CZ2005338A3 - Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o čistotě vyšší než 98 %, se provádí katalytická hydrogenace za účelem vyčištění od nečistoty 7-hydroxykarbostyrilu vzorce 1.

Description

ZPŮSOB PŘÍPRAVY 7-HYDROXY-3,4-DIHYDRQKARBOSTYRILU

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy vysoce čistého 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu. Tato sloučenina se mimo jiné používá jako meziprodukt výroby 7-{4-[4-(2,3-dichlorofenyl)1 -piperazinyljbutoxy} -3,4-dihydrokarbostyrilu, respektive 7- {4-[4-(2,3-dichlorofenyl)-lpiperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu známého pod názvem aripiprazol. Aripiprazol patří do nové generace antipsychotik, neboť působí současně jako postsynaptický dopamin D2 antagonista a presynaptický dopamin D2 autoreceptorový parciální agonista.

Dosavadní stav techniky

Aripiprazol III se připravuje podle postupu EP 0 367 141, ekvivalent US 5 006 528, viz. následující Schéma 1.

H lil

SCHÉMA 1

Výchozí stavební jednotka 7-(4-halogenbutoxy)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on I se připravuje podle následujícího Schématu 2. (EP 0367141, J. Med. Chem. 1998 (41) 658-667,

Chem. Pharm. Bull. 1988 (36) 4377-4388)

H

IV v

H

X = Br,Cl |

Y = Br,Cl

SCHÉMA 2

Běžným způsobem syntézy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV je postup podle Chem. Ber. 1927 (60) 858-864 (Schéma 3). Podle tohoto postupuje nejprve v prvním kroku připraven 3-chlor-3'-hydroxypropioanilid VI reakcí 3-aminofenolu VII s 3chlorpropionylchloridem VIII v roztoku acetonu a v druhém kroku reaguje 3-chlor-3'hydroxypropioanilid s chloridem hlinitým, sodným a draselným za vzniku 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu IV.

SCHÉMA 3

Další postup přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV byl popsán v roce 1969 v časopise J. Chem. Soc. Využívá Schmidtovy reakce cyklického ketonu IX s azidem sodným v prostředí 93 % kyseliny sírové (Schéma 4). Vzhledem k vzniku nežádoucího isomerů X, který snižuje výtěžek požadovaného 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV a komplikuje jeho izolaci v požadované kvalitě, však tato reakce není vhodná. Reakce je dále problematická z hlediska technologizace. Výroba je složitá vzhledem k obtížnosti zajištění bezpečnosti práce s azidem sodným a koncentrovanou kyselinou sírovou. V neposlední řadě je tato příprava nevhodná kvůli vzniku velkého množství obtížně likvidovatelných odpadů.

SCHÉMA 4

Experimentálně bylo zjištěno, že postupem podle Chem. Ber. 1927 (60) 858-864 (Příklady 1 a 2) vzniká silně znečištěný produkt 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril IV. Podle HPLC analýzy produkt IV obsahoval 2% nečistoty, která byla identifikována pomocí LC-MS jako látka s molekulovou hmotností nižší o 2 jednotky než produkt, to znamená, že nečistotou je 7-hydroxykarbostyril 1.

H

To bylo též potvrzeno z NMR spekter vzorku, který obsahoval větší množství této nečistoty (6%). Obsah nečistoty 1 kolísal obvykle od 2 do 10 % u jednotlivých pokusů.

Dále bylo prokázáno, že pokud je použit takto znečištěný 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyril IV pro přípravu aripiprazolu, indukuje nečistota 1 v následujících syntézních krocích vznik dalších nečistot, jako jsou například nečistoty 2, 3, 4. Výsledný aripiprazol je tak získán v nízkém výtěžku i čistotě a není tudíž vhodný pro použití ve farmaceutickém průmyslu.

H

Pro odstranění nebo výrazné snížení obsahu nečistoty 1 v surovém 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu byly prováděny vesměs neúspěšné pokusy spočívající v krystalizací z následujících rozpouštědel: voda, ethylacetát, 80% vodný ethanol, 1-butanol, isobutylmethylketon, methanol, 2-propanol, ethanol, dichlormethan a jejich směsi. Dále byly zkoušeny, též neúspěšně, derivatizace 3,4- dvojné vazby 7-hydroxykarbostyrilu její hydroxylací, případně bromací nebo hydrogenací za normálního tlaku.

Problém znečištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV sloučeninou 7hydroxykarbostyril 1 řeší nový způsob přípravy vysoce čistého 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu IV, který je předmětem vynálezu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je způsobu přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV o čistotě vyšší než 98%, který lze mimo jiné použít jako meziprodukt výroby 7-{4-[4-(2,3dichloro fenyl)-1 -piperazinyljbutoxy} -3,4-dihydrokarbostyrilu, respektive 7- {4-[4-(2,3 dichlorofenyl)-l-piperazinyl]butoxy}-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu známého pod názvem aripiprazol. Postup podle vynálezu je založen na efektivním čištění 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu IV, které spočívá v selektivní redukci dvojné vazby nečistoty

7-hydroxykarbostyrilu 1, jež je prováděna katalytickou hydrogenací, zejména hydrogenací plynným vodíkem za katalýzy Pd na aktivním uhlí. Takto je získán velmi čistý 7-hydroxy3,4-dihydrokarbostyril, který může být použit pro přípravu farmaceutické substance aripiprazol.

Po řadě neúspěšných pokusů o vyčištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu pomocí krystalizace z různých rozpouštědel a derivatizace 3,4- dvojné vazby 7-hydroxykarbostyrilu její hydroxylací, případně bromací nebo hydrogenací za normálního tlaku se ukázala jediným efektivním řešením pro přípravu čistého aripiprazolu selektivní redukce dvojné vazby.

V literatuře jsou popsány pouze redukce na karbostyrilu, nikoliv na 7hydroxykarbostyrilu. Z redukcí na karbostyrilu jsou popsány tyto způsoby: elektrochemická redukce na Ni katodě ( Helv. Chim. Acta 32, 1949, 1278), redukce sodíkem v methanolu, při které vzniká perhydrochinolin (Chem. Ber. 19, 1886, 3302), redukce sodíkovým amalgamem v ethanolu ( Chem. Ber. 20, 1887, 2012), redukce hořčíkem v methanolu, která však dává jen 30% výtěžek ( J. Chem.Soc.Perkin Transl, 1981, 2912). Z hydrogenačních metod převodu karbostyrilu na 3,4-dihydrokarbostyril je popsána redukce vodíkem s katalýzou oxidu platičitého (Heterocycles 28 (2), 1989, 1085). Žádný z těchto dříve popsaných způsobů však nevykazoval dostatečný účinek při čištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu.

Zdaleka nej výhodnějším způsobem čištění 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu se překvapivě ukázala selektivní hydrogenace plynným vodíkem za katalýzy Pd na aktivním uhlí (podle Příkladu 3). Při vhodně zvolených reakčních podmínkách tato metoda poskytla intermediát o čistotě 99,7 % a s obsahem nečistoty 1 0,04%. Vhodným prostředím pro provedení hydrogenace se ukázaly Ci až C4 alkoholy, zejména pak methanol. Účinným ·· ·· • · · katalyzátorem reakce byl Pd katalyzátor na aktivním uhlí s obsahem paladia 1-10% při koncentraci katalyzátoru v reakční směsi 1-10 hm%, zejména pak při koncentraci 4 hm% v reakční směsi a s obsahem Pd 1,5%. Plynný vodík je možné do reakční směsi přivádět pod tlakem 0,1-10 MPa, po dobu 3-10 hod a za teploty 40-100°C, s výhodou za tlaku 3-4 MPa, po dobu 7 hod a za teploty 70-80 °C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

PŘÍPRAVA 3-CHLOR-3 '-HYDROXYPROPIOANILIDU

3-Aminofenol VII (0,4 mol) byl rozpuštěn ve 40 ml sušeného acetonu a pod zpětným chladičem za chlazení na vodní lázni byl do roztoku přikapáván roztok 3chlorpropionylchloridu VIII (0,2 mol) ve 40 ml sušeného acetonu. Suspenze byla zahřáta na 50 °C a po 1 hodině míchání byla reakční směs nalita do 300 ml 1M kyseliny chlorovodíkové. Bylo přidáno 150 ml vody a směs byla míchána při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly byly odsáty a sušeny při 90 °C. Takto bylo získáno 30 g 3-chlor-3'-hydroxypropioanilidu VI (75% teorie) o teplotě tání 134-135 °C.

Příklad 2

PŘÍPRAVA 7-HYDROXY-3,4-DIHYDROKARBOSTYRILU

3-Chlor-3'-hydroxypropioanilid VI (0,15 mol), chlorid hlinitý (1,15 mol), chlorid sodný (0,3 mol) a chlorid draselný ( 0,26 mol) byly smíchány a zahřívány na olejové lázni při teplotě • · •9 99 9 9

155 až 160 °C po dobu jedné hodiny. Poté byla směs odstavena z lázně a do směsi bylo za míchání nalito 750 g směsi vody s ledovou tříští. Vymícháním se vyloučila pevná látka, která byla odsáta a promyta vodou. Po usušení bylo získáno 87 % surového produktu 7-hydroxy3,4-dihydrokarbostyrilu IV. Surový produkt byl krystalizován ze 120 ml 50% vodného ethanolu s přídavkem aktivního uhlí. Po filtraci a ochlazení byl vyloučený produkt odsát a usušen. Bylo získáno 70 % teoretického výtěžku 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV s teplotou tání 237-238 °C. Podle HPLC analýzy tento produkt obsahoval 2% nečistoty, která byla identifikována pomocí LC-MS jako látka s molekulovou hmotností nižší o 2 jednotky než produkt, to znamená že nečistotou je 7-hydroxykarbostyril 1. Struktura byla též potvrzena z NMR spekter vzorku, který obsahoval větší množství této nečistoty (6%).

Příklad 3

ČIŠTĚNÍ 7-HYDROXY-3,4-DIHYDROKARBOSTYRILU

2550 g 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu s obsahem nečistoty 1 (6 % dle HPLC) bylo rozpuštěno ve 35 1 methanolu. K roztoku bylo přidáno 100 g katalyzátoru, který obsahoval 2,35% Pd (v sušině ) na C a 45% vody. Následná hydrogenace byla provedena vodíkem za tlaku 3,5 MPa při teplotě 75-80 °C v autoklávu za míchání po dobu 7 hodin. Poté byla reakční směs samovolně ochlazena, katalyzátor byl odfiltrován, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku na objem 8 litrů. Po ochlazení na -18 °C byl získán první podíl 1978 g (77,5 % teorie) s čistotou dle HPLC analýzy 99,9 %, obsah nečistoty 1 byl 0,04 %.

Filtrát byl poté zahuštěn na 1 litr a po ochlazení na -18°C byl získán druhý podíl 307g (12 % teorie) s čistotou dle HPLC analýzy 99,1 %, obsah nečistoty 1 byl 0,06 %.

Spojením obou podílů bylo získáno 2285 g (89,5 % teorie) 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu s čistotou 99,8 % a obsahem nečistoty 1 0,04 %.

• · · · · • · · · * · φ • · · · ’ • » · · · · • · · • · · · · • · · • · * ·· ··«

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu vzorce IV o čistotě vyšší než 98 %, vyznačující se tím, že se provádí katalytická hydrogenace za účelem vyčištění od nečistoty 7-hydroxykarbostyrilu vzorce 1

2. Způsob podle nároku 1 pro získání 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV o čistotě vyšší než 99,5 %.

3. Způsob podle nároků 1 vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí plynným vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru.

4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že se čištění 7-hydroxy-3,4dihydrokarbostyrilu provádí v roztoku Ci až C4 alkoholu hydrogenaci plynným vodíkem v přítomnosti 1-10 hm% Pd katalyzátoru na aktivním uhlí s obsahem paladia 1-10 % za teploty 40-100 °C, tlaku 0,1-10 MPa po dobu 3-10 hod.

5. Způsob podle nároku 4 vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí v methanolu za přítomnosti 4 hm% Pd katalyzátoru na aktivním uhlí s obsahem Pd 1,5%, při teplotě 70-80 °C, po dobu 7 hod a za tlaku 3-4 MPa.

6. Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV o čistotě vyšší než 99,5% vyznačující se tím, že

a) se připraví 3-chlor-3'-hydroxypropioanilid reakcí 3-aminofenolu s 3chlorpropionylchloridem v roztoku acetonu

b) 3-chlor-3'-hydroxypropioanilid se nechá reagovat s chloridem hlinitým, sodným a draselným za vzniku surového 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV

c) surový 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu IV se čistí rekrystalizací

d) rekrystalizovaný 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyril se čistí katalytickou hydrogenaci plynným vodíkem v prostředí Ci až C4 alkoholu.