CN104507949A - 高纯度的含氮杂环化合物的制造方法 - Google Patents
高纯度的含氮杂环化合物的制造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的课题是提供以高纯度制造含氮杂环化合物的方法。作为解决本发明课题的方法涉及包括以下的工序(a)和工序(b)的高纯度的化合物(A)的制造方法。工序(a)：将包含化合物(A)和作为杂质的化合物(B)的混合物、与溶剂和金属盐进行混合，工序(b)：将由工序(a)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。[化1](式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-6烷基等，R3表示氢原子、C1-6烷基等，X表示氢原子等)。
Description
技术领域
本发明涉及以高纯度制造式(A)所示的含氮杂环化合物的方法。
(式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或C7-12芳烷基，R3表示氢原子、C1-6烷基、C7-12芳烷基或C1-6酰氧基，X表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或氰基。)
背景技术
式(3)所示的(3R﹡,4S﹡)-7-羟基甲基-2,2,9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-3-醇[化合物(3)]显示抗心律失常作用，已知有作为药品使用的可能性(例如参照专利文献1)。
在合成化合物(3)时，显示了以下反应路径：如下述所示，使2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉[化合物(4)]与间氯过氧苯甲酸进行反应，接着使乙酸酐进行反应，制成(2,2,9-三甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-7-基)-甲基乙酸酯[化合物(1)]，通过将光学活性锰配位化合物(例如参照专利文献1)、光学活性钛配位化合物(例如参照专利文献2)等作为催化剂的不对称环氧化反应，制成(3R﹡,4R﹡)-(3,4-环氧-2,2,9-三甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-7-基)-甲基乙酸酯[化合物(5)]。
这里，在使用少量的金属配位化合物作为催化剂的反应中，有由于少量的杂质而反应大幅受阻碍的可能性。因此，在将化合物(1)导出化合物(5)的反应中，特别期望以高纯度获得作为其基质的化合物(1)。然而，作为化合物(1)的制造方法，迄今为止仅已知在反应后用硅胶柱色谱进行精制的方法，需要能够以工业规模进行利用的新的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2005/090357号
专利文献2：国际公开2007/105658号
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的是提供以高纯度制造含氮杂环化合物的方法。
用于解决课题的方法
本发明人进行了深入研究，发现将化合物(4)进行氧化，进一步通过与酸酐或酰卤的反应而衍生成化合物(1)时，喹啉环部分被氧化了的5-羟基-2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉[化合物(2)]作为副生成物而生成，进一步如果化合物(2)与化合物(1)混合存在，则在将化合物(1)衍生至化合物(5)的工序中，化合物(2)使反应所使用的金属配位化合物催化剂分解，妨碍反应进行。
进一步，本发明人等发现了可以从包含化合物(1)和化合物(2)的混合物，简便并且有效地除去化合物(2)的制造工艺，完成了高纯度的化合物(1)的制造方法。
即，本发明具有以下特征。
(I)
一种高纯度的化合物(A)的制造方法，其包括以下的工序(a)和工序(b)。
工序(a)：将包含化合物(A)和作为杂质的化合物(B)的混合物、与溶剂和金属盐进行混合，
(式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或C7-12芳烷基，R3表示氢原子、C1-6烷基、C7-12芳烷基或C1-6酰氧基，X表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或氰基。)，
(式中，R1、R2、R3和X与上述相同。)
工序(b)：将由工序(a)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
(II)
根据(I)所述的制造方法，上述化合物(A)为下述化合物(1)；
上述化合物(B)为下述化合物(2)；
(III)
根据(I)或(II)所述的制造方法，上述工序(b)为以下的工序(b1)。
工序(b1)：使用助滤剂将由工序(a)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
(IV)
根据(III)所述的制造方法，上述助滤剂为硅胶。
(V)
根据(I)～(IV)的任一项所述的制造方法，在上述工序(b)之后，进一步包括以下的工序(c)和工序(d)。
