ES2298384T3 - Procedimiento para la produccion del derivado de piperidina fexofenadina. - Google Patents
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Abstract
El compuesto de fórmula (Ver fórmula) en la que alquilo tiene 1-6 átomos de carbono.
Description
Procedimiento para la producción del derivado de
piperidina fexofenadina.
La presente invención se refiere a procesos para
preparar ciertos derivados de piperidina, incluyendo fexofenadina
(F), el ingrediente activo en la antihistamina no sedante
comercializada en EEUU con la denominación "Allegra®". Esta
invención también se refiere a nuevos intermedios sintéticos útiles
en los procesos de la presente invención.
La presente invención se refiere a un proceso
para preparar un compuesto de fórmula
que
comprende:
a) acilar un compuesto de partida de
fórmula:
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de carbono, con un compuesto de
fórmula:
bajo condiciones eficaces para
producir una mezcla de regioisómeros de
fórmula:
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de
carbono;
b) recuperar de la mezcla de regioisómeros el
compuesto de fórmula:
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c) convertir el compuesto de la
etapa b) en el compuesto de derivado de piperidina de
fórmula:
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en la que alquilo tiene
1-6 átomos de carbono, con un compuesto de
piperidina de
fórmula:
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d) reducir el compuesto de derivado
de piperidina de la etapa c) para proporcionar un derivado de
piperidina de
fórmula:
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en la que alquilo tiene
1-6 átomos de carbono;
y
e) convertir el resto CO_{2}alquilo en un
resto CO_{2}H.
La presente invención también se refiere a
nuevos intermedios sintéticos que son útiles en la preparación de
los derivados de piperidina de las fórmulas mencionadas
anteriormente:
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en la que alquilo tiene
1-6 átomos de
carbono;
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en la que X^{+} es un ácido de
Lewis, y alquilo tiene 1-6 átomos de
carbono;
y
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en la que alquilo tiene
1-6 átomos de
carbono.
La presente invención se refiere a procesos para
la preparación de fexofenadina (F), el ingrediente activo en la
antihistamina no sedante comercializada en EEUU con la denominación
"Allegra®", que comprende:
a) acilar un compuesto de partida de fórmula
21:
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con un compuesto de fórmula
18:
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bajo condiciones eficaces para
producir una mezcla de regioisómeros de fórmula
25:
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b) recuperar de la mezcla de
regioisómeros el compuesto de fórmula
VIII:
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c) convertir el compuesto de la
etapa b) en el compuesto de derivado de piperidina de fórmula
IX:
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con un compuesto de piperidina de
fórmula
23:
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d) reducir el compuesto de derivado
de piperidina de la etapa c) para proporcionar un derivado de
piperidina de fórmula 24:
y
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e) convertir el resto
CO_{2}alquilo sobre el derivado de piperidina de fórmula 24 en un
resto CO_{2}H para producir fexofenadina
(F)
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en la que alquilo tiene
1-6 átomos de
carbono.
Este nuevo proceso, aplicado a la preparación de
fexofenadina (F), el ingrediente activo en la antihistamina no
sedante comercializada en EEUU con la denominación "Allegra®",
y los nuevos intermedios VIII, VIIIa, y IX se explica en el esquema
B. En el esquema B, todos los sustituyentes son como se definió
previamente, a menos que se indique lo contrario.
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siguiente)
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Esquema
B
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El esquema B proporciona un procedimiento
sintético general para preparar la fexofenadina (F), el ingrediente
activo en la antihistamina no sedante comercializada en EEUU con la
denominación "Allegra®", y los nuevos intermedios VIII, VIIIa,
y IX.
En la etapa a, un compuesto de partida de
fórmula (21) se acila con un anhídrido succínico de fórmula (18)
bajos condiciones de Friedel-Crafts convencionales
muy conocidas en la técnica, para producir una primera mezcla de
regioisómeros de fórmula 25, de manera típica en una proporción de
aproximadamente 60% de isómeros para, y 40% de isómeros meta. Las
condiciones para la reacción de acilación de la etapa a son las que
se emplean, de manera convencional, en las reacciones de acilación
de Friedel-Crafts.
Por ejemplo, la reacción de acilación de la
etapa a es catalizada por un ácido de Lewis, tal como AlCl_{3}, en
un disolvente aprótico anhidro, tal como disulfuro de carbono,
tetracloroetano, cloruro de metileno, nitrobenceno, o una mezcla de
disolventes apróticos anhidros. La reacción se realiza, de forma
típica, durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 18
horas, prefiriéndose de aproximadamente 2 a aproximadamente 18
horas, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente utilizado, prefiriéndose de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
En la etapa b1, etapa b2 y etapa b3, el
compuesto de fórmula VIII se recupera de la primera mezcla de
regioisómeros de fórmula 25. Esta recuperación se realiza formando,
en primer lugar, en la etapa b1, la segunda mezcla de sales
regioisoméricas de fórmula 25a:
en la que X^{+} es un ácido de
Lewis, y alquilo es como se definió previamente; en segundo lugar,
en la etapa b2, cristalizando a partir de la segunda mezcla de sales
regioisoméricas de fórmula 25a, la sal de fórmula
VIIIa:
en la que X^{+} es un ácido de
Lewis, y alquilo es como se definió previamente. Esta cristalización
se realiza mediante técnicas de cristalización fraccionaria
conocidas en la técnica. Los disolventes adecuados para la
cristalización fraccionaria incluyen: disolventes alcohólicos, tales
como alcohol metanólico, etanólico, isopropílico; disolventes
cetónicos, tales como acetona o metil etil cetona; disolventes que
contienen ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de
isopropilo; disolventes etéreos, tales como tetrahidrofurano; y
acetonitrilo. El disolvente preferido es alcohol isoproílico. Las
sales adecuadas para la cristalización fraccionaria incluyen sales
de metales alcalinos o, preferiblemente, sales de amonio de fórmula
NR_{10}R_{11}R_{12}, en la que R_{10}, R_{11}, y R_{12}
son hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de
carbono que puede estar sustituido en cualquier posición con un
anillo de fenilo o un anillo de fenilo sustituido. De las sales de
esta forma, se prefiere la
fenetilamina,
que proporciona compuestos de
fórmula 25a' después de la etapa b1, y compuestos de fórmula VIIIa'
después de la etapa
b2:
El regioisómero puro se aisla mediante
filtración, y en la etapa b3 se convierte en el ácido libre para
producir un compuesto de fórmula VIII mediante procedimientos muy
conocidos en la técnica. De forma típica, esta conversión se realiza
mediante el tratamiento con un ácido.
En la etapa c, el compuesto de fórmula VIII se
acopla a un derivado de piperidina de fórmula 23 bajo condiciones
eficaces para formar los derivados de piperidina de fórmula IX.
Estos acoplamientos son muy conocidos en la técnica. En general,
estos procedimientos implican activar el grupo carboxilo libre con
reactivos, tales como 1,3-diciclohexilcarbodiimida
(DCC),
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
(CDMT), paranitrofenol, o en forma del cloruro de ácido o anhídrido
mixto, seguido de la adición de una amina primaria o secundaria.
Estas reacciones se realizan en un disolvente aprótico anhidro, tal
como acetato de etilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano o
dimetilformamida, siendo el disolvente preferido el
tetrahidrofurano. La reacción se realiza, de forma típica, durante
un tiempo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 12 horas,
prefiriéndose de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura
de reflujo del disolvente utilizado, prefiriéndose de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
En la etapa d, los restos amido y ceto del
derivado de piperidina de fórmula IX se reducen para producir el
derivado de piperidina de fórmula 24. La reducción puede realizarse
con complejos de borano, tales como borano-sulfuro
de metilo, borano-tetrahidrofurano en un disolvente
adecuado. Como alternativa, si se desea el derivado ópticamente
activo, puede realizarse una reducción asimétrica mediante la
adición del catalizador apropiado, tal como catalizadores basados en
oxaborolidina. La reducción se realiza en un disolvente aprótico
anhidro, tal como tetrahidrofurano o dioxano. El disolvente
preferido es tetrahidrofurano. La reducción se realiza, de forma
típica, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente
la temperatura de reflujo del disolvente. Los tiempos de reacción
típicos son de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 48 horas,
prefiriéndose de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 48
horas. Los complejos de amino-borano formados
durante la reducción con los complejos de borano son muy conocidos
en la técnica y se rompen, de forma típica, mediante la reacción del
complejo con un ácido, mediante la adición de TMEDA
(N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina) al complejo en
éter, o mediante calentamiento en un medio prótico. Esta reacción se
realiza en disolventes alcohólicos, tales como alcohol metanólico,
etanólico, isopropílico. El disolvente preferido es etanol. La
reacción se realiza a una temperatura que varía de 25ºC a la
temperatura de reflujo del disolvente, y con un tiempo de reacción
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas, prefiriéndose de
aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
En la etapa e, el resto éster del derivado de
piperidina de fórmula 24 se convierte en el ácido carboxílico
mediante técnicas y procedimientos muy conocidos por los expertos en
la técnica, para producir fexofenadina (F). Por ejemplo, el resto
éster puede hidrolizarse utilizando una base no nucleofílica
adecuada, tal como metóxido de sodio en metanol, como se conoce en
la técnica. Otros métodos conocidos en la técnica para la ruptura
del éster incluyen carbonato de potasio en metanol, amoniaco
metanólico, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, hidróxido de
calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de magensio, hidróxido de
sodio/piridina en metanol, cianuro de potasio en etanol, e hidróxido
de sodio en alcoholes acuosos, prefiriéndose el hidróxido de
potasio. La reacción se realiza, de forma típica, en un disolvente
de alcohol inferior acuoso, tal como alcohol metanólico, etanólico,
isopropílico, n-butanol,
2-etoxietanol o etilenglicol, o piridina, a
temperaturas que varían de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente la temperatura
de reflujo del disolvente, y el tiempo de reacción varía de aproximadamente 1/2 hora a aproximadamente 100 horas.
de reflujo del disolvente, y el tiempo de reacción varía de aproximadamente 1/2 hora a aproximadamente 100 horas.
Los siguientes ejemplos presentan síntesis
típicas tal como se describen en los esquemas A y B. Se entiende que
estos ejemplos son sólo ilustrativos. Tal como se utilizan en la
presente, los términos siguientes tienen los significados indicados:
"g" se refiere a gramos; "mmol" se refiere a milimoles;
"ml" se refiere a mililitros; "p.e." se refiere a punto de
ebullición; "p.f." se refiere a punto de fusión. "ºC" se
refiere a grados centígrados; "mm Hg" se refiere a milímetros
de mercurio; "\mul" se refiere a microlitros; "\mug"
se refiere a microgramos; y "\muM" se refiere a
micromolar.
Esquema B, etapa
a
Método
1
Se añadió cloruro de aluminio (144 g, 1,08
moles) a 200 ml de disulfuro de carbono en una caldera de reacción
de 1 l con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
enfrió de 0ºC hasta 5ºC tras lo cual se añadió anhídrido succínico
(20) (26,0 g, 0,260 moles) en una porción. Se añadió gota a gota el
éster metílico del ácido
\alpha,\alpha-dimetilfenilacético (21) (40,0 g,
0,224 moles) a lo largo de 20 minutos a la mezcla de reacción.
Después de la adición se retiró el baño de hielo y se dejó que la
mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente.
Después de 2,75 horas, el disulfuro de carbono se decantó y se
eliminó. El producto de la reacción firme se colocó (de forma
discontinua) en ácido clorhídrico concentrado (150 ml) y hielo
triturado (1000 g). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x
400 ml) y se lavó con agua (2 x 300 ml), y salmuera (1 x 300 ml). La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y
se eliminó el acetato de etilo al vacío para producir una mezcla
60:40 (para:meta) de los compuestos del título (25) como un aceite
de color amarillo claro.
Método
2
Se añadió anhídrido succínico (20) (2 g, 0,050
moles) a una disolución en agitación de cloruro de metileno anhidro
(25 ml) y nitrobenceno (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC-5ºC y se
añadió cloruro de aluminio (20 g, 0,150 moles) en incrementos de 5 g
a lo largo de 30 minutos. Se añadió el éster metílico del ácido
\alpha,\alpha-dimetilfenilacético (21) (5,6 g,
0,031 moles) gota a gota a lo largo de 20 minutos a la mezcla de
reacción. Después de 4 horas, el baño de hielo se retiró y se dejó
que la reacción se llevara a cabo a temperatura ambiente durante 16
horas. La reacción se extinguió vertiéndola lentamente en ácido
clorhídrico concentrado (50 ml) y hielo triturado (300 g). Se añadió
acetato de etilo (400 ml) con agitación. Las fases orgánicas se
separaron y se lavaron con salmuera diluida (3 x 300 ml). El
producto se retiró de la fase orgánica mediante extracción con
bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml) que contiene
salmuera (50 ml). La capa acuosa se acidificó vertiéndola lentamente
en ácido clorhídrico concentrado (50 ml) y hielo (300 g). El
producto se recuperó de la reacción acidificada con acetato de etilo
(200 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (400 ml),
salmuera (100 ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La
eliminación del disolvente al vacío produjo el compuesto del título
(25) como un aceite amarillo (4,5 g, 0,016 moles), rendimiento
80,4%.
Método
3
Se añadió anhídrido succínico (16 g, 0,0160
moles) a disulfuro de carbono anhidro (110 ml) con agitación bajo
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta
0ºC-5ºC y se añadió cloruro de aluminio (72 g,
0,540 moles) en incrementos de 18 g a lo largo de 30 minutos. Se
añadió el éster metílico del ácido
\alpha,\alpha-dimetilfenilacético (21) (19,7 g,
0,111 moles) gota a gota a la mezcla de reacción a lo largo de 30
minutos. Después de 4 horas, el disulfuro de carbono se decantó del
producto de reacción insoluble, que se retiró y se descompuso
cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado (100 ml) y hielo
triturado (500 g). Se añadió acetato de etilo (600 ml) con
agitación. Las fases orgánicas se separaron y se lavaron con
salmuera diluida (3 x 400 ml). El producto se retiró como su sal
sódica de la fase orgánica mediante extracción con bicarbonato de
sodio acuoso saturado (2 x 200 ml) que contiene salmuera (50 ml). La
capa acuosa se acidificó vertiéndola lentamente en ácido
clorhídrico concentrado (100 ml) y hielo (600 g). El producto se
recuperó de la reacción acidificada con acetato de etilo (300 ml).
Las fases orgánicas se lavaron con agua (2 x 300 ml), salmuera (200
ml), y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del
disolvente al vacío produjo el compuesto del título (25) como un
aceite transparente (22 g, 0,079 moles), rendimiento 71,2%.
Esquema B, etapa
b1
Método
1
La mezcla del ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
y del ácido
4-[3-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(25) del ejemplo 1, método 1, se disolvió en 150 ml de éter
dietílico y se enfrió hasta 5ºC. A la disolución (se supone un
rendimiento de 100%, 62,5 g, 0,224 moles) se le añadió fenetilamina
(28,5 g, 29,5 ml, 0,235 moles, 1,05 eq.) gota a gota a lo largo de
10 minutos. La suspensión se colocó en la nevera durante la noche.
La sal de fenetilamina insoluble se recogió mediante una filtración
al vacío y se enjuagó con 75 ml de éter dietílico frío fresco para
producir 72,0 g (rendimiento de 80,5% a lo largo de dos etapas -
ejemplo 1, método 1, y ejemplo 2, método 1, 94,7% puro mediante
HPLC) de los compuestos del título (25a') como un sólido blanco.
Método
2
A una disolución del ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
y ácido
4-[3-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(25) del ejemplo 1, método 2 (22,0 g, 0,079 moles, 1,0 eq.) en 100
ml de éter dietílico se le añadió feniletilamina (10,5 g, 10,9 ml,
0,087 moles, 1,1 eq.). La sal de fenetilamina insoluble se recogió
mediante filtración al vacío y se enjuagó con 25 ml de éter
dietílico fresco para producir 30,0 g (rendimiento 95%) de las sales
de fenetilamina de la mezcla de isómeros (25a').
Esquema B, etapa
b2
Método
1
La mezcla de la sal de fenetilmina del ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
y la sal de fenetilamina del ácido
4-[3-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(25a') obtenida en el ejemplo 2, método 1 (71,0 g) se cristalizó en
2,1 l de alcohol isopropílico caliente y se recogió mediante
filtración al vacío para producir 36,9 g (rendimiento 52%) de una
mezcla isomérica 91:9 (para:meta). El sólido recogido (36,9 g) se
recristalizó en 1100 ml de alcohol isopropílico caliente y se
recogió mediante una filtración al vacío para producir 30,0 g
(rendimiento 81,3%, rendimiento global 42,3% basado en la mezcla
original, 70,4% de recuperación total del isómero para) de la sal
de fenetilamina del ácido
4-[4-(metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(VIIIa') (nota: para el rendimiento y velocidad de cristalización
máximos, se recomienda que la disolución se siembre con material
puro después de enfriar hasta la temperatura ambiente y después
conservar a -10ºC).
Método
2
La mezcla de la sal de fenetilmina del ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
y la sal de fenetilamina del ácido
4-[3-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(25a') obtenida en el ejemplo 2, método 2 (30,0 g) se cristalizó en
1 litro de alcohol isopropílico caliente y se recogió mediante
filtración al vacío para producir 12,8 g (rendimiento 43%) de una
mezcla isomérica 85:15 (para:meta). El sólido recogido (12,8 g) se
recristalizó en 375 ml de alcohol isopropílico caliente y se recogió
mediante una filtración al vacío para producir 10,2 g (rendimiento
80%, rendimiento global 34% basado en la mezcla original) del
compuesto del título (VIIIa').
Esquema B, etapa
b3
Método
1
La sal de fenetilamina del ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(VIIIa') obtenida en el ejemplo 3, método 1 (30,0 g) se disolvió en
800 ml de agua tibia y se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado hasta pH 2. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 300 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (1 x
100 ml), salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron al vació para producir 20,5 g
(rendimiento 98,1% para la conversión al ácido libre) del compuesto
del título (VIII) como un sólido cristalino blanco (99,8% puro
mediante HPLC) (nota: no es necesario aislar la sal como en el
ejemplo 1; el aceite bruto del ejemplo 1 puede disolverse en alcohol
isopropílico directamente, seguido de la adición de fenetilamina.
La cristalización se produce a -10ºC, con una pequeña reducción en
el rendimiento global). MH^{+} 279,2.
Método
2
La sal de fenetilamina del ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(VIIIa') obtenida en el ejemplo 3, método 2 (10,2 g) se disolvió en
200 ml de agua tibia y se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado hasta pH 2. La fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (1 x
50 ml), salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron al vacío para producir 6,8 g
(rendimiento 96%) del compuesto del título (VIII) en forma de un
aceite transparente que solidificó tras dejarlo en reposo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B, etapa
c
Método
1
El ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(VIII) (20,0 g, 0,0719 moles) obtenido en el ejemplo 4, método 1,
se disolvió en 250 ml de tetrahidrofurano anhidro al cual se añade
trietilamina (7,28 g, 10,02 ml, 0,0719 moles) en una porción. El
matraz que contiene la disolución se colocó en un baño de agua a
temperatura ambiente. A la disolución se le añadió cloroformiato de
etilo (7,02 g, 6,19 ml, 0,0647 moles) en THF (60 ml) gota a gota
durante 1 minuto. Después de la adición, se dejó la mezcla en
agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla se
le añadió
\alpha,\alpha-difenil-4-piperidinometanol
(23) (19,2 g, 0,0719 moles) en THF (120 ml) a lo largo de 2
minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió
en 600 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con
agua (1 x 200 ml), ácido diluido (1 x 200 ml), carbonato de potasio
saturado ¼ (2 x 200 ml), agua (1 x 200 ml), salmuera (1 x 200 ml),
se trataron con MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se
secaron a un vacío elevado para producir el compuesto del título
(IX) como un sólido blanco (29,2 g, rendimiento 85,6%, 98,2% puro
mediante HPLC). MH^{+} 528,4.
Método
2
El ácido
4-[4-(1-metoxicarbonil-1-metiletil)fenil]-4-oxobutírico
(VIII) (20,0 g, 0,0719 moles) obtenido en el ejemplo 4, método 2
(6,8 g, 0,024 moles) y para-nitrofenol (6,7 g, 0,048
moles) se disolvieron en acetato de etilo (300 ml) y se enfrió
hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (9,9 g, 0,048 moles) a
la disolución enfriada en una porción. La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1 hora y después se dejó que se calentase hasta la
temperatura ambiente, a la que se agitó la mezcla durante 7 horas.
Después de este tiempo se añadió azaciclonol (23) (7,1 g, 0,026
moles) a la mezcla en una porción. La mezcla se dejó en agitación
durante la noche durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtra a
través de un papel de filtro Whatman 541 para eliminar la
1,3-diciclohexilurea precipitada. El filtrado se
lava con K2CO3 saturado ¼ (3 x 100 ml), agua (2 x 100 ml), ácido
diluido (1 x 100 ml), agua (1 x 75 ml), salmuera (1 x 100 ml) y se
trata con MgSO_{4}, se filtra y se concentra para producir un
aceite amarillo (10,9 g, rendimiento 86%). El producto tiene la
pureza suficiente para seguir adelante o, si se desea, puede
obtenerse una muestra más pura mediante cristalización en
acetonitrilo (6 ml/gramo con una recuperación de
aproximada-
mente 80%)
mente 80%)
\newpage
Esquema B, etapa
d
Método
1
El éster metílico del ácido
2-(4-{4-[4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il]-4-oxobutiril}fenil)-2-metilpropiónico
(IX) obtenido en el ejemplo 5, método 1 (28,0 g, 0,0531 moles) se disolvió en 300 ml de THF seco. A la disolución agitada se le añadió un complejo de borano-sulfuro de metilo (0,136 moles, 12,92 ml) gota a gota a lo largo de cinco minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente a lo largo de 15 minutos. Se añadió metanol (200 ml) (los 50 ml iniciales gota a gota) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío para producir un sólido blanco. El residuo se disolvió en 300 ml de etanol desnaturalizado y se calentó a reflujo durante 26 horas. El etanol se eliminó al vacío y el producto de reacción se suspendió en acetato de etilo (1 x 500 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (3 x 200 ml), salmuera (1 x 200 ml) y se trataron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 26,4 g (96,6%, 91,0% puro mediante HPLC) del compuesto del título (24) como un sólido blanco. MH^{+} 516,6.
(IX) obtenido en el ejemplo 5, método 1 (28,0 g, 0,0531 moles) se disolvió en 300 ml de THF seco. A la disolución agitada se le añadió un complejo de borano-sulfuro de metilo (0,136 moles, 12,92 ml) gota a gota a lo largo de cinco minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 60 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente a lo largo de 15 minutos. Se añadió metanol (200 ml) (los 50 ml iniciales gota a gota) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío para producir un sólido blanco. El residuo se disolvió en 300 ml de etanol desnaturalizado y se calentó a reflujo durante 26 horas. El etanol se eliminó al vacío y el producto de reacción se suspendió en acetato de etilo (1 x 500 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (3 x 200 ml), salmuera (1 x 200 ml) y se trataron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 26,4 g (96,6%, 91,0% puro mediante HPLC) del compuesto del título (24) como un sólido blanco. MH^{+} 516,6.
Método
2
El éster metílico del ácido
2-(4-{4-[4-(hidroxidifenilmetil)piperidin-1-il]-4-oxobutiril}fenil)-2-metilpropiónico
(IX) obtenido en el ejemplo 5, método 2 (5,28 g, 0,01 moles) se disolvió en 75 ml de THF seco. A la disolución agitada se le añadió un complejo de borano-sulfuro de metilo (0,027 moles, 2,65 ml) gota a gota a lo largo de cinco minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió metanol (40 ml) (lentamente al principio) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron al vacío para producir un sólido, que se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (1 x 200 ml), K_{2}CO_{3} saturado ¼ (1 x 200 ml), agua (1 x 200 ml), salmuera (1 x 200 ml), se trató con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en 60 ml de metanol al cual se le añadieron 30 ml de formaldehído al 37%. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. El metanol se retiró al vacío (como alternativa, la reacción puede diluirse en 5 veces con agua como sustitución a la eliminación del metanol) y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml) y se trataron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 4,7 g (91%) del compuesto del título (24) como un sólido blanco con la suficiente pureza como para seguir adelante.
(IX) obtenido en el ejemplo 5, método 2 (5,28 g, 0,01 moles) se disolvió en 75 ml de THF seco. A la disolución agitada se le añadió un complejo de borano-sulfuro de metilo (0,027 moles, 2,65 ml) gota a gota a lo largo de cinco minutos. La mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió metanol (40 ml) (lentamente al principio) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron al vacío para producir un sólido, que se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (1 x 200 ml), K_{2}CO_{3} saturado ¼ (1 x 200 ml), agua (1 x 200 ml), salmuera (1 x 200 ml), se trató con MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir un sólido blanco. El sólido blanco se disolvió en 60 ml de metanol al cual se le añadieron 30 ml de formaldehído al 37%. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. El metanol se retiró al vacío (como alternativa, la reacción puede diluirse en 5 veces con agua como sustitución a la eliminación del metanol) y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml) y se trataron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 4,7 g (91%) del compuesto del título (24) como un sólido blanco con la suficiente pureza como para seguir adelante.
Esquema B, etapa
e
Método
1
El éster metílico del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenacético
del ejemplo 6, método 1 (24) (20,0 g, 0,0388 moles) se disolvió en
200 ml de metanol. A la disolución se le añadió una disolución de
hidróxido de sodio (8,5 g en 85 ml de agua). La mezcla de reacción
(al principio turbia, después se aclara) se calentó a reflujo
durante 3 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente.
La disolución se acidificó hasta pH 4-5 con ácido
acético (13,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1,5 horas. El precipitado se recogió mediante una filtración
al vacío y se secó al vacío para producir 3,30 g (rendimiento 85%)
del compuesto del título, fexofenadina (F), como un sólido blanco.
Evaluación de la pureza mediante HPLC, 99,9%. Tiempo de retención y
emparejamiento espectral mediante HPLC frente a un patrón de
fexofenadina.
MH^{+} 502,4
MH^{+} 502,4
Método
2
El éster metílico del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenacético
del ejemplo 6, método 2 (4,0 g, 0,0078 moles) se disolvió en 80 ml
de metanol. A la disolución se le añadió una disolución de
hidróxido de sodio (2,8 g en 24 ml de agua). La mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 3 h y después se enfrió hasta la
temperatura ambiente. La disolución se acidificó hasta pH
4-5 con ácido acético, seguido de la adición de 40
ml de metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1,5 horas. El precipitado se recogió mediante una filtración al
vacío. El precipitado se secó al vacío para producir 3,3 g (85%)
del compuesto del título, fexofenadina (F), como un sólido blanco.
Evaluación de la pureza mediante HPLC, 99,9%. Tiempo de retención y
emparejamiento espectral mediante HPLC frente a un patrón de
fexofenadina. MH^{+} 502,4
\newpage
Esquema A, etapa opcional
f
El éster metílico del ácido
4-[4-[4-(hidroxidifenilmetil)-1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenacético
(2,05 g, 0,00398 mol) se disolvió en 100 ml de acetona y se enfrió
en un baño de hielo. A la disolución se le añadió reactivo de Jones
(preparado mediante el método de Feiser y Feiser) gota a gota hasta
que persistió un color rojo. Se dejó que la reacción se calentase
hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío para producir
un sólido verde. El residuo se repartió entre acetato de etilo (150
ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua
(3 x 100 ml), salmuera (1 x 100 ml) y se trató con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para producir un sólido de color
verde claro. Una purificación mediante una cromatografía en columna
produjo 1,25 g (rendimiento 61%) del compuesto del título como un
sólido blanco. MH^{+} 514,6.
Claims (16)
1. El compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de
carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que alquilo es metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que alquilo es etilo.
4. El compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{+} es un ácido de
Lewis, y alquilo tiene 1-6 átomos de
carbono.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que X^{+} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que alquilo es metilo.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que alquilo es etilo.
8. El compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de
carbono.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que alquilo es metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 8, en el
que alquilo es etilo.
\newpage
11. El proceso para preparar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
a) acilar un compuesto de partida de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de carbono, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
bajo condiciones eficaces para
producir una mezcla de regioisómeros de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene 1-6
átomos de carbono;
b) recuperar de la mezcla de regioisómeros el
compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
c) convertir el compuesto de la etapa b) en el
compuesto de derivado de piperidina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de carbono, con un compuesto de
piperidina de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
d) reducir el compuesto de derivado de
piperidina de la etapa c) para proporcionar un derivado de
piperidina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene 1-6
átomos de carbono; y
e) convertir el resto CO_{2}alquilo en un
resto CO_{2}H.
12. El proceso según la reivindicación 11, en el
que dicha etapa reductora en la etapa d) se realiza utilizando
borano-sulfuro de metilo.
13. El proceso según la reivindicación 11, en el
que dicha recuperación de la etapa b) comprende cristalizar una sal
regioisomérica de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de carbono, y X^{+} es un ácido de
Lewis.
14. El proceso de la reivindicación 13, en el
que dicha recuperación de la etapa b) comprende cristalizar una sal
regioisomérica de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alquilo tiene
1-6 átomos de
carbono.
15. El proceso de la reivindicación 11, en el
que alquilo es metilo.
16. El proceso de la reivindicación 11, en el
que alquilo es etilo.
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