CN1165515A - 制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯和长链ω-羟基羧酸的方法 - Google Patents

Abstract

通过γ-丁内酯与一种非常易得的廉价二羧酸酯的缩合反应可以意想不到的高选择性和产率制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯，所述二羧酸酯的结构如以下通式所示：ROOC(CH₂)_nCOOR式中n表示7-13的整数，而R表示烷基或链烯基。此外，将2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯水解和脱羧再将所得产物中的羰基还原为亚甲基可以制备长链ω-羟基羧酸。

Description

制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4- 丁内酯和长链ω-羟基羧酸的方法

                        技术领域

本发明涉及一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯和一种长链ω-羟基羧酸的方法。

                        发明背景

一种大环内酯可通过分子内环化反应从一种长链ω-羟基羧酸制得。此类大环内酯如环十五烷内酯和环十六烷内酯是制备麝香气味的重要原料。已知2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯可经水解，脱羧，和随后的羰基还原反应转变成一种长链ω-羟基羧酸。本发明涉及一种制备长链ω-羟基羧酸(该羧酸是大环内酯的一种中间体)和2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯(该内酯是所说的酸的中间体)的方法。

通常，有许多已知方法可以合成长链ω-羟基羧酸如15-羟基十五烷酸和16-羟基十六烷酸。一个例子是荷兰专利67458(1951)〔Polak和Schwarz〕C.A.459076(1951)所公开的方法。然而，这种方法需多达十个步骤来合成长链ω-溴代羧酸(bromoxylic acid)，然后再水解成长链ω-羟基羧酸。这种方法因需许多合成步骤，原料利用率较低，而且因此不适于工业大量生产，所以不能提供令人满意的工业方法。

另一个已知方法在日本专利公开(Kokai)HEI5-86013中公开，该方法以ω-氰基脂肪族酯和γ-丁内酯为原料。具体做法是，在一种碱金属醇化物存在下11-氰基十一烷酸甲酯与γ-丁内酯反应生成α-(11-氰基十一烷酰基)-γ-丁内酯，然后该产物水解为15-羟基-12-氧代十五烷腈，分离后再次水解并还原得到15-羟基十五烷酸。

这种方法虽是一个好方法，但并不足以让人满意，因为许多原料不易得到，而且还由于必须使用价格较高的11-氰基十-烷酸甲酯作为原料。另一问题(虽然并不太严重)是ω-位的腈基最终必须转变成羧基。

                        发明概述

本发明的目的是提供一种便利的工业方法来制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯，从而可从易得的原料经简便的工艺制备长链ω-羟基羧酸。另一个目的是提供一种便利的工业方法来制备长链ω-羟基羧酸。

经过认真的研究之后，本发明的发明人发现通过γ-丁内酯与如下通式所示的一种廉价易得的二羧酸酯之间的缩合反应可以制得2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯，其选择性和收率出乎预料地高，这种二羧酸酯的通式是：ROOC(CH₂)_nCOOR(其中n表示7到13的整数，和R表示烷基或链烯基)，从而完成了本发明。本发明的发明人发现2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯经水解和脱羧并将所得产物中的羰基还原成亚甲基，可以制得长链ω-羟基羧酸，从而建立了制备长链ω-羟基羧酸的便利的工业方法。

本发明所使用的典型的长链二羧酸酯的分子包含二个酯官能基，它们通过亚甲基长链相连。因而，长链二羧酸酯与草酸酯这样两个酯官能基紧靠在一起的化合物有很大不同，它们易发生自缩合和分子内交联这样的副反应(Dieckmann缩合；J.P.Schaefer，有机反应，Vol.15，P.1，JohnWisely&Sons，1967)。

所以可以预料，若试图通过不同的酯如长链二羧酸酯和单羧酸酯(包括内酯，即分子内的酯)的缩合来制备特定的缩合产物，则只能形成一种实践性差且选择性低的方法。本发明的发明人已发现γ-丁内酯与己二酸酯(一种包含较少碳原子数的二羧酸酯)反应也得到相同的结果。不过，他们还发现，与上述预计相反，当单羧酸酯和二羧酸酯分别使用γ-丁内酯和9-15个原子的二羧酸酯时，在γ-内酯的α位和长链二羧酸酯的一个酯基之间发生选择性缩合，高产率地生成2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯。

众所周知，长链二羧酸价格低，并且广泛用作高级尼龙如尼龙612和尼龙610的原料，因而长链二羧酸酯也可以低成本容易地获得。

本发明的最优选实施方案

本发明中，缩合反应应在一种包含碱的缩合剂存在下进行。此处所使用的缩合剂是酯的Claisen缩合和Dieckmann缩合所常使用的缩合剂，包括碱金属如锂、钠、和钾；碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠、和氢化钾；氨的碱金属盐如氨化锂、氨化钠、和氨化钾；胺的碱金属氨化物如二异丙基氨化锂，二异丙基氨化钠，N-甲基苯胺锂(lithium N-methylanilide)，和N-甲基苯胺钠；胺的镁盐如氯化二异丙基氨基镁和氯化N-甲基苯胺基镁；碱金属的醇化物如甲醇钠，乙醇钠，正丙醇钠，异丙醇钠，正丁醇钠，和叔丁醇钾；和碱金属有机化合物如萘钠和三苯基甲基钠。本发明优选的缩合剂是碱金属醇化物，其通式为ROM，其中R和M分别表示1-4个碳的烷基和碱金属。本发明中所用的缩合剂量并没有特定的限制，但优选范围是每1摩尔γ-丁内酯使用0.1～5当量，更优选0.5～3当量。

缩合反应的温度并无特定的限制，但优选范围是0-200℃，更优选为50-150℃。

本发明所使用的二羧酸酯的用量应超过γ-丁内酯的摩尔数，优选为γ-丁内酯摩尔量的二倍。采用二倍摩尔量对提高选择性十分有效。为了提高反应效率，最好从反应产物中回收未反应的二羧酸酯并在缩合反应中循环使用。通过简单的蒸馏可以很容易地从反应产物中回收未反应的二羧酸酯。使用过量摩尔量的二羧酸酯，加上其循环利用，可进一步提高反应效率。

溶剂并不是非有不可，但是可在该反应中使用酯缩合反应中广为使用的溶剂，只要所述溶剂不降低缩合剂的反应活性。本发明所使用的通式为ROOC(CH₂)_nCOOR的酯中含有的基团R应是烷基或链烯基。为使用方便，优选含1～6个碳的烷基和链烯基。具体而言，这些R基团包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、2-乙基己基、辛基、烯丙基、2-丁烯基、和2-己烯基，特别优选甲基。

制备本文所提出的长链ω-羟基羧酸的方法如下所述。将前述缩合反应得到的2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯水解，同时通过脱羧反应除去内酯部分中的羰基碳，再将所得产物中的羰基还原为亚甲基，可以很容易地制得长链ω-羟基羧酸。反应路径如下所述。通式1                       通式3

当通式1所示的化合物，即2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯在强碱或酸的水溶液中水解时生成通式3(其中n是7～13的整数)所示的中间体产物。将通式3的化合物立即脱羧并转变为通式4(其中n是7～13的整数)所示的化合物。尽管我们并没有分离出通式4的化合物加以鉴定，但是在此反应中生成通式3所示的化合物是显而易见的。当水解反应使用强碱时通式3和4的中间体中的羧基以溶解于溶剂的羧酸盐形式存在。能水解内酯和酯的任何一种强碱都可以用于水解通式1的化合物，不过有用的强碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠，和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；和碱土金属的氢氧化物如氢氧化钡。优选的酸包括无机酸如硫酸。任何一种能将酮还原为亚甲基的公知方法都可用于将通式4化合物中的酮还原为亚甲基。

一个例子是通过与肼反应生成产物腙，然后与碱一起加热使酮还原为亚甲基。有用的方法包括黄鸣龙的改进方法[Huang-Minlon，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)68，2487(1946)]，这种方法通常称为Wolff-Kishner还原(David Todd，有机反应，Vol.4，p.378，John Wiley&Sons，1948)。

这种腙可不必分离，而是在反应体系中生成后用碱处理。

有用的碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；碱金属铝酸盐如铝酸钠和铝酸钾；碱金属磷酸盐如磷酸钠和磷酸钾；碱金属乙酸盐如乙酸钠和乙酸钾；和碱金属的醇化物如甲醇钠。

优选温度范围是150～250℃。肼的摩尔用量最好是等于或大于通式4化合物的用量，更优选为1-3倍。优选的肼包括水合肼和硫酸肼。

酮还原为亚甲基的其他有用方法包括酸与锌或锌汞合金并用，这种还原方法通常称为Clemmensen还原[E.L.Martin，有机反应，Vol.1，p.155，John Wiley&Sons，(1942)]。

在本发明中最好使用肼。

为了将通式1的化合物转变为ω-羟基羧酸，中间体即水解得到的通式4的化合物或含有所述中间体的反应混合物可以直接进行后续的酮还原过程，而不必分离或离析出通式4的化合物，从而制得ω-羟基羧酸。不过，可以分离出通式4的化合物。例如，可在碱水溶液中将通式1的化合物水解和脱羧以生成含有通式4化合物(这里，通式4化合物以碱金属羧酸盐的形式存在)的反应混合物，在该混合物中加入肼以生成腙，然后加热升温到所需温度并在碱存在下进行酮还原反应以获得含有通式2化合物的碱溶液。然后，将此混合物酸化可释放出ω-羟基羧酸。无需申明，本发明不局限于上述方法。此外，通式1的化合物在反应期间可不进行分离，而是将含通式1化合物的反应混合物直接进行反应生成通式2的ω-羟基羧酸。通过诸如高度稀释，聚合/解聚，和分子内酯交换的方法引起的分子内环化可由通式2的ω-羟基羧酸容易地生成大环内酯。

不但可由本发明方法制备的纯的通式2的ω-羟基羧酸，还可直接由含ω-羟基羧酸为主要成分的反应产物(通过进行反应而不分离和提纯通式1和4的中间体而得到)，经环化反应很容易地生成大环内酯。

参照以下实施例进一步说明本发明。不过，这些实施例仅做为本发明方法的举例说明，而不能视为是对本发明范围的任何限制。实施例1

于室温下将1，12-十二烷二酸二甲酯(55.7g，216mmol)，γ-丁内酯(4.3g，50mmol)和钠(1.2g，52mmol)混合并在110-115℃加热搅拌2小时。冷却后加入过量甲醇，将混合物倒入冰水浴中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。对油状残余物进行减压蒸馏(油浴温度170-180℃，0.5-0.2mmHg)，然后蒸馏出过量的1，12-十二烷二酸二甲酯。得到42.17g馏份和14.48g蒸馏残余物。将6g蒸馏残余物用苯/乙酸乙酯混合溶剂溶解并展开，进行硅胶柱色谱分离，得到4.13g通式1的化合物(n＝10，R＝Me)。

用乙醚/己烷混合物对此化合物进行重结晶得到3.42g通式1(n＝10，R＝Me)的化合物，其熔点为43～45℃，IR，NMR，和质谱分析证明所得化合物确实具有通式1(n＝10，R＝Me)所示的结构。元素分析                             C     HC₁₇H₃₈O₅     计算值(％)         65.36    9.03

            实测值(％)         65.53    8.99蒸馏残余物的气相色谱分析表明该产物含有68％(重量)的通式1(n＝10，R＝Me)的化合物。基于γ-丁内酯的产率为64％。实施例2

于室温下将1，12-十二烷二酸二甲酯(55.7g，216mmol)，γ-丁内酯(4.3g，50mmol)，和甲醇钠(2.81g，52mmol)混合并于110-115℃加热搅拌2小时。用与实施例1相同的后处理方法处理后，得到43.26g馏分和13.91g蒸馏残余物。对蒸馏残余物的分析表明，该产物含有69％(重量)的通式1(n＝10，R＝Me)的化合物。基于γ-丁内酯的产率为62％。

用氢化钠和氨基钠代替甲醇钠进行该方法，在相同摩尔组成和相同反应条件下进行上述反应。结果表明，使用氢化钠和氨基钠时通式1(n＝10，R＝Me)化合物的产率分别为65％和57％。实施例3

加60ml甲苯作为溶剂，其余条件同前进行反应。通式1(n＝10，R＝Me)化合物的产率为56％。实施例4

于室温下将1，12-十二烷二酸二甲酯(30.96g，120mmol)，γ-丁内酯(42.58g，120mmol)，和甲醇钠(1.69g，30mmol)混合并在除去甲醇的同时于110℃加热搅拌2小时。按与实施例2相同的方法后处理并蒸馏后，得到23.63g馏分和8.36g蒸馏残余物。蒸馏残余物的分析表明，该产物含有85.1％(重量)的通式1(n＝10，R＝Me)化合物。产率为62％，而选择性为77％。当进行相同反应而不除去反应产生的甲醇时，产率为62％，而选择性为63％。

用60mmol或180mmol1，12-十二烷二酸二甲酯进行相同的反应。

在前一种情况中，当反应过程中除去甲醇时产率为62％，而选择性为70％，而当反应过程中不除去甲醇时，产率为49％，选择性为56％。在后一种情况中，当反应过程中除去甲醇时产率为79％、选择性为79％，而当反应过程中不除去甲醇时产率为65％、选择性为66％。实施例5

于室温下将1，13-十三烷二酸二甲酯(＝巴西基酸二甲酯)(65.2g，200mmol)，γ-丁内酯(4.3g，50mmol)，和金属钠(1.20g，52mmol)混合并于110-115℃加热搅拌2小时。冷却并加入过量甲醇后，将混合物倒入稀盐酸中并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层并用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。减压蒸馏(油浴温度180-200℃，0.5～0.2mmHg)油状残余物，然后蒸出过量巴西基酸二甲酯。加热残余物得到4.2g通式1(n＝11，R＝Me)化合物的馏份，其沸点为209-213℃/10^-2mmHg。用柱色谱法进一步精制产物，分离出9.8g通式1(n＝11，R＝Me)化合物。

IR、NMR和质谱测量证实了产物的结构。基于γ-丁内酯的产率为60％。

元素分析                     C     H

C₁₈H₃₀O₅  计算值(％)    66.24    9.26

             实测值(％)    66.51    9.12实施例6

按与实施例1相同的方法使1，12-十二烷二酸二甲酯(55.7g，216mmol)，γ-丁内酯(4.3g，50mmol)和金属钠(1.20g，52mmol)进行反应。

蒸出过量的1，12-十二烷二酸二甲酯，得14.50g主要由通式1(n＝10，R＝Me)化合物组成的蒸馏残余物(含量：72％(重量))。将残余物与150g甲醇和300g氢氧化钠水溶液混合，然后加热回流5.5小时。该物料用吸气器吸气直至蒸出2/3的甲醇和水。然后，往剩余物中加入80ml二甘醇和6.5ml85％水合肼，随后于110℃加热搅拌1小时，再加热至195～200℃并在该温度下搅拌14小时。冷却后加入稀盐酸，并用氯仿萃取。经后处理得13.7g含有15-羟基十五烷酸2(n＝10)为主要成分的结晶剩余物。经分子内酯基转移反应实现环化，得5.18g环十五烷内酯粗产物，该产物含97％(重量)的环十五烷内酯。实施例7

按实施例5的方法，将1，13-十三烷二酸二甲酯(＝巴西基酸二甲酯)(65.2g，200mmol)，γ-丁内酯(4.3g，50mmol)与金属钠(1.20g，52mmol)反应。反应结束之后，蒸出过量的巴西基酸二甲酯，生成15.3g含有通式1(n＝11，R＝Me)化合物作为主要成份的蒸馏剩余物。将此产物与150g甲醇和300g4％氢氧化钠水溶液混合，然后加热回流5.5小时。按与实施例6相同的方法进行肼还原得14.4g含有16-羟基十六烷酸4(n＝11)的结晶产物，然后环化生成5.17g环十六烷内酯粗产物。精制该产物得纯的环十六烷内酯，其光谱性质和物理性质与标准样品相同。实施例8

