CN104356063A - 7-羟基-3,4-二氢-2-(1h)喹诺酮的制备方法 - Google Patents

7-羟基-3,4-二氢-2-(1h)喹诺酮的制备方法 Download PDF

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苏云清
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Abstract

本发明公开了一种阿立哌唑中间体7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮的制备方法，向间氨基苯酚与碳酸氢钠的混合物中加入溶剂乙酸乙酯，室温搅拌下滴加3-氯丙酰氯得到阿立哌唑中间体I3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺；在加热条件及三氯化铝和N，N-二甲基乙酰胺存在下，3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺进行分子内付克烷基化反应合环得到目标产物7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮。本发明具有操作简单，生产成本低，收率高及对环境友好等优点，具广泛应用前景。

Description

7-羟基-3,4-二氢-2-(1H)喹诺酮的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学物质的合成，具体涉及阿立哌唑中间体7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮的制备方法。 
背景技术
7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮是制备抗精神病药阿立哌唑的中间体，也是重要的医药中间体，因此合成7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹喏酮具有重要的意义。 
7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮的分子式为C9H9NO2，分子量为163.17，其结构式为： 
现有的合成7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮的方法包括： 
如文献(WO2008150848 A1)中所公开的，将3-氯丙酰氯于0℃滴加入间氨基苯酚与碳酸氢钠的甲醇水溶液中，滴加完成后再升至室温反应4小时，得到中间体I 3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺，再将中间体I与三氯化铝混合后加热至210℃反应得到最终目标产物。此方法中，第一步碳酸氢钠加入量较大，反应完成后需用盐酸调PH，操作繁复；在滴加3-氯丙酰氯时需要保持反应液处于0℃，对生产设备产生一定的压力且也相应增加了生产成本，不经济；最重要的是中间体I收率较低，仅为67％；第二步中反应温度较高，对生产设备的要求较高。 
如文献(阿立哌唑的合成)所公开的，将经乙酸乙酯稀释后的3-氯丙酰氯于室温条件下滴加入间氨基苯酚的乙酸乙酯溶液中，反应后加入饱和碳酸氢钠调PH，得到I 3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺，后将中间体I与三氯化铝、氯化钠和氯化钾混合后，加热至140℃左右反应1小时，冷至80℃后将反应液倒入冰水中，得到目标产物。此方法中，第一步3-氯丙酰氯需用溶剂稀释，增加了溶剂的用量，使得生产成本增加，同时对环境不友善；第一步反应完成后需用大量的碳酸氢钠溶液调至弱酸性，因此将产生大量废水不环保；第二步三氯化铝的用量较大，且反应中加入了无机盐，在后处理中将用到大量的冰水进行淬灭产生大量的废水不环保；后处理中将反应液倒入冰水中，因反应液在冷却时粘性较大，操作不简便。 
发明内容
针对现有技术制备方法的不足之处，本发明提供了一种新的7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮的制备方法，其反应路线如下： 
7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮具有如式(I)所示的结构： 
本发明7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮的制备方法，包含以下步骤： 
(1)制备中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺 
向间氨基苯酚与碳酸氢钠的混合物中加入溶剂乙酸乙酯，室温搅拌下滴加3-氯丙酰氯，得到中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺； 
(2)制备7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮 
将步骤(1)得到的中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺，三氯化铝及N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)混合后加热，中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺进行分子内付克烷基化反应，合环得到目标产物7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮。 
本发明中，步骤(1)简化了操作步骤，缩短了反应时间且产率较高。 
所述步骤(1)中，间氨基苯酚与碳酸氢钠混合物中加入溶剂乙酸乙酯，在室温搅拌下缓慢滴加3-氯丙酰氯，滴加时间为2.5～3.5小时，优选地，为3小时。滴加结束后，保温1小时继续反应。 
所述步骤(1)中，滴加3-氯丙酰氯时要严格控制滴速使得反应温度控制在25-35℃。优选地，控制反应温度为30℃。 
所述步骤(1)中，间氨基苯酚与碳酸氢钠和3-氯丙酰氯的摩尔比为间氨基苯酚∶碳酸氢钠∶3-氯丙酰氯＝1∶1～1.1∶1～1.1优选地，间氨基苯酚与碳酸氢钠和3-氯丙酰氯的摩尔比为间氨基苯酚∶碳酸氢钠∶3-氯丙酰氯＝1∶1.05∶1.05。 
所述步骤(1)中，所述溶剂乙酸乙酯的加入量为每克间氨基苯酚加入5～6ml乙酸乙酯。优选地，溶剂乙酸乙酯的加入量为每克间氨基苯酚加入5.5ml乙酸乙酯。 
所述步骤(2)中，所述中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺与三氯化铝和DMAC的摩尔比为3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺∶三氯化铝∶DMAC＝1∶3～4∶0.4～0.6。优选地，所述中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺与三氯化铝和DMAC的摩尔比为3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺∶三氯化铝∶DMAC＝1∶3-4∶0.5。 
所述步骤(2)中，反应温度应控制140-150℃，反应时间5-6小时。优选地，反应温度应为140～145℃，反应时间为5.5～6小时。 
本发明还提出了按上述制备方法得到的7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮。 
本发明中，步骤(1)中，在合成中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺的过程中，反应液中先加入碳酸氢钠固体可有效中和反应产生的氯化氢使得反应更快进行，有效减少了反应所需的时间；在滴加3-氯丙酰氯的过程中，3-氯丙酰氯无需用溶剂稀释，从而减少了溶剂的用量，减少了生产成本，同时也减少了对于环境的污染。步骤(2)中，在生成7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹喏酮的过程中，加入了N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，有效减少了副产物的量，提高了目标产物的收率。 
本发明制备方法具有操作简单，生产成本低，收率高及对环境友好等优点，制得的7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮可作为重要医药中间体，具广泛应用前景。 
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。 
实施例1：制备中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺 
三口瓶中投入间氨基苯酚(0.05mol，5.45g)，碳酸氢钠(0.0525mol，4.41g)，35ml乙酸乙酯，3h内滴加3-氯丙酰氯(0.0525mol，6.67g)，滴毕继续反应1h后，加水至溶液澄清(PH约为6)，分出水层用EA萃取(10ml×2)，合并有机相用20ml水洗后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得粗品9.6g(96％)，经水重结晶后，得类白色固体9.2g(92％)3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺，m.p.129-132℃ 
1HNMR(DMSO-d6)：6(ppm)2.74(t，2H)，3.82(t，2H)，6.40(d，1H)，6.91(d，1H0，7.01(d，1H)，7.14(s，1H)，9.31(s，1H)，9.85(s，1H) 
实施例2：制备7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹喏酮 
将实施例1制备得到的3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺10.0g(0.05mol)置于四口瓶(250ml)中，迅速加入0.5当量2.5mlN，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和无水AlCl320g(0.015mol)，油浴加热回流反应温度140℃～150℃反应5h。反应毕，缓慢滴加50ml冰水冷却，继续加热至温度90℃，回流反应1h。抽滤，滤饼烘干得红色固体7.45g，收率90％。 
将粗品7.45g溶于60ml甲醇，加热回流条件下，滴加47％NaOH溶液调至中性，趁热过滤，滤液加0.30g活性炭，回流0.5h，趁热过滤，滤液中滴加3％保险粉水溶液，有固体析出，过滤，滤饼烘干，滤液循环投入下一组实验打浆粗品。滤饼烘干得白色晶体7-羟基-3，4-二氢 -2-(1H)喹诺酮6.7g，收率82％，m.p.218-220℃。 
1H(CDCl3)：2.4(t，2H)，2.7(t，2H)，6.3(m，2H)，6.9(d，1H)，9.3(s，1H)，10.0(s，1H)，MS[(+)ESI，m/z]：164[M+H]+。 

Claims (7)

1.一种7-羟基-3，4-二氢-2(1H)喹诺酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备中间体3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺
向间氨基苯酚与碳酸氢钠的混合物中加入溶剂乙酸乙酯，室温搅拌下滴加3-氯丙酰氯，得到3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺；
(2)制备7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮
将步骤(1)得到的3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺，三氯化铝及N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)混合后加热，所述3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺进行分子内付克烷基化反应，合环得到所述产物7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，间氨基苯酚与碳酸氢钠和3-氯丙酰氯的摩尔比为间氨基苯酚∶碳酸氢钠∶3-氯丙酰氯＝1∶1～1.1∶1～1.1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂乙酸乙酯的加入量为每克间氨基苯酚加入5～6ml乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，3-氯丙酰氯的滴加时间为2.5～3.5小时；滴加过程中控制滴加速度使反应温度为25-35℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺与三氯化铝和DMAC的摩尔比为＝1∶3～4∶0.4～0.6。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，反应温度为140-150℃，反应时间为5-6小时。
7.按权利要求1方法制备得到的7-羟基-3，4-二氢-2-(1H)喹诺酮。
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