CN105294679A - 一种制备吡喹酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备吡喹酮的方法，所述方法的反应路线如下所示：反应式中的R1选自C1～C4的烷烃。本发明可实现利用价廉易得的原料、简单的操作、温和的反应条件、低毒、低危险及低成本合成高纯度吡喹酮的目的，符合工业化生产要求，具有显著性应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备吡喹酮的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
吡喹酮(Praziquante1)，又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。吡喹酮由于其开发时间早，毒副作用小，不易产生耐药性等众多优点，使其在抗球虫药市场占据了较大市场份额。吡喹酮的化学结构式如下所示：
目前，关于吡喹酮的合成主要有如下6条路线：
路线1：以异喹啉为起始原料，经Reissert反应、催化氢化、酰化、环合、水解以及酰化反应制得吡喹酮(Experientia，1977，33(8)：1036-1037)，反应路线如下所示：
该路线是我国目前工业生产采用的方法，虽然该方法工艺成熟、原料易得、成本较低，但由于需要高压加氢操作和使用剧毒原料氰化钾，对于安全操作和三废处理带来了很大困难，不利于工业化生产。
路线2：以亚氨基二乙腈为起始原料，合成关键中间体4-环己甲酰基-1-苯乙基哌嗪-2，6-二酮，再经选择性还原成酮醇，而后环合生成吡喹酮(Heterocycles，1983，20(9)：1731-1735)，反应路线如下所示：
虽然该路线所用原料易得，反应条件温和；但步骤较长，也不利于工业化生产。
路线3：以4-乙酰基(或苯甲酰基)哌嗪-2,6-二酮和苯乙基碘为起始原料，合成关键中间体4-乙酰基(或苯甲酰基)-l-苯乙基哌嗪-2,6-二酮，再经选择性还原成酮醇，而后环合、水解、酰化生成吡喹酮(Heterocycles，1983，20(9):1731-1735)，反应路线如下所示：
虽然该路线反应条件温和，步骤不长，但收率不高(约24～32％)，且原料不易得，也不利于工业化生产。
路线4：采用固相法合成吡喹酮，即：在固相树脂上，通过关键中间体的分子内N-烷基化和酰亚胺离子环合制得吡喹酮(TetrahedronLett.，2006，47:1287-1290)。缩醛连接在固相树脂上，通过关键中间体的分子内N-烷基化反应生成酰亚胺离子，环合生成吡喹酮离开树脂。虽然该路线原料易得，步骤不长，周期短，收率较高(约为57％)，且产物分离提纯方便，但是，树脂供应较难解决，也不利于工业化生产。
路线5：以邻溴苯乙胺、二甲氧基乙醛、甘氨酸苯酯和环己基甲酸为起始原料，合成中间体1-[2-(2-溴苯基)乙基]-4-(环己甲酰基)-1,3,4-三氢吡嗪-2-酮，再经分子内自由基环合反应制得吡喹酮(J.Org.Chem.，2002，67(12):3985-3988)，反应路线如下所示：
虽然该路线原料易得，环合反应不用强酸催化，条件温和，但周期较长，收率不高(约15％)，不适合工业化。
路线6：以苯乙胺和氨基乙酰氯盐酸盐为起始原料，合成关键中间体1，再与氯乙醛缩二甲醇缩合制得中间体2，再在强酸作用下环合成中间体3，最后再与环己甲酰氯缩合得到最终产物吡喹酮(Heterocycles[J]，1998，48(11):2279-2285)，反应路线如下所示：
该路线虽然具有反应原料易得，条件温和，操作相对安全，但是反应路线较长，操作起来比较繁琐，且反应收率不是太高，所以此路线工业化生产周期长，效率不高，不利于工业效益的最大化。
综上所述可见，现有技术中关于吡喹酮的制备工艺均存在不适合规模化工业生产的缺陷和不足之处，本领域啓需研究一种适合工业化的制备高纯度吡喹酮的工艺。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种可实现操作简单、高效率、高收率、环境良好、适合规模化制备高纯度吡喹酮的方法，以满足吡喹酮的工业化生产要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备吡喹酮的方法，所述方法包括如下操作：首先在有机溶剂A中，使式II化合物与式III化合物在碱性条件下于-10～30℃进行缩合反应，当缩合反应完全后不经分离直接加入式IV化合物，在20～100℃继续进行缩合反应，直接得到式V化合物；然后将式V化合物溶于有机溶剂B和强酸形成的混合体系中，进行环合反应，当环合反应结束，加入水，用碱中和反应体系，分液，得到有机相，对有机相进行干燥后，加入式VI化合物和缚酸剂，进行缩合反应，即得到式I化合物：吡喹酮；所述的反应路线如下所示：
反应式中的R1选自C1～C4的烷烃；或者，
所述方法包括如下操作：在有机溶剂C中，使式II化合物与式III化合物在碱性条件下于-10～30℃进行缩合反应，当缩合反应完全后不经分离直接加入式IV化合物，在20～100℃继续进行缩合反应，当反应结束，加水，分液，向有机相中加入式V化合物和强酸，进行环合反应；当环合反应结束，加入水，用碱中和反应体系，分液，得到有机相，对有机相进行干燥后，加入式VI化合物和缚酸剂，进行缩合反应，即得到式I化合物：吡喹酮；所述的反应路线如下所示：
反应式中的R1选自C1～C4的烷烃。
所述的有机溶剂A为卤代烃或芳香烃，优选为二氯甲烷或甲苯。
所述的有机溶剂B为卤代烃或低碳醚，优选为二氯甲烷或乙醚。
所述的有机溶剂C为卤代烃或芳香烃与低碳醚的混合溶剂，优选为二氯甲烷或甲苯与乙醚的混合溶剂。
所述的碱性条件由无机碱或有机碱形成；所述的无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的有机碱优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或N-甲基吗啡啉。
所述的强酸可为无机酸或有机酸，优选为硫酸、盐酸、磷酸、甲酸或乙酸。
用于中和的碱可为无机碱或有机碱，优选为无机碱，如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
所述的缚酸剂可为无机碱或有机碱，优选为无机碱，如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。
式III化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比优选为1:1～1:2。
强酸与式V化合物的摩尔比优选为0.1:1～3:1。
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
1)将现有的多步反应合并成两步或是并成一锅反应，中间无需任何分离纯化操作，只需简单操作即可直接得到目标化合物。不仅降低了反应过程中的投料比，节约了原料，降低了成本，而且大大简化了操作，减少了三废的产生及处理，最终产品只需简单处理就能得到高纯度产品，且总收率可高达75％以上，较原有工艺收率提高近20％，对规模化制备吡喹酮具有重要意义；
2)通过采用苯乙胺与氨基乙酰氯缩合，再与氯乙醛缩二甲醇继续缩合反应，实现了直接在一个反应体系制备式V化合物，后处理简单易操作，只需水洗、分液、浓缩即可得到产品，节省了溶剂，提高了反应效率，符合工业化生产要求；
3)可实现一个反应体系、一种溶剂制备式I化合物，不仅后处理简单，而且总收率可高达75％以上，大大降低了制备成本，提高了生产效率。
总之，本发明可实现利用价廉易得的原料、简单的操作、温和的反应条件、低毒、低危险及低成本合成高纯度吡喹酮的目的，符合工业化生产要求，具有显著性应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1：式V化合物的制备
方法1：在500mL的反应瓶中加入50g(0.41mol,1.0eq)式III化合物，加入250mL二氯甲烷，冰浴降温至0～5℃，搅拌，加入186gEt3N(1.03mol,4.5eq)充分搅拌，然后向反应体系中慢慢加入157g(0.49mol,1.2eq)氨基乙酰氯盐酸盐，加料过程控制反应温度不超过5℃，加料完毕，保温5～15℃反应1.5h，加入61g(0.49mol,1.2eq)氯乙醛缩二甲醇，升温至二氯甲烷回流，回流搅拌2h，反应完毕，将反应体系冷却至10～15℃，将反应混合物加入300mL冰水中，分液，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，浓缩，即得86.5g浅棕色化合物V，HPLC纯度为95.3％，摩尔收率为78.2％。
方法2：在500mL的反应瓶中加入50g(0.41mol,1.0eq)式III化合物，加入250mL溶剂甲苯，冰浴降温至0～5℃，搅拌，加入186gEt3N(1.03mol,4.5eq)充分搅拌，然后向反应体系中慢慢加入157g(0.49mol,1.2eq)氨基乙酰氯盐酸盐，加料过程控制反应温度不超过5℃，加料完毕，保温5～15℃反应1.5h，加入61g(0.49mol,1.2eq)氯乙醛缩二甲醇，升温至50～60℃，保温搅拌2h，反应完毕，将反应体系冷却至10～15℃，将反应混合物加入300mL冰水中，分液，甲苯层用无水硫酸镁干燥，浓缩，即得79.1g浅棕色化合物V，HPLC纯度为94.2％，摩尔收率为71.5％。
实施例2：吡喹酮的制备
方法1：在500mL的反应瓶中加入50g(0.19mol,1.0eq)式V化合物，加入250mL二氯甲烷，冰浴降温控制在5℃以内，剧烈搅拌同时缓慢滴加15g(0.15mol，0.8eq)浓硫酸，滴加过程控温5～10℃，滴加完毕升至室温，反应3.5h，反应结束，将反应液倒入冰水混合物，用氢氧化钠溶液调pH值至11左右，分液，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，干燥后的二氯甲烷层，用冰浴降温至5～10℃，加入24.2g(0.23mol,1.2eq)Na2CO3，控温在5～10℃滴加30.5g(0.21mol,1.1eq)环己甲酰氯，滴加完毕，将反应体系升至室温，搅拌反应2.5h，反应结束，向反应瓶中加入80mL水，分液，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷层，将得到的粗品用甲叔醚重结晶精制，即得到淡黄色固体产品吡喹酮49.8g，HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为85.1％。
方法2：在500mL的反应瓶中加入50g(0.19mol,1.0eq)式V化合物，加入250mL二氯甲烷，冰浴降温控制在5℃以内，剧烈搅拌同时缓慢滴加28.5g(0.29mol，1.5eq)浓盐酸，滴加过程控温在5～10℃，滴加完毕升至室温，反应4h，反应结束，将反应液倒入冰水混合物，用氢氧化钠溶液调pH值至11左右，分液，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，干燥后的二氯甲烷层，用冰浴降温至5～10℃，加入24.2g(0.23mol,1.2eq)Na2CO3，控温在5～10℃滴加30.5g(0.21mol,1.1eq)环己甲酰氯，滴加完毕，将反应体系升至室温搅拌反应2.5h，反应结束，向反应瓶中加入80mL水，分液，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷层，将得到的粗品用甲叔醚重结晶精制，即得到淡黄色固体产品吡喹酮43.1g，HPLC纯度为99.3％，摩尔收率为73.5％。
方法3：在500mL的反应瓶中加入50g(0.19mol,1.0eq)式V化合物，加入250mL乙醚，冰浴降温控制在5℃以内，剧烈搅拌同时缓慢滴加15g(0.15mol，0.8eq)浓硫酸，滴加过程控温5～10℃，滴加完毕升至室温，反应2.5～3h，反应结束，将反应液倒入冰水混合物，用氢氧化钠溶液调pH值至11左右，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，干燥后的有机层，用冰浴降温至5～10℃，加入24.2g(0.23mol,1.2eq)Na2CO3，控温5～10℃滴加30.5g(0.21mol,1.1eq)环己甲酰氯，滴加完毕，将反应体系升至室温搅拌反应3.5～4h，反应结束，向反应瓶中加入80mL水，分液，水层用乙醚50mL×2反萃两次，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩有机层，将得到的粗品用甲醇重结晶精制，即得到淡黄色固体产品吡喹酮47.0g，HPLC纯度为99.7％，摩尔收率为80.3％。
方法4：在500mL的反应瓶中加入50g(0.19mol,1.0eq)式V化合物，加入250mL二氯甲烷，冰浴降温控制在5℃以内，搅拌同时缓慢滴加13.1g(0.28mol,1.5eq)甲酸，滴加过程控温5～10℃，滴加完毕升至室温，反应4.5h，反应结束，将反应液倒入冰水混合物，用氢氧化钠溶液调pH值至11左右，分液，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，干燥后的二氯甲烷层，用冰浴降温至5～10℃，加入31.7g(0.23mol,1.2eq)K2CO3，控温5～10℃滴加30.5g(0.21mol,1.1eq)环己甲酰氯，滴加完毕，将反应体系升至室温，搅拌反应2～2.5h，反应结束，向反应瓶中加入80mL水，分液，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷层，将得到的粗品用甲叔醚和正己烷混合物溶剂重结晶精制，即得到淡黄色固体产品吡喹酮41.2g，HPLC纯度为99.6％，摩尔收率为70.2％。
MS(EI),m/z(relativeintensity,％)312(M+,52),201(96),185(29),173(18),146(35),132(basepeak),113(15),83(30),55(46)；
1HNMR(CDCl3)δ1.24-1.79(10H,m),2.45(1H,m),2.74-2.97(4H,m),4.06(1H,d,J＝16.5Hz),4.45(1H,d,J＝16.5Hz),4.76-4.81(2H,m),5.15(1H,dd,J＝13.4,2.8Hz),7.16-7.27(4H,m)。
实施例3：吡喹酮的制备
方法1：在500mL的反应瓶中加入50g(0.41mol,1.0eq)式III化合物，加入250mL二氯甲烷，冰浴降温至0～5℃搅拌，加入186gEt3N(1.03mol,4.5eq)充分搅拌，然后向上反应体系中慢慢加入157g(0.49mol,1.2eq)氨基乙酰氯盐酸盐，加料过程控制反应温度不超过5℃，加料完毕，保温在5～15℃反应1.5h，加入61g(0.49mol,1.2eq)氯乙醛缩二甲醇，升温至二氯甲烷回流，回流搅拌反应2h，反应完毕，将反应体系冷却至10～15℃，将反应混合物加入300mL冰水中，分液，待二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后，向其中加入110g(0.41mol,1.0eq)式V化合物，冰浴降温控制在5℃以内，剧烈搅拌同时缓慢滴加20.7g(0.21mol，0.5eq)浓硫酸，滴加过程控温在5～10℃，滴加完毕升至室温，反应3.5h，反应结束，将反应液倒入冰水混合物，用氢氧化钠溶液调pH值至11左右，分液，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，干燥后的二氯甲烷层，用冰浴降温至5～10℃，加入48.2g(0.45mol,1.1eq)Na2CO3，控温在5～10℃滴加59.9g(0.41mol,1.0eq)环己甲酰氯，滴加完毕，将反应体系升至室温，搅拌反应2.5～3h，反应结束，向反应瓶中加入80mL水，分液，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷层，将得到的粗品用甲叔醚重结晶精制，即得到淡黄色固体产品吡喹酮96.8g，HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为75.1％。
方法2：在500mL的反应瓶中加入50g(0.41mol,1.0eq)式III化合物，加入250mL甲苯，冰浴降温至0～5℃，搅拌，加入186gEt3N(1.03mol,4.5eq)，充分搅拌，然后向反应体系中慢慢加入157g(0.49mol,1.2eq)氨基乙酰氯盐酸盐，加料过程控制反应温度不超过5℃，加料完毕，保温在5～15℃反应1.5h，加入61g(0.49mol,1.2eq)氯乙醛缩二甲醇，升温至50-60℃，搅拌反应2h，反应完毕，将反应体系冷却至10～15℃，将反应混合物加入300mL冰水中，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩。将浓缩的有机相溶解在250mL的乙醚溶剂中，加入110g(0.41mol,1.0eq)式V化合物，冰浴降温控制在5℃以内，剧烈搅拌同时缓慢滴加20.7g(0.21mol，0.5eq)浓硫酸，滴加过程控温在5～10℃，滴加完毕升至室温，反应2.5～3h，反应结束，将反应液倒入冰水混合物，用氢氧化钠溶液调pH值至11左右，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，干燥后的有机层，用冰浴降温至5～10℃，加入48.2g(0.45mol,1.1eq)Na2CO3，控温在5～10℃滴加59.9g(0.41mol,1.0eq)环己甲酰氯，滴加完毕，将反应体系升至室温，搅拌反应3.5～4h，反应结束，向反应瓶中加入80mL水，分液，水层用乙醚50mL×2反萃两次，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩乙醚层，将得到的粗品用甲叔醚重结晶精制，即得到淡黄色固体产品吡喹酮88.6g，HPLC纯度为99.6％，摩尔收率为68.7％。
方法3：在500mL的反应瓶中加入50g(0.41mol,1.0eq)式III化合物，加入250mL二氯甲烷，冰浴降温至0～5℃搅拌，加入129g吡啶(1.03mol,4.0eq)，充分搅拌，然后向反应体系中慢慢加入157g(0.49mol,1.2eq)氨基乙酰氯盐酸盐，加料过程控制反应温度不超过5℃，加料完毕，保温在5～15℃反应1.5～2h，加入61g(0.49mol,1.2eq)氯乙醛缩二甲醇，升温至二氯甲烷回流，回流搅拌2h，反应完毕，将反应体系冷却至10～15℃，将反应混合物加入300mL冰水中，分液，待二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后，向二氯甲烷体系中加入110g(0.41mol,1.0eq)式V化