按与实施例6相同的方法将1，12-十二烷二酸二甲酯(55.7g，216mmol)，γ-丁内酯(4.3g，50mmol)，与金属钠(1.20g，52mmol)反应，经后处理得13.2g含有15-羟基十五烷酸4(n＝10)为主要成分的结晶剩余物。气相色谱分析表明该剩余物含有61％(重量)15-羟基十五烷酸4(n＝10)。实施例9

按与实施例6相同的方法将1，10-癸烷二酸二甲酯(癸二酸二甲酯)(49.7g，216mmol)，γ-丁内酯(4.3g，50mmol)与钠(1.20g，52mmol)反应，经后处理得11.7g含13-羟基十三烷酸4(n＝8)为主要成份的结晶剩余物。将该产物重结晶并经气相色谱分离出13-羟基十三烷酸。其熔点为77-78℃。它的结构由IR和NMR光谱测定证实。

元素分析                      C     H

C₁₃H₂₆O₃   计算值(％)    67.75    11.38

              实测值(％)    67.81    11.36气相色谱分析表明，上述剩余物含有60％13-羟基十三烷酸4(n＝8)。对照实施例1

于室温下将己二酸二甲酯(17.4g，100mmol)，γ-丁内酯(2.15g，25mmol)，和甲醇钠(1.41g，25mmol)混合，并于110℃加热搅拌2小时同时除去甲醇。按与实施例1相同的方法进行后处理和蒸馏以蒸出己二酸二甲酯。将8.36g蒸馏剩余物进行硅胶色谱分离并用苯/乙酸乙酯(11∶1)混合溶剂展开得0.46g通式1(n＝4，R＝Me)化合物。其产率为8％。实施例10

将通式1(n＝10，R＝Me)化合物(8.37g，26.8mmol)，170g氢氧化钠水溶液和83g甲醇混合并加热回流6小时，然后水解和脱羧。

在一个分液漏斗中加入稀盐酸，冰，和氯仿，再加入上述混合物，然后立即萃取。漂洗氯仿层，并用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂得结晶物料，再用乙醚/己烷混合物重结晶得6.7g通式4(n＝10)化合物。其熔点为77-78℃，其结构由IR和NMR光谱测定证实。

元素分析                      C     H

C₁₅H₂₈O₄   计算值(％)    66.14    10.36

              实测值(％)    66.24    10.02实施例11

将通式1(n＝10，R＝Me)的化合物(150g，4.81mmol)与20g3％硫酸混合并于搅拌条件下加热6小时。加入冰和氯仿，然后萃取。用水洗涤氯仿层，并用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂得结晶物质。将产物进行三甲硅烷基化，产物进行气相色谱分析。结果表明生成通式1(n＝10)化合物，产率为38％。实施例12

将通式4(n＝10)化合物(2.72g，10mmol)与2.0g研磨的氢氧化钠，16ml二甘醇，1.3ml85％水合肼，和0.6ml甲醇混合，并于110℃搅拌30分钟。将混合物加热到195-200℃并搅拌15小时。在此期间，可馏出组分被完全蒸出以确保从体系中除去。冷却剩余物，酸化并用氯仿萃取。将氯仿层水洗，并用无水硫酸镁干燥，再蒸出溶剂得到结晶物质。将其用苯重结晶得2.1g15-羟基十五烷酸4(n＝10)。产率为81％。产物的熔点为84～86℃。15-羟基十五烷酸的结构由IR和NMR光谱测定证实。

元素分析                     C     H

C₁₅H₃₀O₃  计算值(％)    69.72    11.70

             实测值(％)    69.85    11.57实施例13

将通式1(n＝10，R＝Me)化合物(2.00g，6.41mmol)，氢氧化钠水溶液(1.75g，43.7mmol)，40g水，和20g甲醇混合并加热回流4小时。维持油浴130℃以蒸出大约一半的甲醇和水。蒸馏之后，加入11ml二甘醇，并继续蒸馏1小时。然后，加入101ml85％水合肼并于110℃搅拌40分钟。将体系加热到195～200℃且在该温度搅拌16小时，再按与实施例12相同的方法进行后处理，得到1.57g结晶物质。将该物质三甲硅烷基化并用气相色谱分析产物。结果表明产物含有99％15-羟基十五烷酸2(n＝10)。通式1(n＝10，R＝Me)化合物的产率为94％。实施例14

将锌(2.14g)与3.57ml水混合并往混合物中加入0.1ml浓盐酸，和氯化汞(0.21g)，充分摇晃5分钟以确保汞齐化。倾析除去上层液体。在所得产物中加入1.34ml水和3.1ml浓盐酸，然后加入1.5ml甲苯和通式4(n＝10)化合物(1.36mmol)，接着加热回流11小时，6小时后加1ml浓盐酸。反应完成后，加入水和氯仿进行萃取。氯仿层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，再蒸去溶剂，得1.10g结晶剩余物。气相色谱分析表明15-羟基十五烷酸2(n＝10)的产率为51％。实施例15

将通式4(n＝10)化合物(1.00g，3.68mmol)溶于50ml甲醇，加入甲苯磺酰肼(1.4g)，然后加热回流3小时。在冷却和搅拌的同时向该溶液逐渐加入1.4g硼氢化钠，再继续加热回流4小时。完成反应后，将溶液倒入稀盐酸中用氯仿萃取。经后处理得1.47g剩余物。气相色谱分析表明15-羟基十五烷酸2(n＝10)的产率为62％。实施例16

将通式1(n＝11，R＝Me)化合物(2.00g，6.13mmol)水解、脱羧、并用肼(1.4g)还原，得到1.59g含有16-羟基十六烷酸2(n＝11)为主要成份的结晶物质。用苯重结晶得1.2g16-羟基十六烷酸2(n＝11)。其熔点为92-94℃，其结构由IR和NMR光谱测定证实。

元素分析                       C     H

C₁₆H₃₂O₃   计算值(％)    72.93    10.88

              实测值(％)    73.11    10.69

Claims (10)

1.一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，所述内酯具有以下通式所示的结构

式中n是7～13的整数而R是烷基或链烯基，其中γ-丁内酯与一种二羧酸酯进行缩合反应，所述二羧酸酯具有以下通式所示的结构：

ROOC(CH₂)_nCOOR，式中n和R如上所述。

2.如权利要求1所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中缩合反应是在含碱的缩合剂的存在下进行的。

3.如权利要求2所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中含碱的缩合剂的用量是每1molγ-丁内酯用0.5-3当量。

4.如权利要求3所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中含碱的缩合剂是一种碱金属醇化物，该醇化物具有通式ROM所示的结构，式中R表示具有1～4个碳原子的烷基，而M表示一种碱金属。

5.如权利要求1到4中任意一项所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中进行反应的温度范围为50～150℃。

6.如权利要求1到5中任意一项所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中二羧酸酯的摩尔用量相对于γ-丁内酯过量。

7.如权利要求6所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中每1摩尔γ-丁内酯使用2摩尔或更多的二羧酸酯。

8.如权利要求1到7中任意一项所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中所述二羧酸酯是二羧酸的甲酯。

9.如权利要求1到8中任意一项所述的一种制备2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯的方法，其中未反应的二羧酸酯从反应混合物中回收并在缩合反应中循环利用。

10.一种制备长链ω-羟基羧酸的方法，其中γ-丁内酯与具有通式ROOC(CH₂)_nCOOR(其中n是7-13的整数而R是烷基或链烯基)所示结构的二羧酸酯进行缩合反应，制得2-(ω-烷氧基羰基链烷酰基)-4-丁内酯，该内酯具有下列通式所示的结构：

式中n和R如前所述，然后将该产物水解和脱羧，再将所得产物中的羰基还原为亚甲基。