CN105017146A - 一种7-羟基-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮的合成方法 - Google Patents

一种7-羟基-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮的合成方法 Download PDF

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杨欣怡
王慧
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

一种抗精神病药阿立哌唑的重要中间体7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法，以间苯二酚为起始反应物，在碱性条件下与3-氯丙酰氯经酯化反应生成（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯，再由（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯在无水三氯化铝催化下发生分子内Fridel-Crafts烃基化反应得到7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮，最后由7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮在醇类溶剂中经氨气氨解得到目标化合物。本发明所用原料易得，工艺操作简单、反应平稳，便于工业化，总收率68.7%。

Description

一种7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种已知化合物的合成方法，更具体的说涉及一种抗精神病药阿立哌唑的重要中间体7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法。
背景技术
7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是抗精神病药阿立哌唑的重要中间体，阿立哌唑是由日本大冢(Otsuka)公司开发的第三代抗精神病药，用于精神分裂症的治疗。 由7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮合成阿立哌唑（参考专利US5006528），反应式如下：
。
目前报道的7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮制备方法还比较少，最早由Sidhu GS提到了如下合成方法：
该路线以2-硝基-4-甲氧基苯胺为原料，先制得2-硝基-4-甲氧基苯甲醛， 再经缩合、酯化、氢化、环合、去甲基五步反应得到。该方法反应步骤多，总收率较低。
专利WO2008150848公开了另外一种7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法：该方法是以间氨基苯酚为起始原料，先于3-氯丙酰氯反应制备酰胺，再在210℃的高温条件下，采用无溶剂法制得目标产物，合成路线如下示：
该路线所用到的原料间氨基苯酚的国内生产方法主要是由硝基苯磺化制备间硝基苯磺酸，再在高温条件下经碱熔而制得，合成路线如下：
上述方法不仅原料间苯二酚生产会用到浓酸、浓碱，污染严重，而且在采用无溶剂法合成目标产物过程中温度过高，操作不便。
发明内容
本发明旨在提供一种制备抗精神病药阿立哌唑的重要中间体7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的新合成方法，所要解决的技术问题是遴选新的工艺路线，降低成本。
本工艺路线以间苯二酚为起始原料，首先与3-氯丙酰氯反应生成（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯，然后在无水三氯化铝催化下发生分子内Fridel-Crafts烃基化反应得到7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮，最后在醇类溶剂中经氨气氨解得到目标化合物。本工艺的典型反应流程如下：
。
优选的，间苯二酚与3-氯丙酰氯反应合成(3-羟基苯)-3-氯丙酸酯所用溶剂可以为氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，碱性条件可以由三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠等有机碱或无机碱提供，反应温度可以为0~40℃。本发明优选以二氯甲烷为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，在0℃发生酯化反应制备出（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯。
优选的，由上一步产物（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯经Fridel-Crafts烃基化反应制备7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮所用溶剂可以为氯仿、二氯甲烷、二硫化碳等有机溶剂，反应温度为30~60℃。本发明优选以二氯甲烷为反应溶剂，在40℃回流反应24小时。
优选的，由上一步产物7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮经氨解反应合成目标化合物7－羟基－3，4－二氢－2（1H）－喹啉酮所用的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂，可以在0~100℃与0~1Mpa的密闭条件下搅拌反应24小时实现。本发明优选以甲醇为反应溶剂在70~80℃、0.5MPa的条件下密闭反应24小时。
采用上述技术方案的有益效果是：
（1）与Sidhu GS的合成方法法相比，反应步骤较少，总收率较高，成本大大降低；
（2）反应原料来源易得，间苯二酚、3-氯丙酰氯、无水三氯化铝都可以从市场购得；
（3）与WO2008150848的合成方法相比，避免了浓酸、浓碱的使用，减少工业三废的产生量。另外避免了过高的反应温度，使反应可以在温和的条件下实现，同时反应操作步骤也比硝基苯为起始原料的方法少，收率大幅度提高。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例一：(3-羟基苯)-3-氯丙酸酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入100mL 二氯甲烷，搅拌条件下依次加入间苯二酚11.0 g(100.0mmol)，三乙胺11.1g(109.7mmol)。搅拌降温到0℃，缓慢滴加溶有三氯丙酰氯12.7g(100.0mmol)的二氯甲烷50mL，滴加结束后，自然升温到室温2小时。抽滤除去不溶物，滤液依次用5%的盐酸、5%的氢氧化钠、水洗涤，分出二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂的淡黄色油状物18.7g，收率93.0%。
实施例二：7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮的合成
将上一步反应产物(3-羟基苯)-3-氯丙酸酯18.7g(93.2mmol)加入到250mL三口烧瓶中，加入二氯甲烷160mL，搅拌条件下降温到0℃，缓慢加入无水三氯化铝25.0 g(187.5mmol)，保温搅拌1小时。升温到40℃，回流反应24小时。反应结束后，降温到-5℃，倾倒除去二氯甲烷，向残留的粘稠固体物中缓慢滴加冰水混合物，滴加过程中保持温度在10℃以下。滴毕后0~10℃搅拌3小时有大量固体物析出，抽滤，真空干燥后得黄色固体物13.0g，收率85.0%。
实施例三：7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成 
将上一步反应产物7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮13.0g(79.2mmol)溶解到130mL甲醇中，加入到500mL高压釜中，通氨气至压力为0.5MPa，升温到80℃搅拌反应24小时，反应过程中补充氨气直至不再消耗氨气。反应结束后降温到室温，卸除压力，将反应液转入500mL三口瓶，滴加水100mL，搅拌3小时有大量淡黄色固体析出。抽滤、干燥后得淡黄色固体物11.2g，收率87.0%。
由上述实施例中可以看出，采用本发明申请的方法制备7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮的总收率为68.7%，所用的反应都为常规反应，反应操作较为简单，一般工厂都能实现。所用的原料间苯二酚、无水三氯化铝、氨气都为普通化工原料，原料来源广泛，成本较低。
上述对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的这种非实质改进，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其他场合的，均在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种抗精神病药阿立哌唑的重要中间体7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法，以间苯二酚（式A）为起始反应物，在碱性条件下与3-氯丙酰氯经酯化反应生成（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯（式B），再由（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯在无水三氯化铝催化下发生分子内Fridel-Crafts烃基化反应得到7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮（式C），最后由7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮（式C）在醇类溶剂中经氨气氨解得到目标化合物
。
2.根据权利要求1所述的由间苯二酚与3-氯丙酰氯制备中间体（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯的方法，其特征在于：所用溶剂为氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，所述碱性条件可由三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠等有机碱或无机碱提供，反应温度为0~40℃。
3.根据权利要求1所述的由中间体（3-羟基苯）-3-氯丙酸酯制备中间体7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮的方法，其特征在于：所用溶剂为氯仿、二氯甲烷、二硫化碳等有机溶剂，本工艺优选二氯甲烷，反应温度为30~60℃。
4.根据权利要求1所述的由中间体7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮合成7-羟基苯并二氢吡喃-2-酮的方法，其特征在于：所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等溶剂，反应温度为0~100℃，反应压力为0~1.0Mpa。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105949119A (zh) * 2016-06-22 2016-09-21 华南理工大学 一种合成多取代2(1h)-喹啉酮类化合物的方法
CN106749007A (zh) * 2017-04-05 2017-05-31 沧州那瑞化学科技有限公司 一种制备7‑羟基‑2‑喹诺酮的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356063A (zh) * 2014-10-16 2015-02-18 华东师范大学 7-羟基-3,4-二氢-2-(1h)喹诺酮的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104356063A (zh) * 2014-10-16 2015-02-18 华东师范大学 7-羟基-3,4-二氢-2-(1h)喹诺酮的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M NATARAJAN T MANIMARAN，ET AL.: "Synthesis of 3-Arylcoumarins，Thiacoumarins & Carbostrils", 《INDIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
RAYMOND I. LONGLEY, JR.，ET AL.: "Some Reactions of 2-Alkoxy-3,4-dihydro-2H-pyrans", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
李元祥等: "(E)-7-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)-2,3-二氢-1H-茚-O-取代-1-酮肟醚类衍生物的合成及除草活性研究", 《有机化学》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105949119A (zh) * 2016-06-22 2016-09-21 华南理工大学 一种合成多取代2(1h)-喹啉酮类化合物的方法
CN105949119B (zh) * 2016-06-22 2018-07-20 华南理工大学 一种合成多取代2(1h)-喹啉酮类化合物的方法
CN106749007A (zh) * 2017-04-05 2017-05-31 沧州那瑞化学科技有限公司 一种制备7‑羟基‑2‑喹诺酮的方法
CN106749007B (zh) * 2017-04-05 2019-07-02 沧州那瑞化学科技有限公司 一种制备7-羟基-2-喹诺酮的方法

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