合物，冰浴降温控制在5℃以内，剧烈搅拌同时缓慢滴加28.3g(0.61mol,1.5eq)甲酸，滴加过程控温在5～10℃，滴加完毕升至室温，反应4h，反应结束，将反应液倒入冰水混合物，用氢氧化钠溶液调pH值至11左右，分液，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，干燥后的二氯甲烷层，用冰浴降温至5～10℃，加入62.2g(0.45mol,1.1eq)K2CO3，控温5～10℃滴加59.9g(0.41mol,1.0eq)环己甲酰氯，滴加完毕，将反应体系升至室温，搅拌反应2.5～3h，反应结束，向反应瓶中加入80mL水，分液，水相用二氯甲烷反萃一次，合并有机层并用无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷层，将得到的粗品用甲醇重结晶精制，即得到淡黄色固体产品吡喹酮80.6g，HPLC纯度为99.4％，摩尔收率为62.5％。
MS(EI),m/z(relativeintensity,％)312(M+,52),201(96),185(29),173(18),146(35),132(basepeak),113(15),83(30),55(46)；
1HNMR(CDCl3)δ1.24-1.79(10H,m)，2.45(1H,m)，2.74-2.97(4H,m)，4.06(1H,d,J＝16.5Hz)，4.45(1H,d,J＝16.5Hz)，4.76-4.81(2H,m)，5.15(1H,dd,J＝13.4,2.8Hz)，7.16-7.27(4H,m)。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备吡喹酮的方法，其特征在于，所述方法包括如下操作：首先在有机溶剂A中，使式II化合物与式III化合物在碱性条件下于-10～30℃进行缩合反应，当缩合反应完全后不经分离直接加入式IV化合物，在20～100℃继续进行缩合反应，直接得到式V化合物；然后将式V化合物溶于有机溶剂B和强酸形成的混合体系中，进行环合反应，当环合反应结束，加入水，用碱中和反应体系，分液，得到有机相，对有机相进行干燥后，加入式VI化合物和缚酸剂，进行缩合反应，即得到式I化合物：吡喹酮；所述的反应路线如下所示：
反应式中的R1选自C1～C4的烷烃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂A为卤代烃或芳香烃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂B为卤代烃或低碳醚。
4.一种制备吡喹酮的方法，其特征在于，所述方法包括如下操作：在有机溶剂C中，使式II化合物与式III化合物在碱性条件下于-10～30℃进行缩合反应，当缩合反应完全后不经分离直接加入式IV化合物，在20～100℃继续进行缩合反应，当反应结束，加水，分液，向有机相中加入式V化合物和强酸，进行环合反应；当环合反应结束，加入水，用碱中和反应体系，分液，得到有机相，对有机相进行干燥后，加入式VI化合物和缚酸剂，进行缩合反应，即得到式I化合物：吡喹酮；所述的反应路线如下所示：
反应式中的R1选自C1～C4的烷烃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂C为卤代烃或芳香烃与低碳醚的混合溶剂。
6.如权利要求2或3或5所述的方法，其特征在于：所述的卤代烃选用二氯甲烷。
7.如权利要求2或5所述的方法，其特征在于：所述的芳香烃选用甲苯。
8.如权利要求3或5所述的方法，其特征在于：所述的低碳醚选用乙醚。
9.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述的强酸选用硫酸、盐酸、磷酸、甲酸或乙酸。
10.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于：所述的缚酸剂和用于中和的碱均选用无机碱。
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| WO2018063472A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Reyoung Corporation | Compositions for treating parasitic diseases and methods thereof |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160203 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |