil-butirato de etilo (X). Este éster puede acoplarse

10 luego con el derivado amino-pirido[2,1-a]isoquinolina (VIII) para formar el derivado fluorometil-pirrolidin-2-ona de la pirido[2,1-a]isoquinolina (IX), que tras la desprotección da lugar al derivado de pirido[2,1-a]isoquinolina (II) deseado. Esquema 3

imagen4

imagen5

imagen3

Según otra forma de ejecución (esquema 3), la (S)-4fluorometil-dihidro-furan-2-ona se acopla directamente con el derivado amino-pirido[2,1-a]isoquinolina (VIII) para formar

5 el derivado hidroximetílico de la pirido [2,1-a]isoquinolina (XI), que luego se cicla produciendo el derivado fluorometilpirrolidin-2-ona (IX). Este último se puede desproteger para dar el derivado de pirido[2,1-a]isoquinolina (II) deseado.

La presente invención se refiere particularmente al uso

10 del proceso según la misma para preparar (S)-1-((2S,3S,11bS)2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona.

La presente invención se refiere asimismo a un proceso para preparar derivados de pirido [2,1-a]isoquinolina de la 15 fórmula

imagen2

en que R2, R3 y R4 se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y

20 alquenilo C2-C6, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo elegido entre alcoxi C1-C6-carbonilo, arilo y heterociclilo, el cual comprende el proceso de la presente invención, tal como se ha definido arriba, seguido de

e) acoplamiento de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ona de fórmula

imagen1

con un derivado amino-pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula

imagen2

donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, f) ciclación de la amida resultante de fórmula

imagen2

donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, y g) desprotección del grupo amino. La presente invención se refiere especialmente a un pro

imagen2

ceso para preparar (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi

5 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4fluorometilpirrolidin-2-ona, que comprende el proceso de la presente invención, tal como se ha definido arriba, seguido de

e) acoplamiento de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-210 ona de fórmula

imagen1

con (2S,3S,11bS)-3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de terc-butilo,

15 f) ciclación del (2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de terc-butilo resultante en presencia de una base, y g) desprotección del (2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2

20 oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de terc-butilo obtenido. Los derivados de pirido [2,1-a]isoquinolina de formula

(II) revelados en la solicitud de patente internacional PCT

25 WO 2005/000848 son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con DPP-IV, tales como diabetes,

en especial la diabetes mellitus no dependiente de insulina, y/o intolerancia a la glucosa, así como de otros trastornos donde la acción ampliada de un péptido normalmente inactivado por la DPP-IV aporta un beneficio terapéutico. Sorprendente5 mente los compuestos de la presente invención también pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, de la enfermedad inflamatoria intestinal, de la colitis ulcerosa, de la enfermedad de Crohn y/o del síndrome metabólico o para la protección de células β. Además los compuestos de la pre10 sente invención se pueden emplear como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión. Inesperadamente los compuestos de la presente invención muestran mejores propiedades terapéuticas y farmacológicas que otros inhibidores de DPP-IV conocidos del estado técnico, p.ej. en

15 cuanto a farmacocinética y biodisponibilidad. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención sin limitarla.

Ejemplos Ejemplo 1 20 Preparación de (S)-terc-butilglicidiléter (S)-1

imagen6

En un matraz de 500 ml de fondo redondo, equipado con

termómetro, agitador magnético y baño de hielo, se enfriaron a 0ºC, agitando, 6,04 g de (1R,2R)-(-)-1,2-ciclohexandiaminoN,N’-bis-(3,5-di-t-butilsalicilideno)cobalto (II) (10 mmoles; Strem Chemicals), 260,38 g de rac terc-butilglicidil-éter 5 (2000 mmoles), 2,40 g de ácido acético (40 mmoles) y 20 ml de THF (tetrahidrofurano) e inmediatamente se añadieron 19,82 g de agua desionizada (1100 mmoles). La mezcla reactiva rojo oscura se agitó en atmósfera de aire durante 0,5 h a 0ºC y durante 23 h a la temperatura ambiente. Por destilación al 10 vacío a través de una columna rellena con anillos de vidrio

“Fenske” (columna de 20 x 2 cm; anillos de vidrio “Fenske” de ∅≅ 4 mm) se obtuvieron 113,2 g (43,5%) de (S)-terc-butilglicidil-éter (S)-1, en forma de un líquido incoloro de p.eb. 84-86 °C/100 mbar.

