CN109776408A - 一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 - Google Patents
一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109776408A CN109776408A CN201711122883.3A CN201711122883A CN109776408A CN 109776408 A CN109776408 A CN 109776408A CN 201711122883 A CN201711122883 A CN 201711122883A CN 109776408 A CN109776408 A CN 109776408A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- solvent
- compound
- palladium
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在钯类催化剂的作用下，将化合物II进行如下所示的脱氢反应得到化合物I即可。本发明的制备方法有以下优点：所用原料廉价，产物产率和纯度高，纯度达到98％以上，颜色白且无异构，后处理简单，催化剂和溶剂均可回收套用，三废量极少，利于环保，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法。
背景技术
依匹哌唑是新一代抗精神病药物，用于治疗成人精神分裂症以及作为辅助药物用于治疗重度抑郁症成人患者。与阿立哌唑相比，本品在与多巴胺D2受体(0.295nm)、5-HT2A受体(0.473nm)和5-HT1A受体(0.12nm)表现出更高的亲和力。如下所示的7-羟基-2-喹啉酮(化合物I)是合成依匹哌唑的重要中间体。
目前，关于化合物I及与其结构类似的化合物(6-羟基-2-喹啉酮)的制备方法的报道主要由以下两种：
1、Wang TC,Chen YL,Lee KH,Tzeng CC.Synthesis.1997,1:87报道了以间氨基苯甲醚为原料，先通过和肉桂酰氯的酰胺化反应，之后用三氯化铝傅克反应得到7-羟基-2-喹啉酮。两步反应收率仅为60％，纯度约为95％，并且处理三氯化铝产生的盐酸气对工厂的设备及环保要求高；傅克反应由于选择性差，会生成5％左右的位置异构体，难以通过常规重结晶方式除去；同时产品中的铝盐难以有效除去，导致颜色较深。
2、Fujioka,T.；Teramoto,S.；Mori,T.；Hosokawa,T.；Sumida,T.；Tominaga,M.；Yabuuchi,Y.J.Med.Chem.1992,35,3607报道了以6-羟基喹啉为原料，经过氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化、醋酸酐处理、氢氧化钠水溶液水解三步反应得到6-羟基-2-喹啉酮。此反应步骤较多，且第二步收率22％，三步总收率仅17％。收率低，不符合工业生产要求。
因此，本领域亟需一种工艺简单安全，产率高，成本较低，适于工业化生产的新的化合物I的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有的制备化合物I的方法中存在对工厂的设备及环保要求高、反应选择性差、产品不易纯化、产品收率和纯度低等缺陷，而提供了一种中间体I的制备方法。该方法有以下优点：所用原料廉价，产物产率和纯度高，纯度达到98％以上，颜色白且无异构，后处理简单，催化剂和溶剂均可回收套用，三废量极少，利于环保，适于工业化生产。
本发明提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在钯类催化剂的作用下，将化合物II进行如下所示的脱氢反应得到化合物I即可：
所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选芳香环烃类、醚类、亚砜类和吡咯烷酮类溶剂的一种或多种。所述的芳香环烃类溶剂优选十氢萘；所述的醚类溶剂优选二苯醚；所述的亚砜类溶剂优选N,N-二甲基亚砜；所述的吡咯烷酮类溶剂优选N-甲基吡咯烷酮。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物II的体积质量比为2～30mL/g，更优选为5～20mL/g，例如，5mL/g或20mL/g。
所述的钯类催化剂可为本领域进行此类反应的常规钯类催化剂，优选Pd/C或Pd(OH)2；所述的Pd/C可为5％的Pd/C或10％的Pd/C，优选10％的Pd/C，所述的百分含量为钯的质量占钯与碳的总质量的百分含量。所述的Pd/C可为干Pd/C，也可为含有一定水分的Pd/C，例如，含水的质量分数为66％的Pd/C。所述的钯类催化剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物II的质量比值为0.01-0.03，例如，0.03或0.01。
优选的化合物I的制备方法包括如下步骤：向化合物II与溶剂的混合溶液中加入钯类催化剂，进行所述的脱氢反应。
所述的脱氢反应的温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为160℃-230℃，更优选为180～210℃，例如，180℃或210℃。
所述的脱氢反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到化合物II消失为反应终点。所述的脱氢反应的反应时间优选为6h～10h，例如，8h。
所述的脱氢反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法可为此类反应的常规后处理方法，优选包括以下步骤：降温，用碱的水溶液调节pH＝8～9，过滤，将滤液用盐酸水溶液调节pH＝6～7，抽滤得固体产物。所述的碱优选为氢氧化钠或碳酸氢钠。所述的盐酸水溶液的浓度优选为6-10mol/L，例如，10mol/L。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
本发明的积极进步效果在于：所用原料廉价，产物产率和纯度高，纯度达到98％以上，颜色白且无异构，后处理简单，催化剂和溶剂均可回收套用，三废量极少，利于环保，适于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1所得7-羟基-2-喹啉酮的HPLC图谱。
图2为对比例1所得7-羟基-2-喹啉酮的HPLC图谱。
图3为实施例1所得7-羟基-2-喹啉酮的外观图。
图4为对比例1所得7-羟基-2-喹啉酮的外观图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，如未限定操作温度，均在室温下进行。所述的室温为0℃～35℃，优选20℃～30℃。
以下实施例中，所用的Pd/C均指Pd/C干重。
实施例1：
在1000mL的反应瓶中加入100g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入500mL十氢萘，最后加入10g的10％钯碳，加热至180℃，搅拌反应8个小时后，冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液400mL，滤出催化剂。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液80mL，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的类白色粉末86.2g，收率87.2％，纯度(HPLC)98.2％，HPLC图谱见图1，产品外观图见图3。
实施例2：
在3000mL的反应瓶中投入100g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入2000mL十氢萘，最后加入10g的10％钯碳，加热至180℃，搅拌回流8个小时，冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液400mL，滤出催化剂。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液80ml，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的类白色粉末89.7g，收率90.9％，纯度(HPLC)98.9％。
实施例3：
在500mL的反应瓶中投入10g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入200mL二苯醚，最后加入1g的10％钯碳，加热至180℃，搅拌回流8个小时，冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液40mL，滤出催化剂。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液8ml，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的类白色粉末8.4g，收率85.3％，纯度(HPLC)98.6％。
实施例4：
在500mL的反应瓶中投入10g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入200mL的1-甲基-2吡咯烷酮，最后加入1g的10％钯碳，加热至180℃，搅拌回流8个小时，冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液40mL，滤出催化剂。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液8ml，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的类白色粉末8.3g，收率84.0％，纯度(HPLC)98.1％。
实施例5：
在500mL的反应瓶中投入10g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入200mL的苯醚，最后加入1g的10％钯碳，加热至210℃，搅拌回流8个小时，冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液40mL，滤出催化剂。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液8ml，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的类白色粉末8.8g，收率89.0％，纯度(HPLC)98.8％。
实施例6：
取实施例1中回收的十氢萘200ml、钯碳3g。在500mL的反应瓶中投入10g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入200mL回收的十氢萘，最后加入1g回收的10％钯碳，加热至180℃，搅拌回流8个小时，冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液40mL，滤出催化剂。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液8ml，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的类白色粉末8.7g，收率88.7％，纯度(HPLC)98.2％。
实施例7：
在100mL的反应瓶中加入10g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入50mL十氢萘，最后加入3g的10％钯碳，加热至180℃，搅拌反应8个小时后，冷却至室温，加入2mol/L的氢氧化钠溶液40mL，滤出催化剂。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液8mL，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的类白色粉末8.6g，收率87.7％，纯度(HPLC)98.4％。
对比实施例1：
在1000mL的反应瓶中投入50g间氨基苯甲醚，43mL无水吡啶，和250mL的二氯甲烷，室温搅拌半个小时后。缓慢滴加250mL溶有70g肉桂酰氯的二氯甲烷溶液至反应体系中，滴加完毕后，搅拌反应2个小时。加入500mL水淬灭反应，分离出二氯甲烷层，浓缩，得到107gN-(肉桂酰基)-3-甲氧基苯胺，收率90％，纯度(HPLC)99％。
在1000mL的反应瓶中投入60g的N-(肉桂酰基)-3-甲氧基苯胺，100g无水三氯化铝，500mL无水氯苯，升温至120℃，回流2个小时后，把反应液倒入500mL冰水中，产生大量盐酸气，搅拌2个小时后过滤，将滤饼加入500mL的甲醇中重结晶，得到39g浅红色固体，收率：60％，纯度(HPLC)95.4％，HPLC图谱见图2，产品外观图见图4。
对比实施例2：
在500mL的反应瓶中投入10g的3，4-二氢-7-羟基-2-喹啉酮，加入200mL的苯醚，最后加入6g的升华硫粉，加热至210℃，搅拌回流12个小时，加入2mol/L的氢氧化钠溶液150mL，过滤。分离出的水层再加入10mol/L的盐酸溶液30ml，过滤烘干得到7-羟基-2-喹啉酮的浅棕黄色粉末8.1g，收率82.5％，纯度(HPLC)94.1％。采用高效液相对实施例1和对比例1制备得到的7-羟基-2-喹啉酮进行检测：
采用高效液相色谱对实施例1和对比例1制备得到的7-羟基-2-喹啉酮进行检测：
HPLC条件：色谱柱:WatersSymmetryC18，5μm，4.6*250mm；
流动相：A:磷酸盐缓冲液(10mM磷酸二氢钠，加1000ml水溶解，加磷酸试液调节pH值至3.00±0.05)B:乙腈。
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，在钯类催化剂的作用下，将化合物II进行如下所示的脱氢反应得到化合物I即可：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为芳香环烃类、醚类、亚砜类和吡咯烷酮类溶剂的一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的芳香环烃类溶剂为十氢萘；
和/或，所述的醚类溶剂为二苯醚；
和/或，所述的亚砜类溶剂为N,N-二甲基亚砜；
和/或，所述的吡咯烷酮类溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂与化合物II的体积质量比为2～30mL/g，优选为5～20mL/g。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钯类催化剂为Pd/C或Pd(OH)2。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的Pd/C为5％的Pd/C或10％的Pd/C，优选10％的Pd/C，所述的百分含量为钯的质量占钯与碳的总质量的百分含量。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钯类催化剂与化合物II的质量比值为0.01-0.03。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物I的制备方法包括如下步骤：向化合物II与溶剂的混合溶液中加入钯类催化剂，进行所述的脱氢反应。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱氢反应的温度为160℃-230℃，优选为180～210℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱氢反应还进一步包括后处理，所述的后处理方法包括以下步骤：降温，用碱的水溶液调节pH＝8～9，过滤，将滤液用盐酸水溶液调节pH＝6～7，抽滤得固体产物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711122883.3A CN109776408B (zh) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | 一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711122883.3A CN109776408B (zh) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | 一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109776408A true CN109776408A (zh) | 2019-05-21 |
| CN109776408B CN109776408B (zh) | 2022-12-20 |
Family
ID=66494088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711122883.3A Active CN109776408B (zh) | 2017-11-14 | 2017-11-14 | 一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109776408B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112745262A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-05-04 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种布瑞哌唑中间体7-羟基-1h-喹啉-2-酮的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1513841A (zh) * | 2003-06-30 | 2004-07-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 喹啉酮类衍生物及其可接受的盐，其制备方法、作为制备阿立哌唑的应用及阿立哌唑的制备方法 |
| CZ2005338A3 (cs) * | 2005-05-26 | 2007-01-17 | Zentiva, A. S. | Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu |
| CN107098855A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-29 | 上海诺星医药科技有限公司 | 一种制备7‑羟基‑2‑喹啉酮的方法 |
-
2017
- 2017-11-14 CN CN201711122883.3A patent/CN109776408B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1513841A (zh) * | 2003-06-30 | 2004-07-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 喹啉酮类衍生物及其可接受的盐，其制备方法、作为制备阿立哌唑的应用及阿立哌唑的制备方法 |
| CZ2005338A3 (cs) * | 2005-05-26 | 2007-01-17 | Zentiva, A. S. | Způsob přípravy 7-hydroxy-3,4-dihydrokarbostyrilu |
| CN107098855A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-29 | 上海诺星医药科技有限公司 | 一种制备7‑羟基‑2‑喹啉酮的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 任眉 等: "5-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成", 《合成化学》 * |
| 周伟军: "7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的新合成方法研究", 《广州化工》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112745262A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-05-04 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种布瑞哌唑中间体7-羟基-1h-喹啉-2-酮的制备方法 |
| CN112745262B (zh) * | 2019-10-29 | 2022-07-12 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种布瑞哌唑中间体7-羟基-1h-喹啉-2-酮的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109776408B (zh) | 2022-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102659726B (zh) | 一种决奈达隆的合成方法 | |
| CN102584752A (zh) | 一种炎琥宁原料药制备方法 | |
| CN105622579A (zh) | 一种手性共价有机框架材料及其合成方法和应用 | |
| CN110452150A (zh) | 一种轴手性吲哚-萘类化合物及其制备方法 | |
| JP2021509396A (ja) | キラルな１，３−ジアリールイミダゾール塩カルベン前駆体、製造方法、金属塩錯体及び用途 | |
| CN105175328A (zh) | 一种利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法 | |
| CN107235878A (zh) | 二氟甲基化试剂、其制备方法与应用 | |
| CN109776408A (zh) | 一种7-羟基-2-喹啉酮的制备方法 | |
| CN105175317B (zh) | 一种制备匹可硫酸钠的方法 | |
| CN107814757B (zh) | 一种合成多取代吡咯衍生物的方法 | |
| CN106928119B (zh) | 一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法 | |
| CN106699523A (zh) | 一种邻苯基苯氧乙醇的合成方法 | |
| CN112047815B (zh) | 一种大麻二酚类化合物的制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN103480418A (zh) | 在联萘酚合成工艺中的手性催化剂 | |
| CN105523873A (zh) | 含氟三元环化合物、其制备方法及氟烷基锍盐的制备方法 | |
| CN105837526B (zh) | 一种阿瑞吡坦重要合成中间体(2s,3r)‑4‑苄基‑3‑(4‑氟苯基)吗啉‑2‑醇的制备方法 | |
| CN111499497B (zh) | 一种麝香草酚的制备方法 | |
| CN104507949A (zh) | 高纯度的含氮杂环化合物的制造方法 | |
| CN103724319A (zh) | 一种苯并噻吩类化合物的制备方法及其净化提纯方法 | |
| CN110668922B (zh) | 一种麝香草脑的精制方法 | |
| CN105732547A (zh) | 一种脱水穿心莲内酯二酸半酯碱式盐的制备方法 | |
| CN112479993A (zh) | 一种应用于kras抑制剂类药物杂环中间体的合成方法 | |
| CN107382640B (zh) | β-芳基苯丙酮类化合物的合成方法 | |
| CN103804162B (zh) | 一种由高纯度芴制备高纯度9‑芴酮的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |