JP2005502603A - ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、「Allegra(登録商標)」という名称のもとに米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン(F)を含む、ある特定のピペリジン誘導体の製造方法に関する。本発明はまた、本発明の方法に有用である新規な合成中間体に関する。
【化1】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0002】
本発明は、式I、II、VIおよびVII:
【化2】
【化3】
(式中、
nは、0または1であり;
R1は、水素またはヒドロキシであり;
R2は、水素であり;
R1およびR2は一緒にして、R1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成し;
R3は、COOH、CO2アルキル、CH2OH、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、シアノ、CONH2、CONHアルキルまたはCON(アルキル)2であって、ここでそれらのいずれかに含まれるアルキル基の各々は、1〜6個の炭素原子を含み、
A、B、およびDは、メタ、パラまたはオルト位におけるそれらそれぞれの環の置換基であることができ、そしてそれらは異なるかまたは同じであってよく、そして水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、但しR1およびR2は一緒にしてR1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成するか、またはR1がヒドロキシである場合、nは0である)
のピペリジン誘導体およびその製薬上受容可能な塩の製造方法に関する。
【0003】
本発明はまた、式IIIおよびIIIa、ならびにVIに関する新規な合成中間体に関し、これらは、式I、II、VIおよびVII:
【化4】
(式中、A、B、D、R1、R2、R3およびnは上記の通りであり、そしてX+はルイス酸である)
のピペリジン誘導体の製造に有用である。
【0004】
広範な種々のピペリジン誘導体は本発明の方法により製造できるが、「Allegra(登録商標)」という名称のもとに米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン(F):
【化5】
を製造するために特に有用である。
【0005】
従って、フェキソフェナジン(F)の製造に有用である本発明の方法における使用に特に好ましい新規な合成中間体は、式VIII、VIIIa、およびIX:
【化6】
(式中、アルキルは1〜6個の炭素原子であり、そしてX+はルイス酸である)
の化合物である。
【0006】
式I、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体の製造に関する本発明の方法は、以下:
a)式19:
【化7】
の出発化合物を、式18:
【化8】
の化合物により、式XI:
【化9】
の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
【0007】
b)式III:
【化10】
の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
【0008】
c)工程b)の化合物を式VI:
【化11】
のピペリジン誘導体化合物に、式17:
【化12】
のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
【0009】
d)場合により工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式I:
【化13】
の化合物を与える工程、
【0010】
e)場合により工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式VII:
【化14】
のピペリジン誘導体を与える工程、および
【0011】
f)場合により工程d)のピペリジン誘導体を酸化して、式II:
【化15】
のピペリジン誘導体を与える工程
を含む(式中、全ての置換基は上記の通りである)。
【0012】
「Allegra(登録商標)」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン(F)の製造方法は、本方法に含まれ、これは以下:
a)式21:
【化16】
の出発化合物を、式20:
【化17】
の化合物により、式25:
【化18】
の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
【0013】
b)式VIII:
【化19】
の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
【0014】
c)工程b)の化合物を式IX:
【化20】
のピペリジン誘導体化合物に、式23:
【化21】
のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
【0015】
d)工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式24:
【化22】
のピペリジン誘導体を与える工程、および
【0016】
e)式24のピペリジン誘導体のCO2アルキル部分を、CO2H部分に変換し、フェキソフェナジン(F):
【化23】
を製造する工程
を含む(式中、アルキルは1〜6個の炭素原子である)。
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明は、式I、II、VIおよびVII:
【化24】
【化25】
(式中、
nは、0または1であり;
R1は、水素またはヒドロキシであり;
R2は、水素であり;
R1およびR2は一緒にして、R1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成し;
R3は、COOH、CO2アルキル、CH2OH、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、シアノ、CONH2、CONHアルキルまたはCON(アルキル)であって、ここでそれらのいずれかに含まれるアルキル基の各々は、1〜6個の炭素原子を含み、
A、B、およびDは、メタ、パラまたはオルト位におけるそれらそれぞれの環の置換基であり、そしてそれらは異なるかまたは同じであってよく、そして水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、但しR1およびR2は一緒にしてR1およびR2を支持する炭素原子の間に二重結合を形成するか、またはR1がヒドロキシである場合、nは0である)
のピペリジン誘導体およびその製薬上受容可能な塩の製造方法に関する。
【0018】
本発明はまた、式III、IIIa、およびVI:
【化26】
(式中、A、B、D,R1、R2、R3、およびnは上記の通りであり、そしてX+はルイス酸である)
の新規な中間体に関する。
【0019】
広範な種々のピペリジン誘導体は、本発明の方法により製造することができるが、特に、「Allegra(登録商標)」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン(F):
【化27】
の製造に有用である。
【0020】
従って、フェキソフェナジン(F)の製造に有用である本発明の方法における使用のための特に好ましい新規な合成中間体は、式VIII、VIIIa、およびIX:
【化28】
【化29】
(式中、アルキルは1〜6個の炭素原子であり、そしてX+はルイス酸である)
の化合物である。
【0021】
式I、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体の製造のための本発明の方法は、以下:
a)式19:
【化30】
の出発化合物を、式18:
【化31】
の化合物により、式XI:
【化32】
の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
【0022】
b)式III:
【化33】
の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
【0023】
c)工程b)の化合物を式VI:
【化34】
のピペリジン誘導体化合物に、式17:
【化35】
のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
【0024】
d)場合により工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式I:
【化36】
の化合物を与える工程、
【0025】
e)場合により工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式VII:
【化37】
のピペリジン誘導体を与える工程、および
【0026】
f)場合により工程d)のピペリジン誘導体を酸化して、式II:
【化38】
のピペリジン誘導体を与える工程
を含む(式中、全ての置換基は上記の通りである)。
【0027】
「Allegra(登録商標)」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン(F)の製造方法は、本方法に含まれ、これは以下:
a)式21:
【化39】
の出発化合物を、式18:
【化40】
の化合物により、式25:
【化41】
の位置異性体の混合物を製造するのに有効な条件下でアシル化する工程、
【0028】
b)式VIII:
【化42】
の化合物を位置異性体の混合物から回収する工程、
【0029】
c)工程b)の化合物を式IX:
【化43】
のピペリジン誘導体化合物に、式23:
【化44】
のピペリジン化合物を用いて変換させる工程、
【0030】
d)工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式24:
【化45】
のピペリジン誘導体を与える工程、および
【0031】
e)式24のピペリジン誘導体のCO2アルキル部分を、CO2H部分に変換し、フェキソフェナジン(F):
【化46】
を製造する工程
を含む(式中、アルキルは1〜6個の炭素原子である)。
【0032】
式I、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造するこの新規な方法ならびに式I、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造するために有用な新規な中間体III、IIIa、およびVIが、スキームAに概説される。スキームAにおいて、特に示されない限り、全ての置換基は上記の通りである。
【0033】
【化47】
【0034】
スキームAは、式I、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造する一般的な合成方法ならびに式I、II、VIおよびVIIのピペリジン誘導体を製造するために有用な新規な中間体III、IIIa、およびVIを製造するための一般的な合成手順を提供する。
【0035】
工程aにおいて、式(19)の出発化合物は、式(18)の二塩基酸無水物を用いて、当業者に周知の標準的なFriedel-Crafts条件下でアシル化され、式XIの位置異性体の第1混合物を、典型的には約60%をパラ、40%をメタ異性体の比率で産生する。工程aのアシル化反応についての条件は、Friedel-Craftsアシル化反応において従来的に使用される条件である。式(18)の化合物の例は、置換された無水コハク酸、グルタル酸無水物、置換されたグルタル酸無水物、高級二塩基酸のポリマー無水物、無水マレイン酸、または置換された無水マレイン酸である。
【0036】
例えば、工程aのアシル化反応は、無水非プロトン性溶媒例えば二硫化炭素、テトラクロロエタン、塩化メチレン、ニトロベンゼン、または無水非プロトン性溶媒の混合物中で、ルイス酸例えばAlCl3により触媒される。この反応は通常、約1〜約18時間の期間、好ましくは約12〜約18時間用いて、約0℃〜利用される溶媒のおよその還流温度、好ましくは約0℃〜約25℃の温度で実施される。
【0037】
工程b1、工程b2、および工程b3において、式IIIの化合物が式XIの位置異性体の第1混合物から回収される。このような回収は、まず、工程b1において式XIa:
【化48】
(式中、X+はルイス酸であり、そしてR3およびAは上記の通りである)
の位置異性体塩の第2混合物を形成し;次に、工程b2において、式X1aの異性体塩の第2混合物から式IIIa:
【化49】
(式中、X+はルイス酸であり、そしてAおよびR3は上記の通りである)
の塩を結晶化することにより、実施される。このような結晶化は、当該分野で公知の分別結晶により実施される。分別結晶のための適切な溶媒としては、アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール;ケトン溶媒例えばアセトンまたはメチルエチルケトン;エステル含有溶媒例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル;エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン;およびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールである。分別結晶に適切な塩としては、アルカリ金属塩、または好ましくは形態NR10R11R12(式中、R10、R11およびR12は水素であるかまたは1〜6個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであって、これらは任意の位置でフェニル環または置換されたフェニル環により置換されることができる)のアンモニウム塩が挙げられる。この形態の塩のうち、フェネチルアミンが好ましい。この純粋な位置異性体は、ろ過により単離され、そして工程b3で、遊離酸に変換されて式IIIの化合物を当該分野で周知の手順により与える。典型的には、この変換は酸を用いた処理により行われる。
【0038】
工程cにおいて、式IIIの化合物は、式VIのピペリジン誘導体を形成するのに有効な条件下で、式17のピペリジン誘導体に結合される。このような結合は、当該分野で周知である。一般的にこのような手順は、試薬例えば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)、パラニトロフェノール、または酸塩化物もしくは混成無水物を用いて遊離カルボキシル基を活性化させ、その後に第一級アミンまたは第二級アミンを添加することを含む。これらの反応は、無水非プロトン性溶媒例えば酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で実施され、好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。この反応は、通常、約0.5〜12時間、好ましくは約2〜12時間の時間で、約0℃〜利用される溶媒のおよその還流温度、好ましくは0℃〜約25℃の温度で実施される。
【0039】
任意工程dにおいて、式VIのピペリジン誘導体のアミドおよびケト部分が還元され、式Iのピペリジン誘導体を与える。還元は、適当な溶媒中でボラン錯体例えばボラン−メチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフランを用いて実施され得る。あるいは、場合により活性な誘導体が所望される場合、不斉還元は適当な触媒例えばオキサボロリジンベースの触媒を添加することにより実施され得る。この還元は、無水非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で実施される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。還元は、通常、約25℃〜溶媒のおよその還元温度で実施される。通常の反応時間は、約0.5時間〜約48時間であり、約12〜約48時間が好ましい。ボラン錯体を用いた還元の間に形成されたアミノ−ボラン錯体は当該分野で周知であり、そして通常、その錯体と酸との反応によるか、またはエーテル中の錯体にTMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)を添加することによるか、またはプロトン性媒質中における加熱を介して破壊される。この反応は、アルコール性溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール中で実施される。好ましい溶媒は、エタノールである。反応は、25℃〜溶媒の還元温度の温度範囲および約0.5〜24時間の反応時間、好ましくは約12〜約24時間で実施される。
【0040】
任意工程eにおいて、式VIのピペリジン誘導体のケト部分は、アミド部分に影響することなく選択的に還元され、式VIIのピペリジン誘導体を与えることができる。選択的な還元は、典型的には、低級アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、またはイソプロピルアルコール中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる。この反応は、約25℃〜溶媒のおよその還元温度の温度範囲で実施される。反応時間は、通常、約0.5時間〜約0.2時間である。
【0041】
任意工程fにおいて、式Iのピペリジン誘導体のヒドロキシ部分が酸化されて、式IIのピペリジン誘導体を与える。
【0042】
「Allegra(登録商標)」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン(F)の製造に適用されるこの新規な方法および新規な中間体VIII、VIIIa、およびIXがスキームBで概説される。スキームBにおいて、特に示さない限り全ての置換基は上記の通りである。
【0043】
【化50】
【0044】
スキームBは、「Allegra(登録商標)」という名称のもと米国で販売されている非鎮静抗ヒスタミン中の活性成分のフェキソフェナジン(F)および新規な中間体VIII、VIIIa、およびIXを製造する一般的な合成手順を提供する。
【0045】
工程aにおいて、式(21)の出発化合物は、当該分野で周知の標準的なFriedel-Crafts条件下で式(18)の無水コハク酸を用いてアシル化され、通常、約60%がパラ、40%がメタの異性体比で、式25の位置異性体の第1混合物を生成する。工程aのアシル化反応の条件は、Friedel-Craftsアシル化反応に従来使用されている条件である。
【0046】
例えば、工程aのアシル化反応は、無水非プロトン性溶媒例えば二硫化炭素、テトラクロロエタン、塩化メチレン、ニトロベンゼン、または無水非プロトン性溶媒の混合物中で、ルイス酸例えばAlCl3により触媒される。この反応は、通常、約1〜約18時間、好ましくは約2〜約18時間の期間で、約0℃〜利用される溶媒のおよその還元温度、好ましくは約0℃〜約25℃で実施される。
【0047】
工程b1、工程b2および工程b3において、式VIIIの化合物は、式25の位置異性体の第1混合物から回収される。このような回収は、先ず工程b1において式25a:
【化51】
(式中、X+はルイス酸であり、そしてアルキルは上記の通りである)
の位置異性体塩の第2混合物を形成し;次に、工程b2において、式25aの位置異性体塩の第2混合物から式VIIIa:
【0048】
【化52】
(式中、X+はルイス酸であり、そしてアルキルは上記の通りである)
の塩を結晶化することにより実施される。このような結晶化は、当該分野で公知の分別結晶により実施される。分別結晶のための適切な溶媒としては、アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール;ケトン溶媒例えばアセトンまたはメチルエチルケトン;エステル含有溶媒例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル;エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラン;およびアセトニトリルが挙げられる。好ましい溶媒は、イソプロピルアルコールである。分別結晶に適切な塩としては、アルカリ金属塩、または好ましくは形態NR10R11R12(式中、R10、R11およびR12は水素であるかまたは1〜6個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであって、これらは任意の位置でフェニル環または置換されたフェニル環により置換されることができる)のアンモニウム塩が挙げられる。この形態の塩のうち、フェネチルアミンが好ましく、
【0049】
【化53】
【0050】
工程b1の後に式25a’の化合物および工程b2の後に式VIIIa’の化合物:
【化54】
を提供する。
【0051】
この純粋な位置異性体は、ろ過により単離され、そして工程b3で、遊離酸に変換されて式VIIIの化合物を当該分野で周知の手順により与える。典型的には、この変換は酸を用いた処理により行われる。
【0052】
工程cにおいて、式VIIIの化合物は、式IXのピペリジン誘導体を形成するのに有効な条件下で、式23のピペリジン誘導体に結合される。このような結合は、当該分野で周知である。一般的にこのような手順は、試薬例えば1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)、パラニトロフェノール、または酸塩化物もしくは混合無水物を用いて遊離カルボキシル基を活性化させ、その後に第一級アミンまたは第二級アミンを添加することを含む。これらの反応は、無水非プロトン性溶媒例えば酢酸エチル、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で実施され、好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。この反応は、通常、約0.5〜12時間、好ましくは約2〜12時間の時間で、約0℃〜利用される溶媒のおよその還流温度、好ましくは0℃〜約25℃の温度で実施される。
【0053】
工程dにおいて、式IXのピペリジン誘導体のアミドおよびケト部分が還元され、式24のピペリジン誘導体を与える。還元は、適当な溶媒中でボラン錯体例えばボラン−メチルスルフィド、ボラン−テトラヒドロフランを用いて実施され得る。あるいは、場合により活性な誘導体が所望される場合、不斉還元は適当な触媒例えばオキサボロリジンベースの触媒を添加することにより実施され得る。この還元は、無水非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で実施される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。還元は、通常、約25℃〜溶媒のおよその還元温度で実施される。通常の反応時間は、約0.5時間〜約48時間であり、約12時間〜約48時間が好ましい。ボラン錯体を用いた還元の間に形成されたアミノ−ボラン錯体は当該分野で周知であり、そして通常、その錯体と酸との反応によるか、またはエーテル中の錯体にTMEDA(N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン)を添加することによるか、またはプロトン性媒質中における加熱を介して破壊される。この反応は、アルコール性溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール中で実施される。好ましい溶媒は、エタノールである。反応は、25℃〜溶媒の還元温度の温度範囲および約0.5〜24時間の反応時間、好ましくは約12〜約24時間で実施される。
【0054】
工程eにおいて、式24のピペリジン誘導体のエステル部分は、当業者に周知の技術および手順によりカルボン酸に変換され、フェキソフェナジン(F)を与える。例えば、エステル部分は、当該分野で公知の適当な非求核性塩基例えばメタノール中のナトリウム・メトキシドを用いて、加水分解され得る。エステル分解のための当該分野で公知の他の方法は、メタノール中の炭酸カリウム、メタノール中の、メタノール酸アンモニア(methanolic ammonia)、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム/ピリジン、エタノール中のシアン化カリウムおよび水性アルコール中の水酸化ナトリウムを含み、水酸化カリウムが好ましい。反応は、通常、水性低級アルコール溶媒例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、2−エトキシエタノールもしくはエチレングリコール、またはピリジン中で、約室温〜溶媒のおよその還元温度の温度範囲で実施され、そしてこの反応時間は約1/2時間〜約100時間で変化する。
【0055】
以下の例が、スキームAおよびBに記載されるような典型的な合成を示す。これらの例は例示のみであることが理解され、そして本発明の範囲を制限することを決して意図しない。本明細書中で使用される以下の用語は、示される意味を有する:「g」はグラムを意味し;「mmol」はミリモルを意味し;「mL」はミリリットルを意味し;「bp」は沸点を意味し;「mp」は融点を意味し;「℃」はセ氏温度を意味し;「mmHg」は水銀柱ミリメートルを意味し;「μL」はマイクロリットルを意味し;「μg」はマイクログラムを意味し;そして「μM」はマイクロモルを意味する。
【実施例1】
【0056】
スキームB、工程a:4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸および4−[3−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(25)の製造
方法1:塩化アルミニウム(144g、1.08モル)を、1Lの反応ケトルにおいて、攪拌しながら窒素雰囲気下で200mLの二硫化炭素に添加した。混合物を0℃〜5℃に冷却し、その後無水コハク酸(20)(26.0g、0.260モル)を1度に添加した。α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル(21)(40.0g、0.224モル)を、1滴ずつ20分にわたって反応混合物に添加した。添加後、氷浴を除去し、そして混合物を周囲温度に温まるにまかせた。2.75時間後、二硫化炭素をデカントし、そして捨てた。この硬い反応生成物を濃塩酸(150mL)およびクラッシュ・アイス(1000g)に分割して入れた。この生成物を、酢酸エチル(2×400mL)で抽出し、そして水(2×300mL)、ブライン(1×300mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム無水物により乾燥し、濾過し、そして酢酸エチルを真空中で除去することで、表題化合物(25)の60:40(パラ:メタ)混合物を淡黄色の油として得た。
【0057】
方法2:無水コハク酸(20)(2g、0.050モル)を、窒素雰囲気下で無水塩化メチレン(25mL)およびニトロベンゼン(5mL)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を0℃〜5℃に冷却し、そして塩化アルミニウム(20g、0.150モル)を30分にわたって5gずつ添加した。α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル(21)(5.6g、0.031モル)を、滴下して20分間にわたって反応混合物に添加した。4時間後、氷浴を除去し、そして反応を室温で16時間進行させた。反応物を、濃塩酸(50mL)およびクラッシュ・アイス(300g)中にゆっくり注ぐことにより冷却した。酢酸エチル(400mL)を攪拌しながら添加した。有機相を分離し、そして希釈ブライン(3×300mL)で洗浄した。生成物を、ブライン(50mL)を含む飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)で抽出することにより有機相から除いた。この水相を濃塩酸(50ml)およびアイス(300g)中にゆっくり注ぐことにより酸性にした。生成物を、この酸性化された反応物から酢酸エチル(200mL)を用いて回収した。この有機相を水(400mL)、ブライン(100mL)により洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水物により乾燥した。真空中で溶媒を除去し、黄色油として表題化合物(25)を得た(4.5g、0.016モル)、80.4%収率。
【0058】
方法3:窒素雰囲気下で攪拌しながら、無水コハク酸(16g、0.0160モル)を無水二硫化炭素(110mL)に添加した。この反応混合物を、0〜5℃まで冷却し、そして塩化アルミニウム(72g、0.540モル)を18gずつ、30分間にわたり添加した。α,α−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル(21)(19.7g、0.111モル)を、反応混合物に30分にわたり滴下して添加した。4時間後、二硫化炭素を不溶性反応生成物からデカントし、これを除去し、そして慎重に濃塩酸(100mL)およびクラッシュ・アイス(500g)を用いて分解した。酢酸エチル(600mL)を攪拌しながら添加した。有機相を分離し、そして希釈ブライン(3×400mL)を用いて洗浄した。生成物を、ナトリウム塩としてブライン(50mL)を含む飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×200mL)を用いて抽出によりその有機相から除いた。この水相を、濃塩酸(100mL)および氷(600g)にゆっくり注ぐことにより酸性にした。その生成物を酸性化された反応物から酢酸エチル(300mL)を用いて回収した。その有機相を、水(2×300mL)、ブライン(200mL)を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去し、透明な油として表題化合物(25)を得た(22g、0.079モル)、71.2%収率。
【実施例2】
【0059】
スキームB、工程b1:4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および4−[3−(l−メトキシカルボニル−l−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(25a’)の製造
方法1:実施例1、方法1からの4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸および4−[3−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(25)の混合物を、150mLのジエチルエーテル中に溶解し、そして5℃に冷却した。この溶液(仮定100%収率、62.5g、0.224モル)にフェネチルアミン(28.5g、29.5mL、0.235モル、1.05当量)を10分にわたり滴下して添加した。この懸濁物を一晩フリーザー中に置いた。不溶性フェネチルアミン塩を真空ろ過により回収し、そして75mLの新鮮な冷ジエチルエーテルで洗浄し、72.0g(2工程にわたり80.5%収率−実施例1、方法1および実施例2、方法1、94.7%HPLCによる純度)の表題化合物(25a’)を白色固体として得た。
【0060】
方法2:100mLのジエチルエーテル中における実施例1、方法2からの4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸および4−[3−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(25)(22.0g、0.079モル、1.0当量)の溶液に、フェニルエチルアミン(10.5g、10.9mL、0.087モル、1.1当量)を添加した。不溶性フェネチルアミン塩を真空ろ過により集め、そして25mLの新しいジエチルエーテルを用いて洗浄し、30.0g(95%)収率の混在した異性体フェネチルアミン塩(25a’)を得た。
【実施例3】
【0061】
スキームB、工程b2:4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(VIIIa’)の製造
方法1:実施例2、方法1から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および4−[3−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(25a’)の混合物(71.0g)を、2.1Lの熱イソプロピルアルコールから結晶化し、そして真空ろ過により集め、36.9g(52%収率)の91:9(パラ:メタ)異性体混合物を得た。集められた固体(36.9g)を1100mLの熱イソプロピルアルコールから再結晶化し、そして真空ろ過により集めて、30.0g(81.3%収率、42.3%もとの混合物に基づく全収率、70.4%パラ異性体の全回収率)の4−[4−(メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(VIIIa’)を得た(注:最大の収率および結晶化速度のためには、溶液は周囲温度に冷却後、純物質の結晶種が入れられ、次いで−10℃に保管することが推奨される)。
【0062】
方法2:実施例2,方法2から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩および4−[3−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(25a’)の混合物(30.0g)を、1リットルの熱イソプロピルアルコールから結晶化し、真空ろ過により集め、12.8g(43%収率)の85:15(パラ:メタ)異性体混合物を得た。この集められた固体(12.8g)を、375mLの熱いイソプロピルアルコールから再結晶化し、そして真空ろ過により集め、10.2g(80%収率、34%もとの混合物に基づく全収率)の表題化合物(VIIIa’)を得た。
【実施例4】
【0063】
スキームB、工程b3:4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(VIII)の製造
方法1:実施例3、方法1から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(VIIIa’)(30.0g)を、800mLの温水中に溶解し、そして濃塩酸を用いてpH2まで酸性にした。この水相を酢酸エチル(2×300mL)を用いて抽出した。この有機相を水(1×100mL)、ブライン(1×100mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮して20.5g(98.1%遊離酸への変換収率)の表題化合物(VIII)を白色結晶固体として得た(99.8%HPLCによる純度)。(注:実施例1のように塩を単離する必要はない。実施例1からの粗製の油をイソプロピルアルコールに直接溶解し、その後にフェネチルアミンを添加し得る。結晶化は、全収率の少しの減少を伴なって−10℃で起こる)MH+279.2。
【0064】
方法2:実施例3、方法2から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸フェネチルアミン塩(VIIIa’)(10.2g)を、200mLの温水に溶解し、そして濃塩酸を用いてpH2まで酸性にした。水相を酢酸エチル(2×150mL)を用いて抽出した。有機相を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して6.8g(96%収率)の表題化合物(VIII)を得、これは透明な油で静置させて(upon standing)固化した。
【実施例5】
【0065】
スキームB、工程c:2−(4−{4−4−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチリル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(IX)の製造
方法1:実施例4、方法1から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(VIII)(20.0g、0.0719モル)を、250mLの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、これにトリエチルアミン(7.28g,10.02mL、0.0719モル)を一度に添加した。この溶液を含むフラスコを、周囲温度の水浴に置いた。この溶液に、THF(60mL)中のエチルクロロホルメート(7.02g、6.19mL、0.0647mol)を1分間にわたり滴下して添加した。添加後、混合物を周囲温度で15分間攪拌した。この混合物に、THF(120mL)中のα,α−ジフェニル−4−ピペリジノメタノール(23)(19.2g、0.0719モル)を2分間にわたって添加した。混合物を、周囲温度で30分間攪拌した。溶媒を真空下で除き、そして残留物を600mLの酢酸エチルに取り上げる。この有機相を、水(1×200mL)、希酸(1×200mL)、1/4飽和炭酸カリウム(2×200mL)、水(1×200mL)、ブライン(1×200mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて処理し、濾過し、濃縮してそして高圧下で乾燥して表題化合物(IX)を白色固体として得た(29.2g、85.6%収率、98.2%HPLCによる純度)。MH+528.4。
【0066】
方法2:実施例4、方法2から得られた4−[4−(1−メトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−4−オキソ−酪酸(VIII)(20.0g、0.0719モル)(6.8g、0.024モル)およびパラ−ニトロフェノール(6.7g、0.048モル)を、酢酸エチル(300mL)中に溶解し、そして氷浴中で0℃まで冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(9.9g、0.048モル)を、冷やした溶液に一度に添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで周囲温度まで温まるにまかせ、このときこの混合物を7時間攪拌した。その時間の後、アザサイクロノール(23)(7.1g、0.026モル)を、一度に混合物に添加した。この混合物を、一晩、15時間攪拌した。この反応混合物を、Whatman 541ペーパーを用いて濾過し、沈降した1,3−ジシクロヘキシル尿素を除いた。このろ液を、1/4飽和K2CO3(3×100mL)、水(2×100mL)、希酸(1×100mL)、水(1×75mL)、ブライン(1×100mL)を用いて洗浄し、そしてMgSO4を用いて処理し、ろ過し、そして黄色油に濃縮した(10.9g、86%収率)。この生成物は次の段階に進めるのに十分な純度であるが、所望の場合、より純粋な試料はアセトニトリルから結晶化により得ることができる(6ml/グラム、約80%回収率)。
【実施例6】
【0067】
スキームB、工程d:4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(24)の製造
方法1:実施例5、方法1から得られた2−(4−{4−4−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチリル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(IX)(28.0g、0.0531モル)を、300mLの乾燥THF中に溶解した。攪拌溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体(0.136モル、12.92mL)を5分間にわたり滴下して添加した。この混合物を還流下に60分間加熱し、次いで15分間にわたり周囲温度まで冷却した。メタノール(200mL)を添加し(最初の50mLは1滴ずつ)、そして混合物を30分間攪拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、白色固体を与えた。この残留物を、300mLの変性エタノール中に溶解し、そして還流下に26時間加熱した。エタノールを真空中で除き、そして反応生成物を酢酸エチル(1×500mL)中に取り上げた。この有機相を、水(3×200mL)、ブライン(1×200mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、26.4g(96.6%、91.0%HPLCによる純度)の表題化合物(24)を白色固体として得た。MH+516.6。
【0068】
方法2:実施例5、方法2から得られた2−(4−{4−4−(ヒドロキシ−ジフェニル−メチル)−ピペリジン−1−イル]−4−オキソ−ブチリル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(IX)(5.28g、0.01モル)を、75mLの乾燥THF中に溶解した。攪拌溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体(0.027モル、2.65mL)を5分間にわたり滴下して添加した。この混合物を、還流下に45分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。メタノール(40mL)を添加し(最初はゆっくり)そしてこの混合物を30分間攪拌した。溶剤を真空中で除いて固体を得、これを酢酸エチル(500mL)中に溶解し、そして水(1×200mL)、1/4飽和K2CO3(1×200mL)、水(1×200mL)、ブライン(1×200mL)で洗浄し、MgSO4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して白色固体を得た。白色固体を、60mLのメタノール中に溶解し、これに30mLの37%ホルムアルデヒドを添加した。この混合物を18時間還流した。メタノールを真空中で除去し(あるいは、反応物をメタノールの除去の代わりとして水で5倍に希釈することができる)、そして反応生成物を酢酸エチル(2×150mL)を用いて抽出した。有機相を水(2×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、そしてMgSO4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、次の段階に進めるのに十分な純度の4.7g(91%)の表題化合物(24)を白色固体として得た。
【実施例7】
【0069】
スキームB、工程e:4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸(F)の製造
方法1:実施例6、方法1の4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(24)(20.0g、0.0388モル)を、200mLのメタノール中に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム溶液(85mLの水に8.5g)を添加した。反応混合物(最初濁っていてその後澄んでくる)を、3時間、還流下に加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。溶液を、酢酸(13.8mL)を用いてpH4−5まで酸性にした。混合物を、周囲温度で1.5時間攪拌した。沈殿物を真空ろ過により集め、そして真空中で乾燥して3.30g(85%収率)の表題化合物、フェキソフェナジン(F)を白色固体として得た。HPLCによる純度評価99.9%。フェキソフェナジン基準に対するHPLCによる保持時間およびスペクトル・マッチ。MH+502.4
【0070】
方法2:実施例6、方法2の4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(4.0g、0.0078モル)を、80mLのメタノール中に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウム溶液(24mLの水中に2.8g)を添加した。この反応混合物を、還流下に3時間加熱し、そして周囲温度まで冷却した。この溶液を酢酸を用いてpH4〜5まで酸性にし、その後40mLのメタノールを添加した。この混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。沈殿物を真空ろ過により集めた。沈殿物を真空下で乾燥し、白色固体である3.3g(85%)の表題化合物フェキソフェナジン(F)を得た。HPLCによる純度評価、99.9%。フェキソフェナジン基準に対するHPLCによる保持時間およびスペクトル・マッチ。MH+502.4
【実施例8】
【0071】
スキームA、任意工程f:4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−オキソブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステルの製造
4−[4−[4−(ヒドロキシジフェニルメチル)−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシブチル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(2.05g、0.00398mol)を、100mLのアセトン中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。溶液に、Jones試薬(Feiser and Feiserの方法により製造された)を、赤色が持続するまで滴下して添加した。この反応を室温まで温め、次いで18時間、外界温度で攪拌した。この混合物を真空下で乾燥し、緑色固体を与えた。残留物を、酢酸エチル(150mL)および水(150mL)との間に分液した。有機相を分離し、水(3×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、そしてMgSO4を用いて処理し、濾過し、そして真空中で濃縮して、薄緑色固体を得た。カラムクロマトグラフィーを介した精製により、1.25g(61%収率)の表題化合物を、白色固体として得た。MH+514.6。
Claims (36)
- アルキルがメチルである、請求項1に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項1に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項5に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項5に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項8に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項8に記載の化合物。
- アルキルがメチルである、請求項12に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項12に記載の化合物。
- 還元が、ボラン−メチルスルフィドを用いて実施される、請求項17に記載の方法。
- アルキルがメチルである、請求項19に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項19に記載の化合物。
- 式:
a)式:
b)式:
c)工程b)の化合物を式:
d)工程c)で製造されるピペリジン誘導体化合物を還元する工程
を含む、上記の方法。 - 工程d)の還元が、ボラン−メチルスルフィドを用いて実施される、請求項26に記載の方法。
- アルキルがメチルである、請求項26に記載の化合物。
- アルキルがエチルである、請求項26に記載の化合物。
- 式:
a)式:
b)式:
c)工程b)の化合物を式:
d)工程c)のピペリジン誘導体化合物を還元して、式:
e)CO2アルキル部分を、CO2H部分に変換する工程
を含む、上記の方法。 - 工程d)の還元が、ボラン−メチルスルフィドを使用して実施される、請求項31に記載の方法。
- アルキルがメチルである、請求項30に記載の方法。
- アルキルがエチルである、請求項29に記載の方法。
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