15 Ejemplo 2 Preparación de (R)-1-terc-butoxi-3-fluoropropan-2-ol (R-2)

imagen1

En un matraz de 750 ml de cuatro bocas, equipado con un condensador, un termómetro, un agitador mecánico, un disposi20 tivo para suministrar una atmósfera inerte (Ar) y un baño de aceite, se agitó a 130ºC durante 20 h una suspensión blanca de 104,2 g de (S)-terc-butilglicidil-éter (S)-2 (800 mmoles del ejemplo 1), 80 ml de trietilenglicol, 125,0 g de difluoruro de potasio e hidrógeno (1600 mmoles) y 1,36 g de bisul25 fato de tetrabutilamonio (4,0 mmoles; Fluka). Tras enfriar a TA (temperatura ambiente) la suspensión marrón se diluyó con 160 ml de diclorometano y se lavó con 500 ml de agua desionizada, 160 ml de NaHCO3 al 5% en agua y 160 ml de salmuera. Se extrajeron secuencialmente todas las capas acuosas con 80 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron 5 sobre K2CO3 y se filtraron. Después de eliminar por destilación a presión normal la mayor parte del disolvente, el resto (~200 ml) se destiló al vacío a través de una columna (20 x 2 cm) rellena con anillos de vidrio “Fenske”, dando 76,1 g de (R)-fluorhidrina (R)-2 (63,3%) en forma de líquido incoloro

10 (p.eb. 104-105 °C/100 mbar).

Ejemplo 3

Preparación de trifluorometansulfonato de (R)-1-tercbutoximetil-2-fluoro-etilo (R)-3

imagen7

15 En un matraz de 750 ml de cuatro bocas, equipado con un condensador, un termómetro, un agitador mecánico, un dispositivo para suministrar una atmósfera inerte (Ar) y un baño de hielo-metanol, se agregaron de golpe 32,2 ml de piridina a una disolución incolora de 30,04 g de (R)-fluorhidrina (R)-2

20 (200 mmoles; ejemplo 2) en 300 ml de diclorometano a -10ºC. Se añadieron 34,7 ml de anhídrido trifluorometansulfónico (210 mmoles) a -10ºC durante 1 h y la agitación se mantuvo a -10ºC durante 1 h. La suspensión fría de color amarillo se lavó secuencialmente con 200 ml de HCl 1 M, 120 ml de salmue

25 ra al 10% y 120 ml de K2CO3 al 10%. Todas las capas acuosas se extrajeron secuencialmente con 80 ml de diclorometano y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre K2CO3. Después de filtrar, el disolvente se eliminó por evaporación rotativa (20ºC/≥ 10 mbar), dando 55,5 g del triflato crudo (R)-3 en forma de un aceite amarillo que se conservó a -20ºC.

Ejemplo 4a Preparación de (S)-4-fluorometildihidro-furan-2-ona (S)-4 (con NaOtBu)

imagen1

Sustitución:

10 En un matraz de 750 ml de cuatro bocas, equipado con un agitador mecánico, un condensador, un embudo de goteo, un termómetro, un dispositivo para suministrar una atmósfera inerte (de argón) y un baño de hielo-metanol o de aceite, se disolvieron 21,14 g de terc-butóxido sódico (220 mmoles) en

15 200 ml de 1,2-dimetoxietano a 20ºC y se agregaron 31,71 g de malonato de dimetilo (240 mmoles) a 20ºC durante 15 minutos. Después de enfriar a 0ºC se añadieron 55,5 g del triflato (R)-4 (≤ 200 mmoles; del ejemplo 3) a 0ºC durante 15 minutos y la mezcla reactiva de color naranja se agitó 7 h a 0ºC.

20 El intermedio (S)-4a se identificó por RMN-H1 (CDCl3): δ 1,15 (s, 9H, C(CH3)3), 2,58-2,78 (m, 1H, CH), 3,47 (m, 2H, CH2O), 3,67 (d, 1H, CH), 3,74 y 3,75 (s, cada 3H, CO2CH3), 4,52 y 4,67 (m, cada 1H, CH2F).

Ciclación, hidrólisis y descarboxilación: 25 Se retiró el baño de hielo-metanol. Se añadieron de una vez 200 ml de H2SO4 2 M (400 mmoles) y la mezcla reactiva de

color amarillo se calentó enseguida a reflujo durante 48 h. Después de enfriarla a TA la mezcla reactiva se extrajo tres veces con 200 ml de diclorometano y las tres capas orgánicas se lavaron con 100 ml de NaHCO3 al 2%. Las capas orgánicas

5 reunidas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se eliminó por evaporación rotativa (30-45ºC/≥ 10 mbar), dando 22,1 g de un aceite crudo de color marrón. Por destilación al vacío se obtuvieron 19,8 g (84%) de fluorometil-butirolactona (S)-4 en forma de aceite incoloro, p.eb. 68-69ºC/0,5 mbar.

10 Ejemplo 4b Preparación de (S)-4-fluorometildihidro-furan-2-ona (S)-4 (con NaH)

imagen1

Sustitución:

15 En un matraz de 750 ml de cuatro bocas, equipado con un agitador mecánico, un condensador, un embudo de goteo, un termómetro, un dispositivo para suministrar una atmósfera inerte (de argón) y un baño de hielo-metanol o de aceite, a una suspensión de 9,6 g de hidruro sódico al 60% (240 mmoles)

20 en 200 ml de 1,2-dimetoxietano se le añadieron a 20ºC durante 15 minutos 33,0 g de malonato de dimetilo (250 mmoles). Luego se siguió agitando durante 1 h a TA. La solución turbia incolora se enfrió a 0ºC, se agregaron a 0ºC durante 15 minutos 55,5 g del triflato (R)-3 (< 200 mmoles; del ejemplo 3) y la

25 mezcla reactiva de color naranja se agitó a 10ºC durante 5 h.

Ciclación, hidrólisis y descarboxilación:

Se añadieron de una vez 200 ml de H2SO4 4 M (800 mmoles) y la mezcla reactiva de color amarillo se calentó a reflujo durante 40 h (~85ºC). Tras enfriar a TA la mezcla reactiva se

5 transfirió a un embudo de separación y se diluyó con 200 ml de agua desionizada. Después de retirar la pequeña capa superior oleosa (aceite mineral del hidruro sódico) el producto se extrajo tres veces con 400 ml de diclorometano. Todas las capas orgánicas se lavaron sucesivamente dos veces con 100 ml

10 de salmuera y una vez reunidas se secaron (Na2SO4). El disolvente se eliminó por evaporación rotativa (30-45ºC/≥ 10 mbar) dando 22,1 g de un aceite crudo de color naranja. Por destilación al vacío se obtuvieron 19,4 g (82%) de la fluorometilbutirolactona (S)-1 en forma de aceite ligeramente amarillo,

15 p.eb. 65-68ºC/0,5 mbar.

Ejemplo 5

Preparación del cloruro de (R)-4-cloro-3-fluorometilbutirilo

imagen1

20 Un reactor de 350 ml dotado de un agitador mecánico, un termómetro Pt-100 y una entrada de argón se cargó con 226 g (1,90 moles) de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, 64,9 g (476 mmoles) de cloruro de cinc y 698 ml (9,52 moles) de cloruro de tionilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 66 h

25 y luego se dejó enfriar a TA. El precipitado blanco, formado ya durante la reacción, se filtró en atmósfera de argón y se lavó con una pequeña cantidad de cloruro de tionilo. El filtrado se destiló del modo siguiente: como primera fracción se recogió cloruro de tionilo a una temperatura de 30ºC del baño

5 de aceite/20 mbar. Luego se aumentó lentamente la temperatura del baño de aceite y se recogieron las fracciones entre 57 y 62ºC/1 mbar, para obtener 196 g de cloruro de (R)-4-cloro-3fluorometil-butirilo (58% de rendimiento; ensayo: 97%).

Ejemplo 6

10 Preparación del (2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxopirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2Hpirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de terc-butilo

imagen1

Un reactor de 4,5 l dotado de un agitador mecánico, un

15 termómetro Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno se cargó con 160 g (419 mmoles) de (2S,3S,11bS)-3-(3amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)carbamato de terc-butilo, 1,50 l de THF seco y 29,3 ml (209 mmoles) de trietilamina. La suspensión se en

20 frió a 0–5ºC y se añadió una solución de 97,4 g (544 mmoles) de cloruro de (R)-4-cloro-3-fluorometil-butirilo en 417 ml de THF seco durante 90 min., manteniendo la temperatura a 0–5ºC. Tras la adición de aproximadamente la mitad de la solución de cloruro de ácido la mezcla reactiva se espesó, pero aún podía

25 agitarse. La mezcla se agitó durante 1,5 h a 0–5ºC, se añadió

otra porción de 9,37 g (52,7 mmoles) de cloruro de ácido en 35 ml de THF seco y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a 0–5ºC. Se agregó una suspensión de 145 g (1,26 moles) de terc-butilato potásico en 900 ml de THF seco durante 35 minu5 tos, manteniendo la temperatura por debajo de 6ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó por la noche a 0ºC, se vertió en 6,2 l de salmuera semisaturada y se extrajo con 6,2 l de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 3,2 l de salmuera semisaturada y las fases acuosas juntas se extra10 jeron dos veces con 2,2 l de acetato de etilo. Las capas orgánicas juntas se filtraron a través de un bloque de 800 g de sulfato sódico, se concentraron en un evaporador rotativo a 45ºC/10 mbar y se secaron a 40ºC/0,1 mbar durante 16 h para dar 225 g de producto crudo. Este material se cromatografió a 15 través de gel de sílice, con diclorometano/THF 3:1 como eluyente, para 168 g de producto. Este material se suspendió en 800 ml de metanol, se calentó a reflujo y después de 15 minutos se dejó bajar lentamente hasta TA, resultando una suspensión espesa, pero bien agitable. Tras 4 h a TA la mezcla de 20 color marrón rojizo se agitó a 0ºC durante la noche y luego a -15 hasta -20ºC durante 2 h. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con un total de 250 ml de TBME (preenfriado a -15ºC) en porciones y se secaron durante 6 h a 45ºC/ 9 mbar y luego durante 15 h a 45ºC/0,1 mbar, para dar 127 g

25 de lactama (64% de rendimiento; ensayo: 100%).

Ejemplo 7

Preparación de (2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxibutirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2Hpirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de terc-butilo

imagen5

Un reactor de 1,5 l dotado de un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno se cargó con 50 g (128 mmoles) de (2S,3S,11bS)-3-amino9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoqui

10 nolin-2-il)-carbamato de terc-butilo, 500 ml de tolueno y 2,51 g (25,6 mmoles) de 2-hidroxipiridina. A esta suspensión ligeramente marronosa se le añadieron gota a gota a TA 22,7 g (192 mmoles) de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. No se observó ninguna exotermia durante la adición. El embudo de

15 goteo se lavó con un total de 100 ml de tolueno en porciones. La suspensión se calentó a reflujo, transformándose en una solución transparente a partir de 60ºC y formándose de nuevo una suspensión tras 40 minutos a reflujo. Después de un total de 23 h a reflujo la suspensión espesa se enfrió hasta TA, se

20 diluyó con 100 ml de diclorometano y se agitó durante 30 min. a TA. Después de filtrar, la torta de filtración se lavó con un total de 200 ml de tolueno en porciones y luego con un total de 100 ml de diclorometano en porciones. La torta de filtración se secó a 50ºC/10 mbar durante 20 h, para dar 60,0 g

25 de producto (94% de rendimiento; ensayo: 100%).

Ejemplo 8

Preparación de (2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2-oxopirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2Hpirido[2,1-a]isoquuiolin-2-il]-carbamato de terc-butilo

imagen8

Un reactor de 1,5 l equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo, un baño enfriador y una entrada de nitrógeno se cargó con 28 g (56,5 mmoles) de (2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino)-9,10

10 dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin2-il]-carbamato de terc-butilo y 750 ml de THF. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió una solución de 6,17 ml (79 mmoles) de ácido metanosulfónico en 42 ml de THF durante 10 minutos, manteniendo la temperatura a 0-5ºC. A 0ºC se agregó una solu

15 ción de 12,6 ml (90,2 mmoles) de trietilamina en 42 ml de THF durante 15 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 80 minutos a 0-5ºC, al tiempo que se volvía gradualmente más espesa. Luego se añadieron 141 ml (141 mmoles) de litio-bis(trimetilsilil)amida 1 M a la mezcla durante 15 minutos y se

20 disolvió la suspensión. Se dejó que la solución llegara hasta TA durante 60 minutos, agitando. Se agregaron 500 ml de agua sin enfriar, se extrajo la mezcla y la fase acuosa se extrajo sucesivamente con 500 ml y 250 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron respectivamente con 300 ml de salmuera

25 semisaturada, se combinaron y se evaporaron en un evaporador

rotativo. La espuma resultante se disolvió en 155 ml de diclorometano, se filtró y se evaporó de nuevo para dar 30,5 g de producto crudo en forma de una espuma ligeramente marrón. Este material se disolvió en 122 ml de metanol, obteniéndose 5 una suspensión espesa que se disolvió calentando a reflujo. Tras 20 minutos de reflujo la solución se dejó enfriar gradualmente a TA durante 2 h y empezó a cristalizar después de 10 minutos. Transcurridas las 2 h, la suspensión se enfrió a 0ºC durante 1 h y luego a -25ºC durante 1 h. Los cristales se

10 filtraron a través de un embudo de vidrio sinterizado preenfriado, se lavaron con 78 ml de TBME en porciones y se secaron durante 18 h a 45ºC/20 mbar, para dar 21,0 g de producto en forma de cristales blancos (77% de rendimiento; ensayo: 99,5%).

15 Ejemplo 9 Preparación de (2S,3S,11bS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4(S)-fluorometil-pirrolidin-2-ona dihidrocloruro

imagen1

20 Un reactor de 2,5 l dotado de un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno se cargó con 619 g (1,30 moles) de (2S,3S,11bS)-3-((4S)fluorometil-2-oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de

25 terc-butilo, 4,2 l de isopropanol y 62 ml de agua, y la sus

pensión se calentó a 40-45ºC. En un segundo recipiente se enfriaron 1,98 l de isopropanol a 0ºC y se añadieron 461 ml (6,50 moles) de cloruro de acetilo durante 35 minutos, manteniendo la temperatura a 0-7ºC. Una vez completada la adición 5 se dejó que la mezcla subiera a unos 15ºC y luego se agregó lentamente al primer recipiente durante 1,5 h. Terminada la adición la mezcla se agitó durante 18 h a 40-45ºC y la cristalización empezó después de 1 h. La suspensión blanca se enfrió a 20ºC durante 2 h, se agitó a esta temperatura durante

10 1,5 h y se filtró. Los cristales se lavaron con 1,1 l de isopropanol en porciones y se secaron durante 72 h a 45ºC/20 mbar, para obtener 583 g del producto en forma de cristales blancos (100% de rendimiento; ensayo: 99,0%).

15

Claims

Reivindicaciones

1. Proceso para preparar (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ona, de fórmula

imagen1

que comprende las etapas de a) conversión de un glicidil-éter de fórmula

imagen1

donde R1a es un grupo protector, con un fluoruro, para obtener una fluorhidrina de fórmula

10

imagen2

donde R1a tiene el significado antedicho; b) esterificación del grupo hidroxilo en la fluorhidrina de la fórmula IV con un derivado de ácido sulfónico; c) sustitución del éster con un malonato de dialquilo de

15 fórmula

imagen1

donde R1b es alquilo C1-C6 o fenilalquilo C1-C6, en presencia de una base, para dar un intermedio de fórmula

imagen1

donde R1a y R1b son tal como se ha definido arriba, seguida de d) ciclación, hidrólisis y descarboxilación en condiciones ácidas.
2.

Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque R1a es terc-butilo.
3.

Proceso según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R1b es metilo.
4.

Proceso según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el fluoruro empleado en la etapa de conversión a) es difluoruro de potasio e hidrógeno.
5.

Proceso según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la conversión de la etapa a) se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fases.
6.

Proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque el catalizador de transferencia de fases es el bisulfato de tetrabutilamonio.
7.

Proceso según las reivindicaciones 5 y 6, caracterizado porque la conversión de la etapa a) se realiza en presencia de un trietilenglicol.
8.

Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ácido sulfónico empleado en la esterificación de la etapa b) se escoge entre anhídrido de ácido trifluorometansulfónico, cloruro de trifluorometansulfonilo, anhídrido de ácido metansulfónico, fluoruro de nonafluorobutansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de 2-nitrobencensulfonilo y cloruro de 4-nitrobencensulfonilo.
9.

Proceso según la reivindicación 1 o 8, caracterizado porque la esterificación de la etapa b) se lleva a cabo con anhídrido de ácido trifluorometansulfónico, en presencia de una amina y un disolvente orgánico inerte, a una temperatura

comprendida entre -40ºC y 20ºC.
10.

Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la base empleada para la sustitución del éster en la etapa c) se escoge entre un hidruro de metal alcalino y un alcóxido de

5 metal alcalino.
11.

Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque se usa terc-butóxido sódico.
12.

Proceso según la reivindicación 1, 10 u 11, caracterizado porque la sustitución del éster en la etapa c) se lleva a

10 cabo en presencia de un disolvente orgánico en un intervalo de temperatura entre -20ºC y 50ºC.
13. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido utilizado en la transformación de la etapa d) es un ácido mineral en solución acuosa.

15 14. Proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque se usa solución acuosa de ácido sulfúrico.
15. Compuesto de fórmula

imagen2

donde R1a es un grupo protector y R1b es alquilo C1-C6 o fenil20 alquilo C1-C6.
16.

Compuesto de la reivindicación 15 en que R1a es t-butilo y R1b es metilo.
17.

Proceso para preparar derivados de pirido [2,1-a]isoquinolina de la fórmula

imagen1

en que R2, R3 y R4 se eligen independientemente del grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y

5 alquenilo C2-C6, donde alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo elegido entre alcoxi C1-C6-carbonilo, arilo y heterociclilo, que comprende el proceso según las reivindicaciones 1 a 14, seguido de

10 e) acoplamiento de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ona de fórmula

imagen2

con un derivado amino-pirido[2,1-a]isoquinolina de fórmula

donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, f) ciclación de la amida resultante de fórmula

imagen1

imagen1

donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, en presencia de una base, para dar un compuesto de fórmula

imagen1

5 donde R2, R3 y R4 son tal como se ha definido arriba, y g) desprotección del grupo amino.
18. Proceso según la reivindicación 17 para preparar (S)-1((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2

10 ona, que comprende el proceso según las reivindicaciones 1 a

14, seguido de e) acoplamiento de la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2ona de fórmula

imagen2

con (2S,3S,11bS)-3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11bhexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbamato de terc-butilo, f) ciclación del (2S,3S,11bS)-3-(3-fluorometil-4hidroxi-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexa

hidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de

terc-butilo resultante en presencia de una base, y

g) desprotección del (2S,3S,11bS)-3-((4S)-fluorometil-2

oxo-pirrolidin-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexa

hidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbamato de

terc-butilo obtenido.