CN102070490B

CN102070490B - 一种非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的制备方法

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Publication number: CN102070490B
Application number: CN200910225971.5A
Authority: CN
Inventors: 王立新; 黄�俊; 徐小英; 王文; 甘立新; 田芳; 贺光云
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd; Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd; Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Priority date: 2009-11-21
Filing date: 2009-11-21
Publication date: 2014-07-30
Anticipated expiration: 2029-11-21
Also published as: CN102070490A

Abstract

本发明涉及一种非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的合成路线及制备方法。该方法是以对氰甲基苯甲酸酯(II)为原料，以新化合物(Va)或其盐(Vb)为关键中间体，再经水解得式化合物(VI)。本发明从对位取代的原料出发，经常规简单的反应可以高收率的制得高纯度的目标产物，避免了F-C反应导致的异构体增多、分离纯化困难等特点。

Description

一种非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的制备方法

技术领域

本发明涉及一种非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的合成路线及制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

非索非那定，化学名为(±)-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸，是以商品名“Allegra”在美国销售的非镇静型抗组胺药的活性成分。该药具有良好的抗组胺药活性，属于无镇静作用的第三代抗组胺药物，与同类产品阿司咪唑，西替利嗪，氯雷他定相比较有良好的药效作用和极低毒副作用。

US patent 4254129首次公开了非索非那定的合成方法。此条路线中，由α，α-二甲基苯乙酸乙酯与丁氯乙酰氯傅-克酰基化反应，得到关键中间体式化合物(A)然后经过缩合，水解，还原得到非索非那定。WO09321156也报道了类似合成关键中间体(A)的方法。CN1516689，WO2102776报道了由α，α-二甲基苯乙酸乙酯与丁二酸酐发生傅-克反应合成关键中间体(A1)。Kawai在文献J.Org.Chem.1994，59，2620.报道了用廉价的对溴苯乙酸作为原料经过关键中间体(A2)合成非索非那定的方法。WO200201011507报道了经过关键中间体(A3)合成非索非那定。经F-C反应构建对位取代苯环结构的关键中间体，难免产生对、间位两种异构体，反应选择性差，且副产物难以分离或者分离成本很高。

发明内容

在报道的文献中，合成非索大都要经过如式化合物(A)的中间体，然后与哌啶甲醇缩合。本发明以对氰甲基苯甲酸酯为原料，经过甲基化、缩合水解得到合成非索非那定的新的关键中间体(Va)及盐(Vb)，然后水解制备非索非那定的中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰。该方法克服了Freidel-Crafts可能产生的反应选择性差、副产物难以分离或者分离成本很高的问题，可以得到只有对位取代的超高纯度的非索非那定。另外化合物(Vb)易溶于水，产物的纯化只需经过简单的酸碱反应，后处理非常简单，而且没反应完的原料可以循环回收，大大提高了反应效率，降低了产品成本。

本发明提供了一种操作方便、工艺简单、产品成本低廉的高纯度非索非那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙氰的合成路线及制备方法。

本发明是以对氰甲基苯甲酸酯(II)为原料，以新化合物(Va)或其盐(Vb)为关键中间体，再经水解得式化合物(VI)。本发明从对位取代的原料出发，经常规简单的反应可以高收率的制得高纯度的目标产物，避免了F-C反应导致的异构体增多、分离纯化困难等特点。

本发明的技术方案、合成路线及构思示意图如方案一所示(以下反应路线仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)。

本发明所述的式化合物(VI)的制备方法包括如下步骤：式化合物(VI)可由式化合物(Va)或其盐(Vb)在碱性或酸性条件下在溶剂中脱羧得到；式化合物(Vb)可由化合物(III)与γ-丁内酯(化合物(IV))在碱性条件下在有机溶剂中于50-150℃反应而得，式化合物(Va)可由式化合物(Vb)在酸性条件下酸化而得；式化合物(III)可由式化合物(II)与硫酸二甲酯在碱性条件下，在溶剂中于-20-50℃反应而得。式化合物(III)到式化合物(Va)或(Vb)再到式化合物(VI)可以不经分离纯化“一锅法”进行。

本发明所述式化合物(VI)可由式化合物(Va)或其盐式化合物(Vb)在碱性或酸性条件下在溶剂中脱羧得到。

所述溶剂可选下列之一或它们的任意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等C1-C4的醇、乙腈、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二氧六环，优先选为水，水的用量按每1g式化合物(Va)或式化合物(Vb)计算一般为1～5ml。

所述反应温度可为40-100℃，优选为50℃。

所述碱性条件以控制反应初始体系在pH＝10-14，优先选择pH＝12。

所述酸性条件控制反应体系PH为1-4，优选为2-3。

本发明所述式化合物(Vb)可由化合物(III)与γ-丁内酯(化合物(IV))在碱性条件下在有机溶剂中于50-150℃反应而得，式化合物(Va)可由式化合物(Vb)在酸性条件下酸化而得；

所述溶剂可选下列之一或它们的任意组合：苯、甲苯、二甲苯等卤代苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃、四氢呋喃、二氧六环等，优选为二甲苯和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，有机溶剂的用量按每1g式化合物(III)计算一般为1～5ml。

所述反应在碱性条件下进行，可采用下列之一或它们的任意组合：氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠等烷氧基钠、丁基锂、六甲基二氨基硅锂(LiHDMS)、二异丙基胺锂LDA，优选为氢化钠。所述碱与式化合物(III)的当量比为1.2∶1～1.5∶1。

所述反应温度可为50-150℃，优选为110℃。

式化合物(Vb)易溶于水，反应后易于分离纯化，且未反应完的原料容易回收。式化合物(III)经式化合物(V)，到式化合物(VI)，可以不经分离纯化直接“一锅煮”。

本发明所述式化合物(III)可由式化合物(II)与硫酸二甲酯在碱性条件下，在溶剂中于-20-50℃反应而得。

所述溶剂可选下列之一或它们的任意组合：水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等C1-C4的醇、乙腈、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二氧六环等，优选为水，有机溶剂的用量按每1g式化合物(II)计算一般为1～5ml。

所述反应温度可为-20-50℃，优选为0℃。

反应中也可加少量相转移催化剂如：TEBA或者四丁基溴化铵、四丁基氯化铵等。

所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，碳酸钠，碳酸钾，优选为氢氧化钠，所述碱与式化合物(II)的当量比为10∶1～15∶1。

本发明提供了制备非索菲那定中间体式化合物(VI)的制备方法。本发明提供的方法具有原料易得、反应简单、操作简便，有害试剂及溶剂种类和用量少、工艺简单、分离纯化容易、产品纯度高、中间体及中间过程可以分开进行，也可以不严格分离或者分开，进行“一锅”反应的特点。

具体实施方式：

为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。

实施例1

20℃下，将氢氧化钠30g(0.75mol)及140毫升水所配成的碱液加入2克四正丁基溴化铵及对氰甲基苯甲酸甲酯21g(0.12mol)中，滴加53克硫酸二甲酯(0.42mol)，约1小时滴完。继续反应4小时。加入甲苯100毫升搅拌20分钟，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收甲苯(所回收甲苯继续套用于此)，所得固体于异丙醇中重结晶，产率85％。

实施例2

20℃下，将氢氧化钾28g(0.5mol)及120毫升水所配成的碱液加入2克四正丁基溴化铵及对氰甲基苯甲酸乙酯23g(0.12mol)中，滴加53克硫酸二甲酯(0.42mol)的DMF，约1小时滴完。继续反应4小时，减压蒸去DMF，加入甲苯100毫升搅拌20分钟，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收甲苯(所回收甲苯继续套用于此)，所得固体于异丙醇中重结晶，产率88％。

实施例3

5℃下，将氢氧化钠20g(0.5mol)及120毫升水所配成的碱液加入2克四正丁基溴化铵及对氰甲基苯甲酸甲酯21g(0.12mol)中，滴加53克硫酸二甲酯(0.42mol)，约1小时滴完。继续反应4小时。加入甲苯100毫升搅拌20分钟(此时仍维持原温度)，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收甲苯(所回收甲苯继续套用于此)，所得固体于异丙醇中重结晶，产率90％。

实施例4

5℃下，将氢氧化钠20g(0.5mol)及120毫升水所配成的碱液加入2克四丁基氯化铵及对氰甲基苯甲酸乙酯23g(0.12mol)中，滴加53克硫酸二甲酯(0.42mol)的二氯甲烷溶液，约1小时滴完。继续反应4小时。加入甲苯100毫升搅拌20分钟(此时仍维持原温度)，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收溶剂，所得固体于异丙醇中重结晶，产率85％。

实施例5

35℃下，将氢氧化钾28g(0.5mol)及120毫升水所配成的碱液加入2克TEBA(三乙基苄基溴化铵)及对氰甲基苯甲酸甲酯21g(0.12mol)中，滴加53克硫酸二甲酯(0.42mol)的100ml乙腈溶液，约1小时滴完。继续反应4小时。加入甲苯100毫升搅拌20分钟(此时仍维持原温度)，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收甲苯(所回收甲苯继续套用于此)，所得固体于异丙醇中重结晶，产率86％。

实施例6

15℃下，将氢氧化钠20g(0.5mol)及120毫升水所配成的碱液加入2克TEBA(三乙基苄基溴化铵)及对氰甲基苯甲乙酯23g(0.12mol)中，滴加53克硫酸二甲酯(0.42mol)的100ml甲苯溶液，约1小时滴完。继续反应4小时。加入甲苯100毫升搅拌20分钟(此时仍维持原温度)，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收甲苯(所回收甲苯继续套用于此)，所得固体于异丙醇中重结晶，产率88％。

实施例7

-5℃下，将氢氧化钠20g(0.5mol)及120毫升水所配成的碱液加入2克TEBA(三乙基苄基溴化铵)及对氰甲基苯甲乙酯23g(0.12mol)中，滴加53克硫酸二甲酯(0.42mol)的100毫升甲醇溶液，约1小时滴完。继续反应4小时。减压蒸干甲醇，加入甲苯100毫升搅拌20分钟(此时仍维持原温度)，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收甲苯(所回收甲苯继续套用于此)，所得固体于异丙醇中重结晶，产率88％。

实施例8

5℃下，将氢氧化钠20g(0.5mol)及120毫升水所配成的碱液加入2克TEBA(三乙基苄基溴化铵)及对氰甲基苯甲乙酯23g(0.12mol)中，滴加65克硫酸二乙酯(0.42mol)的100毫升乙醇溶液，约1小时滴完。继续反应4小时。减压蒸干乙醇，加入甲苯100毫升搅拌20分钟(此时仍维持原温度)，静置，分层，水液再以30×2毫升甲苯萃取两次合并有机液，水洗至中性减压回收甲苯，减压回收甲苯(所回收甲苯继续套用于此)，所得固体于异丙醇中重结晶，产率72％。

步骤B：

实施例9

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸甲酯20.0克(0.1mol)、预先干燥好的二甲苯40ml和4mlDMF的混合溶剂，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量6克NaH(60wt％含量，0.15mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ--丁内酯20.0克(0.24mol)的70ml甲苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入200ml冰水，控制内温低于10℃，分出水相，再用75ml×2水萃取，合并水相，所得化合物Vb的水溶液直接用于下一步反应。

将Vb的水溶液用6NHCl调PH为2以下，加50ml×2乙酸丁酯萃取、干燥可得式化合物(Va)¹H NMR(300MHz，CDCl₃，TMS)：δ1.75(s，6H，CH₃)，2.54-2.93(m，2H，CH₂)，4.45-4.59(m，3H，COCHCO，OCH₂)，7.60-7.64(d，2H，J＝12Hz，Ar)，8.09-8.13(d，2H，J＝12Hz，Ar).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ25.6，28.6，37.2，47.9，67.64，125.2，125.5，130.0，130.6，147.2，172.7，192.2.IR(cm^-1)：3062，2990，2237，1749，1679，1604，1570，1481，1452，1409，1370，1016，950，857，812，683.HR-MS(ESI)Calcd for C₁₅H₁₅N₁Na₁O₃：280.0944.Found：280.0941。

实施例10

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸乙酯21.7克(0.1mol)、预先干燥好的甲苯40ml，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量6.5克CH₃ONa(0.12mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ-丁内酯20.0克(0.24mol)的70ml甲苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入200ml冰水，控制内温低于10℃，分出水相，再用75ml×2水萃取，合并水相，所得化合物Vb的水溶液直接用于下一步反应。

实施例11

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸甲酯20.0克(0.1mol)、预先干燥好的苯50ml，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量6克NaH(60wt％含量，0.15mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ-丁内酯20.0克(0.24mol)的60ml苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入200ml冰水，控制内温低于10℃，分出水相，再用75ml×2水萃取，合并水相，所得化合物Vb的水溶液直接用于下一步反应。

实施例12

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸甲酯20.0克(0.1mol)、预先干燥好的THF40ml，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量7.8克NaNH₂(0.2mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ--丁内酯20.0克(0.24mol)的70ml甲苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入200ml冰水，控制内温低于10℃，分出水相，再用75ml×2水萃取，合并水相，所得化合物Vb的水溶液直接用于下一步反应。

实施例13

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸乙酯21.7克(0.1mol)、预先干燥好的二氯甲烷40ml，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量7.8克NaNH₂(0.2mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ-丁内酯20.0克(0.24mol)的70ml甲苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入200ml冰水，控制内温低于10℃，分出水相，再用75ml×2水萃取，合并水相，所得化合物Vb的水溶液直接用于下一步反应。

实施例14

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸叔丁酯24.5克(0.1mol)、预先干燥好的N，N-二甲基甲酰胺40ml，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量7.8克NaNH₂(0.2mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ-丁内酯20.0克(0.24mol)的70ml甲苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入200ml冰水，控制内温低于10℃，分出水相，再用75ml×2水萃取，合并水相，所得化合物Vb的水溶液直接用于下一步反应。

步骤C：

实施例15

将步骤B所生成的Vb的水溶液用冰醋酸调节pH等于11，在40℃下搅拌4小时，反应结束后体系再用冰醋酸和5％氢氧化钠调节至中性。加入50ml×3二氯甲烷充分搅拌萃取，水相弃去，合并有机相，有机层色浅，水相棕红(保留)。有机相用适量无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到浅橙黄液体。直接用于下一步反应。产率89％。

实施例16

将步骤B所生成的Vb的水溶液用冰醋酸调节pH等于11，加入30ml甲醇，在60℃下搅拌4小时，反应结束后体系再用冰醋酸和5％氢氧化钠调节至中性。减压蒸干甲醇，加入水100ml和50ml×3二氯甲烷充分搅拌萃取，水相弃去，合并有机相，有机层色浅，水相棕红(保留)。有机相用适量无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到浅橙黄液体。直接用于下一步反应。产率86％。

实施例17

将步骤B所生成的Vb的水溶液用冰醋酸调节pH等于11，加入30ml乙腈。在60℃下搅拌4小时，反应结束后体系再用冰醋酸和5％氢氧化钠调节至中性。减压蒸干乙腈，加入水100ml和50ml×3二氯甲烷充分搅拌萃取，水相弃去，合并有机相，有机层色浅，水相棕红(保留)。有机相用适量无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到浅橙黄液体。直接用于下一步反应。产率89％。

实施例18

将步骤B所生成的Vb的水溶液用冰醋酸调节pH等于11，加入30ml乙酸乙酯。在60℃下搅拌4小时，反应结束后体系再用冰醋酸和5％氢氧化钠调节至中性。减压蒸干溶剂，加入水100ml和50ml×3二氯甲烷充分搅拌萃取，水相弃去，合并有机相，有机层色浅，水相棕红(保留)。有机相用适量无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到浅橙黄液体。直接用于下一步反应。产率80％。

实施例19

将步骤B所生成的Vb的水溶液用冰醋酸调节pH等于11，加入30ml甲苯。在60℃下搅拌4小时，反应结束后体系再用冰醋酸和5％氢氧化钠调节至中性。分出有机相，加入水100ml和50ml×3二氯甲烷充分搅拌萃取，水相弃去，合并有机相，有机层色浅，水相棕红(保留)。有机相用适量无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到浅橙黄液体。直接用于下一步反应。产率87％。

实施例20

将步骤B所生成的Vb的水溶液用冰醋酸调节pH等于11，加入30ml1，2-二氯乙烷。在60℃下搅拌4小时，反应结束后体系再用冰醋酸和5％氢氧化钠调节至中性。分出有机相，加入水100ml和50ml×3二氯甲烷充分搅拌萃取，水相弃去，合并有机相，有机层色浅，水相棕红(保留)。有机相用适量无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到浅橙黄液体。直接用于下一步反应。产率85％。

实施例21

将步骤B所生成的Vb的水溶液用盐酸酸调节pH等于2-3，在60℃下搅拌4小时，停止反应，加入乙酸丁酯，分出有机相，50ml×3乙酸丁酯充分搅拌萃取，水相弃去，合并有机相，有机相用适量无水硫酸镁干燥，除去溶剂得到浅橙黄液体。直接用于下一步反应，产率80％。

实施例22

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸甲酯20.0克(0.1mol)、预先干燥好的二甲苯40ml和4mlDMF的混合溶剂，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量6克NaH(60wt％含量，0.15mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ--丁内酯20.0克(0.24mol)的70ml甲苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入100ml冰水，然后加热到50℃脱羧反应5个小时后，分出有机相，再用75ml×2乙酸丁酯萃取，合并有机相，干燥、过滤、减压除溶剂得到产物可直接用于下步反应。

实施例23

向带温度计、氮气入口、滴液漏斗、冷凝管和机械搅拌的干燥容器中加入4-(2-氰基异丙基)苯甲酸甲酯20.0克(0.1mol)、预先干燥好的二甲苯40ml和4mlDMF的混合溶剂，搅拌溶解物料。通氮置换空气，在尽可能隔绝湿气的情况下称量6克NaH(60wt％含量，0.15mol)。并尽快转移入容器中，升温至100℃。开始滴加10.0克γ--丁内酯20.0克(0.24mol)的70ml甲苯溶液，约4h左右滴加完毕，然后再回流反应2h。用水冷却至室温后用冰水冷却至0℃附近，在快速搅拌下一次加入100ml冰水，然后加硫酸调PH为2-3，加热到50℃脱羧反应5个小时后，分出有机相，再用75ml×2乙酸丁酯萃取，合并有机相，干燥、过滤、减压除溶剂得到产物可直接用于下步反应。

Claims

1.一种非索菲那定中间体2-(4-(4-羟基丁酰基)苯基)-2-甲基丙腈的制备方法，其特征在于以对氰甲基苯甲酸酯式化合物(II)为原料，经过甲基化、缩合得到合成非索非那定的关键中间体(Va)及盐(Vb)，然后再水解得到式化合物(VI)

包括如下步骤：

1)式化合物(VI)可由化合物(Va)或其盐(Vb)在碱性或酸性条件下，在溶剂中于40-100℃脱羧得到；碱性条件控制在pH＝10-14；酸性条件控制在pH＝1-4；所述溶剂选自下列之一或它们的任意组合水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二甲苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮；

2)式化合物(Vb)可由化合物(III)与γ-丁内酯(化合物(IV))在碱性条件下在有机溶剂中于50-150℃反应而得，式化合物(Va)可由式化合物(Vb)在酸性条件下酸化而得；所述溶剂选自下列之-或它们的任意组合：苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环；所述反应在碱性条件下进行，选用下列之一或它们的任意组合：氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、丁基锂、六甲基二氨基硅锂(LiHDMS)、二异丙基胺锂LDA；

3)式化合物(III)可由式化合物(II)与硫酸二甲酯在碱性条件下，在溶剂中于-20-50℃反应而得；所述溶剂选自下列之一或它们的任意组合：水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、二甲苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮、四氢呋喃、二氧六环，有机溶剂的用量按每1g式化合物(II)计算为1～5ml；所述的化合物(III)的制备方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，碳酸钠，碳酸钾；

式化合物(III)到式化合物(Va)或(Vb)再到式化合物(VI)可以不经分离纯化“一锅法”进行。