工序(c)：将由工序(b)获得的混合物与溶剂和多孔质吸附剂进行混合，
工序(d)：将由工序(c)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(b)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(b)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
(VI)
根据(V)所述的制造方法，上述多孔质吸附剂为活性炭。
(VII)
根据(I)～(VI)的任一项所述的制造方法，在上述工序(d)之后，进一步包括以下的工序(e)～工序(g)。
工序(e)：将由工序(d)获得的混合物与溶剂和酸进行混合，
工序(f)：滤取由工序(e)产生的酸盐，
工序(g)：将由工序(f)获得的酸盐添加至溶剂中，进一步添加碱性水溶液进行中和，然后通过分液操作将包含酸的碱盐的水层除去，从而以溶液状态获得与工序(d)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该分液之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(d)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
(VIII)
根据(VII)所述的制造方法，上述酸为氯化氢、甲磺酸或草酸。
(IX)
根据(I)～(VIII)的任一项所述的制造方法，上述金属盐为铜盐。
(X)
根据(IX)所述的制造方法，上述铜盐为硫酸铜。
(XI)
根据(I)～(X)的任一项所述的制造方法，上述溶剂包含选自乙酸酯、脂肪族烃、芳香族烃、醇和醚中的至少一种溶剂。
(XII)
化合物(1)的制造方法，其包括以下的工序(a)～工序(g)。
工序(a)：将下述混合物与乙酸乙酯和己烷和甲醇的混合溶剂进行混合，进一步添加硫酸铜水溶液或无水硫酸铜并进行搅拌，所述混合物为使用间氯过氧苯甲酸或Oxone(注册商标)将下述化合物(4)进行氧化，进一步使其与乙酸酐或乙酰卤进行反应而获得的混合物，并且包含下述化合物(1)、和作为杂质的在波长230nm下的吸光度分析中为3％以上的下述化合物(2)，
工序(b)：在由工序(a)获得的混合溶液中添加硅胶进行搅拌并过滤，或者使由工序(a)获得的混合溶液通过硅胶层并过滤，进一步将溶剂蒸馏除去，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(2)减少了的混合物，
工序(c)：将由工序(b)获得的混合物与乙酸乙酯和活性炭进行混合并搅拌，
工序(d)：将由工序(c)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(b)的混合物相比化合物(2)减少了的混合物，
工序(e)：将由工序(d)获得的溶液、或在浓缩了的该溶液中添加乙酸乙酯而获得的溶液，加入至在二水合草酸中添加了1-丙醇和叔丁基甲基醚的溶液中并进行搅拌，
工序(f)：滤取由工序(e)产生的草酸盐，
工序(g)：将由工序(f)获得的草酸盐添加至甲苯中，进一步添加碳酸钾水溶液进行中和，然后通过分液操作将包含草酸钾盐的水层除去，从而以溶液状态获得与工序(d)的混合物相比化合物(2)减少了的混合物。
具体实施方式
以下，进一步详细地说明本发明。
本发明中所谓高纯度，是指与处理工序前的混合物中包含的杂质相比，杂质的含量减少了的状态。
另外，本说明书中“n-”表示正，“i-”表示异，“s-”和“sec-”表示仲，“t-”和“tert-”表示叔。
本发明的作为原料的化合物(1)可以通过例如国际公开2005/090357号(专利文献1)中记载的方法来合成。
此外本发明的作为原料的下述化合物(A)也可以通过上述专利文献1所记载的方法来合成，
(式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或C7-12芳烷基，R3表示氢原子、C1-6烷基、C7-12芳烷基或C1-6酰氧基，X表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或氰基。)。
对本发明中的取代基进行说明。
所谓卤原子，表示氟、氯、溴或碘。
本发明的烷基的概念包括直链烷基和支链烷基。
所谓C1-6烷基，表示碳原子数为1～6个的烷基。作为其例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。其中，作为C1-6烷基，优选为C1-3烷基，即碳原子数为1～3个的烷基，更优选为甲基。
所谓C3-6环烷基，表示碳原子数为3～6个的环烷基。作为其例子，可举出环丙基、环丁基、环己基等。其中，作为C3-6环烷基，优选为环丙基。
所谓C6-10芳基，表示碳原子数为6～10个的芳基。作为其例子，可举出苯基或萘基。其中，作为C6-10芳基，优选为苯基。
所谓C7-12芳烷基，表示在上述的C1-6烷基上取代了1个苯基的基团。苯基可以在C1-6烷基上的任意位置取代。作为其例子，可举出苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基等。其中，作为C7-12芳烷基，优选为苄基。
所谓C1-6烷氧基，表示上述的C1-6烷基取代了的氧基。作为其例子，可举出甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。其中，作为C1-6烷氧基，优选为C1-3烷氧基，即C1-3烷基取代了的氧基，更优选为甲氧基。
所谓C1-6酰氧基，表示上述的C1-6烷基取代了的羰氧基。作为其例子，可举出乙酰氧基[CH3C(＝O)O-基]等。其中，作为C1-6酰氧基，优选为乙酰氧基。
本发明的一方式，如上所述，为包括以下的工序(a)和工序(b)的高纯度的化合物(A)的制造方法。
工序(a)：将包含化合物(A)和化合物(B)的混合物、包含化合物(1)和化合物(2)的混合物与溶剂和金属盐进行混合，
工序(b)：将由工序(a)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)、化合物(2)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)、化合物(2)减少了的混合物。
本说明书中，根据需要，
·将(a)中记载的“包含化合物(A)和化合物(B)的混合物”或“包含化合物(1)和化合物(2)的混合物”记载为“精制前的混合物”，
·将工序(a)和工序(b)记载为“金属盐处理工序”，
·将金属盐处理工序后的包含化合物(A)和化合物(B)的混合物、或包含化合物(1)和化合物(2)的混合物记载为“金属盐处理后的精制物”。
金属盐处理工序可以将精制前的混合物溶解或分散于溶剂来进行。
作为所使用的金属盐，可以使用包含铜(1价或2价)、钴(2价)、锰(3价)、钛(4价)的盐。优选可举出铜盐，更优选可举出铜的卤化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐等的无水物、水合物。进一步优选可举出无水硫酸铜、五水硫酸铜、氯化铜、溴化铜、硝酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、乙酸铜，特别优选为无水硫酸铜或五水硫酸铜。
这些金属盐可以单独使用，也可以2种以上并用来使用。
这些金属盐可以以固体的状态直接使用，也可以以溶液形式(例如，水溶液、甲醇溶液)使用。
从作为制造方法的效率方面出发，期望预先使金属盐溶解，以溶液形式使用。
这些金属盐的使用量，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，优选相对于精制前的混合物，使用0.001摩尔当量～1.5摩尔当量，更优选使用0.005摩尔当量～1.0摩尔当量，进一步优选使用0.01摩尔当量～0.5摩尔当量。
金属盐处理工序中可以使用的溶剂，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，从有效地进行精制这点来看，优选使用：
水，
醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇)，
含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷)，
酮溶剂(例如，丙酮，甲基乙基酮)，
酯溶剂(例如，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯)，
芳香族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)，
脂肪族烃溶剂(例如，己烷、庚烷)，
醚溶剂(例如，四氢呋喃、1,4-二烷、叔丁基甲基醚)。
这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
特别是使用脂肪族烃溶剂和与其混合的有机溶剂。具体而言，使用脂肪族烃溶剂与醇溶剂、脂肪族烃溶剂与含卤烃溶剂、脂肪族烃溶剂与酮溶剂、脂肪族烃溶剂与酯溶剂、脂肪族烃溶剂与芳香族烃溶剂、脂肪族烃溶剂与醚溶剂、脂肪族烃溶剂与酯溶剂与醇溶剂。更优选使用酯溶剂的单独溶剂、脂肪族烃溶剂与酯溶剂的混合溶剂、脂肪族烃溶剂与酯溶剂与醇溶剂的混合溶剂，特别优选使用己烷与乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂。
溶剂的使用量没有特别限制，相对于精制前的混合物的质量为0.1质量倍～1000质量倍，更优选为0.5质量倍～100质量倍，进一步优选为1质量倍～50质量倍。
金属盐处理工序的处理温度没有特别限制，优选为0℃至所使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，更优选为1℃～40℃的范围。
金属盐处理工序的处理时间没有特别限制，从制造效率的观点出发，优选为包含化合物(A)和化合物(B)的混合物、或包含化合物(1)和化合物(2)的混合物与金属盐刚混合之后至24小时的时间。更优选的处理时间为10分钟～10小时，进一步优选为30分钟～3小时。
在本发明中，在金属盐处理工序的工序(b)的过滤中，可以使用助滤剂。助滤剂的代表例为硅胶。
本说明书中，根据需要，将金属盐处理工序中的使用了助滤剂的过滤操作记载为“硅胶处理操作”。
上述工序(a)后，在将精制前的混合物与金属的配位化合物进行过滤时优选使用助滤剂。
关于助滤剂，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，优选使用不与过滤前的混合物的各成分溶解，不与过滤前的混合物的各成分发生化学反应，能够用过滤所使用的滤材过滤的粒子状的物质。
作为助滤剂的优选具体例，可举出包含二氧化硅的粒子、包含硅酸盐的粒子、石棉、活性炭等。作为更优选的具体例，可举出硅胶、硅藻土、セライト(注册商标)、滑石、沸石或活性炭。作为进一步优选的例子，可举出硅胶、硅藻土或セライト(注册商标)。特别优选为硅胶。
助滤剂的使用量相对于精制前的混合物为0.1质量倍～5质量倍，更优选为0.5质量倍～2质量倍，进一步优选为0.5质量倍～1质量倍。
助滤剂也能够预先铺于过滤器之后进行过滤，也可以投入至要过滤的溶液之后进行过滤。
如上所述，助滤剂的代表例为硅胶，但本发明的硅胶处理操作，由于(i)将助滤剂投入至要过滤的溶液之后进行过滤也可以获得所期望的效果，(ii)在将助滤剂铺于过滤器之后进行过滤的情况下也不对滤液进行馏分分取等，因此与柱色谱相比本质原理不同。
将助滤剂投入至要过滤的溶液的情况下的处理温度没有特别限制，优选为0℃至所使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，更优选为1℃～40℃的范围。
将助滤剂投入至要过滤的溶液的情况下的处理时间没有特别限制，从制造效率的观点出发，优选为由上述工序(a)获得的混合溶液与助滤剂刚混合之后至24小时的时间。更优选的处理时间为1小时～10小时。
在将助滤剂预先铺于过滤器之后进行过滤的情况下的处理温度没有特别限制，从制造效率的观点出发，优选为0℃至所使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，更优选为0℃～50℃的范围，进一步优选为10℃～40℃的范围。
将助滤剂预先铺于过滤器之后进行过滤的情况下的处理时间没有特别限制，从制造效率的观点出发，优选为由上述工序(a)获得的混合溶液与助滤剂刚混合之后至24小时的时间。更优选的处理时间为1小时～10小时。
在本发明中，可以将金属盐处理后的精制物进一步用多孔质吸附剂进行处理。
本说明书中，根据需要，将本工序记载为“多孔质吸附剂处理工序”，将多孔质吸附剂处理工序后的包含化合物(A)和化合物(B)的混合物、或包含化合物(1)和化合物(2)的混合物记载为“多孔质吸附剂处理后的精制物”。
多孔质吸附剂处理工序可以将金属盐处理后的精制物溶解或分散于溶剂来进行。
作为多孔质吸附剂，可举出沸石、硅胶、氧化铝和活性炭等等，其中优选为活性炭。
多孔质吸附剂的使用量相对于精制前的混合物为0.001质量倍～1质量倍，更优选为0.01质量倍～0.5质量倍，进一步优选为0.05质量倍～0.2质量倍。
多孔质吸附剂处理工序中可以使用的溶剂，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，从有效地进行精制这点来看，优选使用：
水，
醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇)，
含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷)，
酮溶剂(例如，丙酮，甲基乙基酮)，
酯溶剂(例如，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯)，
芳香族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)，
脂肪族烃溶剂(例如，己烷、庚烷)，
醚溶剂(例如，四氢呋喃、1,4-二烷、叔丁基甲基醚)。
这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
特别是使用酯溶剂和与其混合的有机溶剂。具体而言，使用酯溶剂与醇溶剂、酯溶剂与含卤烃溶剂、酯溶剂与酮溶剂、酯溶剂与芳香族烃溶剂、酯溶剂与脂肪族烃溶剂、酯溶剂与醚溶剂。更优选使用酯溶剂的单独溶剂、酯溶剂与脂肪族烃溶剂的混合溶剂，特别优选使用乙酸乙酯。
溶剂的使用量没有特别限制，相对于精制前的混合物的质量为0.1质量倍～1000质量倍，更优选为0.5质量倍～100质量倍，进一步优选为1质量倍～50质量倍。
多孔质吸附剂处理工序的处理温度没有特别限制，优选为0℃至所使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，更优选为1℃～40℃的范围。
多孔质吸附剂处理工序的处理时间没有特别限制，从制造效率的观点出发，优选为金属盐处理后的精制物与多孔质吸附剂刚混合之后至24小时的时间。更优选的处理时间为1小时～10小时。
在本发明中，可以通过将多孔质吸附剂处理后的精制物进一步制成酸盐进行再结晶来精制。
本说明书中，根据需要，将本工序记载为“酸处理工序”，将酸处理工序后的化合物(A)的酸盐或化合物(1)的酸盐记载为“酸处理后的精制物”。
酸处理工序可以将多孔质吸附剂处理后的精制物溶解或分散于溶剂来进行。
本发明中可以使用的酸，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，可以使用氯化氢、甲磺酸、草酸酐或二水合草酸。更优选使用草酸酐或二水合草酸，特别优选使用二水合草酸。
酸的使用量相对于精制前的混合物为1摩尔当量～5摩尔当量，更优选为1摩尔当量～3摩尔当量。
酸处理工序中可以使用的溶剂，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，从有效地进行精制这点来看，优选使用：
水，
醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇)，
含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷)，
酮溶剂(例如，丙酮、甲基乙基酮)，
酯溶剂(例如，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯)，
芳香族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)，
脂肪族烃溶剂(例如，己烷、庚烷)，
醚溶剂(例如，四氢呋喃、1,4-二烷、叔丁基甲基醚)。
这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
特别是使用酯溶剂和与其混合的有机溶剂。具体而言，使用酯溶剂与醇溶剂、酯溶剂与含卤烃溶剂、酯溶剂与酮溶剂、酯溶剂与芳香族烃溶剂、酯溶剂与脂肪族烃溶剂、酯溶剂与醚溶剂、酯溶剂与醚溶剂与醇溶剂。更优选使用酯溶剂与醚溶剂与醇溶剂的混合溶剂，特别优选使用乙酸乙酯与叔丁基甲基醚与1-丙醇的混合溶剂。
溶剂的使用量没有特别限制，相对于精制前的混合物的质量为0.1质量倍～1000质量倍，优选为0.5质量倍～100质量倍，进一步优选为1质量倍～50质量倍。
酸处理工序的处理温度没有特别限制，优选为-10℃至所使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，优选为-10℃～40℃的范围。
酸处理工序的处理时间没有特别限制，从制造效率的观点出发，优选为多孔质吸附剂处理后的精制物与酸刚混合之后至48小时的时间。更优选的处理时间为1小时～20小时。
在本发明中，可以将酸处理后的精制物进一步进行中和，分别恢复到游离体的化合物(A)或化合物(1)。
本说明书中，根据需要，将本工序记载为“中和工序”，将中和工序后的化合物(A)或化合物(1)记载为“最终精制物”。
中和工序可以将酸处理后的精制物溶解或分散于溶剂来进行。
本发明中可以使用的碱，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，可以使用碱金属盐。特别优选使用碳酸钾。
碱的使用量相对于精制前的混合物为1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为1摩尔当量～5摩尔当量。
中和工序中可以使用的溶剂，只要实现本发明的目标的效果，就没有限定，从有效地进行精制这点来看，优选使用：
水，
醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇)，
含卤烃溶剂(例如，二氯甲烷)，
酮溶剂(例如，丙酮、甲基乙基酮)，
酯溶剂(例如，甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯)，
芳香族烃溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯)，
脂肪族烃溶剂(例如，己烷、庚烷)，
醚溶剂(例如，四氢呋喃、1,4-二烷、叔丁基甲基醚)。
这些溶剂可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
特别是使用芳香族烃溶剂和与其混合的有机溶剂。具体而言，使用芳香族烃溶剂与醇溶剂、芳香族烃溶剂与含卤烃溶剂、芳香族烃溶剂与酮溶剂、芳香族烃与酯溶剂、芳香族烃溶剂与脂肪族烃溶剂、芳香族烃溶剂与醚溶剂。进一步优选使用芳香族烃溶剂的单独溶剂、芳香族烃溶剂与酯溶剂的混合溶剂，特别优选使用甲苯。
溶剂的使用量没有特别限制，相对于精制前的混合物的质量为0.1质量倍～1000质量倍，优选为0.5质量倍～100质量倍，进一步优选为1质量倍～50质量倍。
中和工序的处理温度没有特别限制，优选为0℃至所使用的溶剂的沸点的范围的任意温度，更优选为1℃～40℃的范围。
中和工序的处理时间没有特别限制，从制造效率的观点出发，优选为刚中和之后至24小时的时间。更优选的处理时间为1小时～10小时。
实施例
以下，举出实施例来具体地说明本发明。然而，本发明的范围不限定于此。
另外，实施例中，所谓NMR，是指核磁共振，所谓HPLC，是指高效液相色谱，所谓V/V，是指体积:体积。
HPLC分析中的各化合物的纯度(杂质的情况下为含有比率)采用以百分率表示峰总面积中的对象峰面积之比的面积百分率法来表示。
实施例中的NMR分析使用日本电子(株)制ECP300，熔点测定使用柴田科学(株)制B-545。此外，HPLC分析使用(株)岛津制作所制LC-20A，在以下的条件下进行。
柱：CAPCELL PAK C18-UG80[资生堂(株)制，直径4.6mm，长度150mm，粒径5μm]
洗脱液：乙腈-0.02M磷酸缓冲液(pH2.9)，40:60，V/V
流速：1.0mL/分钟
柱温度：40℃
检测器波长：230nm和254nm
化合物(1)在17.9分钟附近被检测到，化合物(2)在10.2分钟附近被检测到。根据在230nm下检测到的化合物(2)的峰面积比的变化，确认它们是否被除去。此外在254nm下，使用化合物(1)的标品和以邻苯二甲酸二乙酯作为内标物质而作成的内标标准曲线，进行化合物(1)的定量收率计算分析。
[合成例]
化合物(1)((2,2,9-三甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-7-基)-甲基乙酸酯)的合成
将乙酸酐(138g，1.35mol)和氯仿(400g)进行混合，加热到40℃～55℃后，滴加2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉6-氧化物(124g，0.486mol)的氯仿(360g)溶液，在40℃～55℃搅拌30分钟。冷却至30℃，添加甲醇(200g)，30分钟搅拌之后，滴加10％氢氧化钠水溶液(649g)，3小时搅拌之后，静置，分液。在获得的有机层中添加2.5％碳酸氢钠水溶液(600g)、甲醇(200g)，1小时搅拌之后，静置，分液。添加水(600g)、甲醇(100g)，30分钟搅拌之后，静置，分液。将获得的有机层利用铺有硅胶(200g)的漏斗进行过滤，将硅胶的过滤滤饼用乙酸乙酯进行了洗涤。将获得的滤液在减压下蒸馏除去溶剂，获得了298g的化合物(1)的乙酸乙酯溶液。HPLC定量分析的结果是，确认了包含117g的化合物(1)。
将该溶液浓缩干燥固化之后，利用硅胶色谱进行精制，获得了化合物(1)的HPLC定量分析用的标准品和化合物(2)(5-羟基-2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉)。各自的分析数据记载如下。
化合物(1)
外观：黄色固体
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.50(6H，s)，2.17(3H，s)，2.60(3H，s)，5.27(2H，s)，5.90(1H，d，J＝9.9Hz)，6.57(1H，d，J＝9.9Hz)，7.18(1H，s)，7.23(1H，s)，7.66(1H，s)
熔点：72℃
化合物(2)
外观：灰色固体
1H-NMR(CDCl3，TMS)：
δ(ppm)：1.49(6H，s)，2.52(3H，s)，2.59(3H，s)，5.80(1H，d，J＝9.9Hz)，6.74(1H，s)，6.91(1H，d，J＝10.9Hz)，7.02(1H，s)
熔点：120℃
在以下的实施例1～实施例3和比较例1中，将化合物(1)与化合物(2)的混合物[该混合物中，化合物(2)通过HPLC分析包含3.61％。]作为原料使用，研究了化合物(2)的精制效果和化合物(1)的回收率。回收率为将处理后的化合物(1)的质量除以处理前的化合物(1)的质量来进行计算。上述质量可以为利用HPLC进行了定量的质量。另外，实施例1～实施例3和比较例1中，作为硅胶，使用了メルク社制硅胶60(粒径0.063～0.100mm)。
[实施例1]
在包含化合物(1)和化合物(2)的25％乙酸乙酯溶液(8.02g，6.73mmol)中添加甲醇(2.00g)，作为金属盐添加10％硫酸铜水溶液(0.54g，0.34mmol)，在20℃搅拌1小时。添加正己烷(8.03g)，30分钟搅拌之后，利用铺有硅胶(2.00g)的漏斗进行过滤，进一步将硅胶的过滤滤饼利用正己烷(4.00g)和乙酸乙酯(2.00g)的混合液进行洗涤，获得了包含化合物(1)的溶液。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理前为3.61％，与此相对，处理后为0.23％。此外关于化合物(1)的质量，处理前为2.00g，处理后为1.98g。回收率为99.0％。
通过本处理，可以使化合物(1)几乎没有损失，而减少化合物(2)的含量。
与实施例1同样地，将包含化合物(1)和化合物(2)的25％乙酸乙酯溶液用各金属盐水溶液进行了处理。将获得的结果示于表1中。根据表1的结果，各金属盐水溶液中可见化合物(2)的除去效果，特别是铜盐化合物水溶液、钴盐化合物水溶液和锰盐化合物水溶液中效果大。
表1
[实施例2]
在包含化合物(1)和化合物(2)的25％乙酸乙酯溶液(8.01g，6.73mmol)中添加甲醇(2.01g)，将无水硫酸铜(0.22g，1.35mmol)以固体的状态直接添加，在20℃分散搅拌1小时。添加正己烷(8.02g)，30分钟搅拌之后，利用铺有硅胶(2.03g)的漏斗进行过滤，进一步将硅胶的过滤滤饼用正己烷(4.00g)和乙酸乙酯(2.01g)的混合液进行洗涤，获得了包含化合物(1)的溶液。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理前为3.61％，与此相对，处理后为0.26％。此外关于化合物(1)的质量，处理前为2.00g，处理后为1.99g。回收率为99.3％。
通过本处理，可以使化合物(1)几乎没有损失，而减少化合物(2)的含量。
与实施例2同样地，将包含化合物(1)和化合物(2)的25％乙酸乙酯溶液用各金属盐(固体或液体)进行了分散搅拌处理。将所得的结果示于表2中。根据表2的结果，大部分的金属盐化合物中可见化合物(2)的除去效果，特别是锰盐化合物(固体分散处理)、铜盐化合物(固体分散处理)和钛盐化合物(液体分散处理)中可见大的除去效果。
表2
[实施例3]
在包含化合物(1)和化合物(2)的25％乙酸乙酯溶液(80.0g，67.3mmol)中添加甲醇(20.0g)，添加10％硫酸铜水溶液(5.37g，3.36mmol)，在20℃搅拌1小时。添加正己烷(80.0g)，30分钟搅拌之后，利用铺有硅胶(20.1g)的漏斗进行过滤，进一步将硅胶的过滤滤饼用正己烷(40.0g)和乙酸乙酯(20.0g)的混合液进行洗涤，获得了包含化合物(1)的溶液。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理前为3.61％，与此相对，处理后为0.21％。此外关于化合物(1)的质量，处理前为20.00g，处理后为19.80g。回收率为99.0％。
将该溶液在减压下蒸馏除去溶剂，添加乙酸乙酯(140g)，再次在减压下蒸馏除去溶剂，使溶液质量为120g。在其中添加活性炭(2.02g)，在19℃搅拌1小时。将活性炭过滤，进一步将活性炭的过滤滤饼用乙酸乙酯(60.0g)进行洗涤，获得了包含化合物(1)的溶液。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理后为0.07％。
将该溶液在减压下蒸馏除去溶剂，使总量为60g。在别的烧瓶中添加叔丁基甲基醚(80.1g)、1-丙醇(40.1g)和二水合草酸(17.0g，135mmol)，在其中在26℃滴加蒸馏除去溶剂后的浓缩液，在相同温度搅拌1小时之后，冷却至5℃以下，在5℃以下搅拌4小时，将析出的结晶滤取，将过滤滤饼用乙酸乙酯(40.0g)洗涤2次。
将所得的结晶悬浮于甲苯(100g)中，添加10％碳酸钾水溶液(139g)，进行搅拌，静置，分液。在获得的有机层中添加水(100g)，进行搅拌，静置，分液。将获得的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，获得了包含化合物(1)的甲苯溶液60.11g。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理后为0.02％。此外关于化合物(1)的质量，处理后为17.46g。回收率为87.3％。
通过本处理，可以回收化合物(1)的大部分，并且将化合物(2)的含量减少至大约180分之一。
[比较例1]
在包含化合物(1)和化合物(2)的25％乙酸乙酯溶液(80.0g，67.3mmol)中添加甲醇(20.0g)，直接在20℃搅拌1小时。添加正己烷(80.0g)，30分钟搅拌之后，利用铺有硅胶(20.0g)的漏斗进行过滤，进一步，将硅胶的过滤滤饼用正己烷(40.0g)和乙酸乙酯(20.0g)的混合液进行洗涤，获得了包含化合物(1)的溶液。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理前为3.61％，与此相对，处理后为3.42％。此外关于化合物(1)的质量，处理前为20.00g，处理后为19.68g。回收率为98.4％。
将该溶液在减压下蒸馏除去溶剂，添加乙酸乙酯(140.0g)，再次在减压下蒸馏除去溶剂，使溶液质量为120g。在其中添加活性炭(2.00g)，在21℃搅拌1小时之后，利用过滤将其除去，将活性炭的过滤滤饼用乙酸乙酯(60.0g)进行洗涤，获得了包含化合物(1)的溶液。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理后为3.42％。此外关于化合物(1)的质量，处理后为19.68g。回收率为98.4％。
将该溶液在减压下蒸馏除去溶剂，使总量为60.0g。在别的烧瓶中添加叔丁基甲基醚(80.0g)、1-丙醇(40.0g)和二水合草酸(17.0g，135mmol)，在其中在25℃滴加浓缩液，在相同温度搅拌1小时之后，冷却至5℃以下，在5℃以下搅拌4小时，将析出的结晶进行过滤，用乙酸乙酯(40.0g)洗涤2次。
将所得的结晶悬浮于甲苯(100g)中，添加10％碳酸钾水溶液(139g)，搅拌，静置，分液。在获得的有机层中添加水(100g)，进行搅拌，静置，分液。将获得的有机层在减压下蒸馏除去溶剂，获得了精制后的包含化合物(1)的甲苯溶液60.11g。
关于HPLC分析中的化合物(2)的含有率，处理后为1.79％。此外关于化合物(1)的质量，处理后为17.82g。回收率为89.1％。
[试验例]
将通过实施例3和比较例1获得的化合物(1)作为原料使用，进行专利文献2所记载的利用光学活性钛Salan配位化合物的不对称环氧化反应，将其反应性进行了比较。
光学活性钛Salan配位化合物，通过例如国际公开2007/105658号(专利文献2)所记载的方法，由3-{([{(1S,2S)-2-[{2-羟基-2’-甲氧基(1,1’-联苯基)-3-基}甲基]氨基}环己基]氨基)甲基}-2’-甲氧基-(1,1’-联苯基)-2-醇和四异丙醇钛来调制。
关于反应性的评价，利用反应中途进行的HPLC分析，通过将检测到的作为生成物的(3R﹡,4R﹡)-(3,4-环氧-2,2,9-三甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉-7-基)-甲基乙酸酯的峰面积除以原料的化合物(1)和生成物的峰面积之和而得的反应转化率的比较来进行。
(1)在由实施例3获得的化合物(1)的20％甲苯溶液(50.0g，33.6mmol)中添加光学活性钛Salan配位化合物(相当于0.37mmol)的溶液，然后在26℃～27℃滴加添加了乙酸钠(0.28g)的30％过氧化氢水(7.64g，67.3mmol)，在25℃～26℃反应7小时。
将其结果获得的反应转化率的变化归纳于表3中。反应进行良好，反应转化率超过90％。
表3
(2)在由比较例1获得的化合物(1)的20％甲苯溶液(50.0g，33.6mmol)中添加光学活性钛Salan配位化合物(相当于0.37mmol)的溶液，然后在26℃滴加添加了乙酸钠(0.28g)的30％过氧化氢水(7.64g，67.4mmol)，在25℃～26℃反应23小时。
将其结果获得的反应转化率的变化归纳于表4中。反应的反应转化率连70％都不到，反应进行不良。
表4
产业可利用性
通过本发明，可以提供以高纯度制造含氮杂环化合物的方法。
Claims (12)
1.一种高纯度的化合物(A)的制造方法，其包括以下的工序(a)和工序(b)，
工序(a)：将包含化合物(A)和作为杂质的化合物(B)的混合物、与溶剂和金属盐进行混合，
式中，R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-6烷基或C7-12芳烷基，R3表示氢原子、C1-6烷基、C7-12芳烷基或C1-6酰氧基，X表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C7-12芳烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或氰基，
式中，R1、R2、R3和X与上述相同，
工序(b)：将由工序(a)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
2.根据权利要求1所述的制造方法，所述化合物(A)为下述化合物(1)；
所述化合物(B)为下述化合物(2)；
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，所述工序(b)为以下的工序(b1)，
工序(b1)：使用助滤剂将由工序(a)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
4.根据权利要求3所述的制造方法，所述助滤剂为硅胶。
5.根据权利要求1～4的任一项所述的制造方法，在所述工序(b)之后，进一步包括以下的工序(c)和工序(d)，
工序(c)：将由工序(b)获得的混合物与溶剂和多孔质吸附剂进行混合，
工序(d)：将由工序(c)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(b)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该过滤之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(b)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
6.根据权利要求5所述的制造方法，所述多孔质吸附剂为活性炭。
7.根据权利要求1～6的任一项所述的制造方法，在所述工序(d)之后，进一步包括以下的工序(e)～工序(g)，
工序(e)：将由工序(d)获得的混合物与溶剂和酸进行混合，
工序(f)：滤取由工序(e)产生的酸盐，
工序(g)：将由工序(f)获得的酸盐添加至溶剂中，进一步添加碱性水溶液进行中和，然后通过分液操作将包含酸的碱盐的水层除去，从而以溶液状态获得与工序(d)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物，或者在该分液之后进一步将溶剂蒸馏除去或进行晶析，从而获得与工序(d)的混合物相比化合物(B)减少了的混合物。
8.根据权利要求7所述的制造方法，所述酸为氯化氢、甲磺酸或草酸。
9.根据权利要求1～8的任一项所述的制造方法，所述金属盐为铜盐。
10.根据权利要求9所述的制造方法，所述铜盐为硫酸铜。
11.根据权利要求1～10的任一项所述的制造方法，所述溶剂包含选自乙酸酯、脂肪族烃、芳香族烃、醇和醚中的至少一种溶剂。
12.化合物(1)的制造方法，其包括以下的工序(a)～工序(g)，
工序(a)：将下述混合物与乙酸乙酯和己烷和甲醇的混合溶剂进行混合，进一步添加硫酸铜水溶液或无水硫酸铜并进行搅拌，所述混合物为使用间氯过氧苯甲酸或注册商标为Oxone的化合物将下述化合物(4)进行氧化，进一步使其与乙酸酐或乙酰卤进行反应而获得的混合物，并且包含下述化合物(1)、和作为杂质的在波长230nm下的吸光度分析中为3％以上的下述化合物(2)，
工序(b)：在由工序(a)获得的混合溶液中添加硅胶进行搅拌并过滤，或者使由工序(a)获得的混合溶液通过硅胶层并过滤，进一步将溶剂蒸馏除去，从而获得与工序(a)的混合物相比化合物(2)减少了的混合物，
工序(c)：将由工序(b)获得的混合物与乙酸乙酯和活性炭进行混合并搅拌，
工序(d)：将由工序(c)获得的混合溶液进行过滤，从而以溶液状态获得与工序(b)的混合物相比化合物(2)减少了的混合物，
工序(e)：将由工序(d)获得的溶液、或在浓缩了的该溶液中添加乙酸乙酯而获得的溶液，加入至在二水合草酸中添加了1-丙醇和叔丁基甲基醚的溶液中并进行搅拌，
工序(f)：滤取由工序(e)产生的草酸盐，
工序(g)：将由工序(f)获得的草酸盐添加至甲苯中，进一步添加碳酸钾水溶液进行中和，然后通过分液操作将包含草酸钾盐的水层除去，从而以溶液状态获得与工序(d)的混合物相比化合物(2)减少了的混合物。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170728 Termination date: 20190927 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |