CN104230822A - 嘧菌酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧菌酯的合成方法，包括在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐，反应得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；脱去一分子甲醇得到嘧菌酯。或者将反应得到的2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯先脱去一分子甲醇，然后与2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应得到嘧菌酯。本发明使用新设计的催化剂，简化分离及后处理过程，适应大规模工业化生产。

Description

嘧菌酯的合成方法
技术领域
本发明涉及苯氧基嘧啶衍生物的合成方法，尤其涉及嘧菌酯的合成方法及专用催化剂。
背景技术
嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。该杀菌剂广谱、高效，几乎对所有真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好活性。嘧菌酯是全球用量最大的杀菌剂，大量的专利文献公开了其合成方法，目前嘧菌酯合成方法主要有以下三种路线：
路线一：由(E)-2-[2-(6-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与水杨腈或者其盐合成嘧菌酯。
WO9208703中公开了一种嘧菌酯的合成方法，该方法将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物Ⅰ)与水杨腈、碳酸钾以铜的卤化物为催化剂，在极性溶剂特别是N,N-二甲基甲酰胺中发生醚化反应，反应结束后过滤除盐并用N,N-二甲基甲酰胺进行洗涤，滤液和洗涤液减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用甲醇结晶、干燥得到产品。
WO2008043978A1报道了催化剂1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下将底物(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚反应生成嘧菌酯，这种方法是对WO9208703和EP0382375用铜盐做催化剂合成方法的该进。
CN101558047A公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钠在极性有机溶剂中进行反应得到氰基苯酚钠，再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚反应嘧菌酯的方法。
CN1234794公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钾反应得到2-氰基苯酚钾，再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应嘧菌酯的方法。
专利WO9208703A1公开了中间体(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成方法：(E)-3-(α-甲氧基亚甲基)苯并呋喃酮与甲醇钠、4,6-二氯嘧啶反应生成2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯，再脱去一分子甲醇得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
路线二：2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]乙酸甲酯甲酰化，硫酸二甲酯或卤甲烷甲氧基化得到嘧菌酯(反应式)，专利CN101157657A公开了该方法。
路线三：专利CN103145627公开了以2-氯苯甲腈为原料，在碱性条件下钯或者铜催化与4,6-二羟基嘧啶进行偶联反应得4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶，然后在有机碱如三乙胺或者吡啶存在下氯化得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶，经过纯化处理后与(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯在惰性气体氛围中以铜盐如氯化亚铜或者三级胺如4-二甲氨基吡啶做催化剂反应得到嘧菌酯。反应式如下：
该方法的缺点是(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯难制备；使用高沸点溶剂，反应在高温下进行，能耗高；反应需在惰性气体保护下进行；铜盐和三级胺的催化能力弱。
目前合成嘧菌酯常用的催化剂有三乙烯二胺及其衍生物，铜盐，奎宁生物碱、N-甲基吡咯烷酮等，其中以三乙烯二胺最为常用。因为反应在有机相中进行，反应过程产生无机盐氯化钠等，随着反应的进行，氯化钠的量越来越大，导致反应液粘度变大，后期反应速度变慢。
发明内容
本发明提供一种嘧菌酯的合成方法及用于嘧菌酯合成的催化剂，可以使反应在有机相或者在油水两相中进行，简化分离及后处理过程，适应大规模工业化生产。
本发明嘧菌酯的合成方法，合成步骤包括：
嘧菌酯的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
(1)在催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；
(2)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯与2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
作为优选技术方案，本发明的合成步骤如下：
(1)在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应液；
(2)直接向上步得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐，得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，不做任何处理直接用于下一步反应；
(3)向上步合并溶液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8或CN；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数；
本发明技术方案中，步骤(1)反应溶剂选自酰胺类、醚类、亚砜类、酯类、酮类或者芳香类溶剂；例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、二甲亚砜、环丁砜、乙酸乙酯、2-丁酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等。
上述任意技术方案中，4,6-二氯嘧啶与2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1:0.95-1.05；反应温度为0-100℃，反应时间1-5h；提供碱性条件所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种；其用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.5-1.5倍(摩尔比)。
上述任意技术方案中，2-羟基苯甲腈与2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的比例1:0.9-1.15，反应温度为0-50℃，反应时间2-10h；提供碱性条件所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-羟基苯甲腈的0.5-1.5倍(摩尔比)。
上述任意技术方案中，步骤(2)所用酸性催化剂选自有机酸，包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸；或者固体酸，包括但不限于强酸性阳离子交换树脂和硅胶磺酸；酸性催化剂用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.1-5.0％；酸酐包括但不限于乙酸酐；酸酐的用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的1.0-2.0倍(摩尔比)；反应温度为20-150℃，反应时间1-12h。
上述任意技术方案中，步骤(3)的后处理操作包括：将反应液减压蒸馏回收溶剂，然后加入甲醇或者乙醇结晶，过滤、洗涤、干燥得到产品。
涉及到的化学反应方程式如下：
一、2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
二、2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
三、(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的合成
本发明还提供另一种合成嘧菌酯的方法，包括在催化剂的存在下，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应，后处理得到嘧菌酯，所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
更进一步的，可采取如下步骤进行：
(1)在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯反应液，过滤，除去无机盐，滤液直接用于下一步反应；
(2)向上步滤液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶液，除去反应副产的有机酸后用于下一步反应；
(3)向上步得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐，得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，得到(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶液，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8或CN；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
本发明技术方案中，反应溶剂选自酰胺类、醚类、亚砜类、酯类、酮类或者芳香类溶剂；例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、二甲亚砜、环丁砜、乙酸乙酯、2-丁酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等。
上述任意技术方案中，4,6-二氯嘧啶与2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1:0.95-1.05；反应温度为0-100℃，反应时间1-5h；提供碱性条件所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种；其用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.5-1.5倍(摩尔比)；
上述任意技术方案中，酸性催化剂选自有机酸，包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸；或者固体酸，包括但不限于强酸性阳离子交换树脂和硅胶磺酸；催化剂用量为2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯的0.1-5.0％，酸酐包括但不限于乙酸酐；酸酐的用量为2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯1-2倍(摩尔比)，反应温度为20-150℃，反应时间1-12h；反应副产的有机酸的除去方式：根据溶剂与水的性质采用不同的方法除去反应副产的有机酸后用于下一步反应：当溶剂与水不相溶时，用水洗涤除去有机酸，有机相用于下一步反应；当溶剂可溶于水时，可将副产酸和溶剂蒸馏除尽，再重新加入溶剂进行下一步反应，或者通过精馏将有机酸与溶剂分开，溶剂回用。
上述任意技术方案中，2-羟基苯甲腈与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的比例1:0.9-1.15，反应温度为20-100℃，反应时间2-10h；所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-羟基苯甲腈的0.5-1.5倍(摩尔比)。得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，滤液和洗涤液合并即为(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶液。
上述任意技术方案中，后处理步骤为将(3)所得到的溶液减压蒸馏回收溶剂，然后加入甲醇或者乙醇结晶，过滤、洗涤、干燥得到产品。
涉及到的化学反应方程式如下：
一、2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
二、(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成
三、(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的合成
本发明还提供一种2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成方法，包括在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应，后处理得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯，所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
本发明还提供一种2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成方法，包括在催化剂的存在下，2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应，后处理得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯，所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
本发明还提供如下所示结构的化合物在催化成醚反应中的应用，
其中其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。所述成醚反应，也可称为醚化反应，反应过程示意为： 其中LG为合适的离去基团，例如氢原子等，X为卤素，例如氯、溴、碘等。
进一步的，本发明还提供如上述所示结构的化合物在制备嘧菌酯及其反应中间体中的应用，所述反应中间体包括但不限于2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯，2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯等。
本领域技术人员应该知晓，本发明所涉及的反应步骤，例如步骤(1)-(3)中直接将反应液用于下步反应而未进行后处理纯化；过滤后的洗涤液与滤液合并并而未直接弃去洗涤液等操作是对合成嘧菌酯反应步骤的优化，达到节约处理步骤和/或提高收率的目的。本领域技术人员可用常规技术手段进行的任何等同或变劣的后处理方式都应该涵盖在本申请的保护范围内。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
(1)2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，反应液用乙酸中和，然后用二氯甲烷萃取(3×300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收二氯乙烷，蒸馏残余物即为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(224.4g,含量92％)，收率86％。
(2)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯的合成
1000mL的四口烧瓶中加入2,3-二溴丙酸甲酯27.6g(98％，0.11mol),哌嗪8.7g(99％，0.1mol)，400mL甲苯，42mL三乙胺，搅拌、加热至80℃反应24h，冷却，过滤，固体用100mL甲苯洗涤，蒸馏回收甲苯，减压蒸馏得到无色液体15.4g，收率90.6％。
(3)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在500mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，6.0g碳酸钠(99％,0.056mol),2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.1g(92％,0.1mol),甲苯100mL,催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯0.17g(0.001mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量95.3％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(4)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成。
将上述2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.3g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.85％，冷却至室温，用水洗涤(50mL×3),有机相待用。
(5)嘧菌酯的合成
将上述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入水杨腈13.2g(95％，0.105mol)，碳酸钠10.7g(99％,0.1mol)，搅拌，升温至90-95℃，反应5h，取样，HPLC分析显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯含量0.66％，反应液冷却至室温，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤两次，烘干，重34.5g，含量98.1％，收率84.0％。
实施例2：
(1)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在500mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，6.0g碳酸钠(99％,0.056mol),实施例1所得2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.1g(92％,0.1mol),N,N-二甲基甲酰胺100mL,催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯0.17g(0.001mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量96.1％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，过滤，固体用50mL N,N-二甲基甲酰胺洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(2)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成。
将上述2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.3g，搅拌，升温至105-110℃，反应6h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.78％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏将溶液蒸干，加150mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶解待用。
(3)嘧菌酯的合成
向上述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入水杨腈13.2g(95％，0.105mol)，碳酸钠6.4g(99％,0.06mol)，搅拌，升温至80-85℃，反应5h，取样，HPLC分析显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯含量0.73％，反应液冷却至室温，过滤，固体用50mLN,N-二甲基甲酰胺洗涤两次，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收N,N-二甲基甲酰胺，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤两次，烘干，重33.6g，含量98.1％，收率81.7％。
实施例3
(1)2-(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)乙酸甲酯的合成
1000mL的四口烧瓶中加入3,4-二溴丁酸甲酯36.4g(98％，0.14mol),哌嗪8.7g(99％，0.1mol)，500mL甲苯，42mL三乙胺，搅拌、加热至95℃反应24h，冷却，过滤，固体用100mL甲苯洗涤，蒸馏回收甲苯，减压蒸馏得到无色液体14.7g，收率79.9％。
(2)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在500mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，6.4g碳酸钠(99％,0.06mol),实施例1所得2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.1g(92％,0.1mol),甲苯100mL,催化剂2-(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)乙酸甲酯0.2g(0.001mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量96.6％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(3)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成。
将上述2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐14.3g(99％,0.14mol)，对甲苯磺酸0.5g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.42％，冷却至室温，用水洗涤(50mL×3),有机相待用。
(4)嘧菌酯的合成
将上述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入水杨腈15.0g(95％，0.12mol)，碳酸钠10.7g(99％,0.1mol)，搅拌，升温至90-95℃，反应5h，取样，HPLC分析显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯含量0.16％，反应液冷却至室温，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤两次，烘干，重36.7g，含量98.2％，收率89.4％。
实施例4：
(1)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺的合成
1000mL的四口烧瓶中加入2,3-二溴丙酰胺23.6g(98％，0.11mol),哌嗪8.7g(99％，0.1mol)，400mL甲苯，42mL三乙胺，搅拌、加热至90℃反应24h，冷却，过滤，固体用100mL甲苯洗涤，蒸馏回收甲苯，减压蒸馏得到无色液体12.7g，收率81.9％。
(2)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在500mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，8.5g碳酸钠(99％,0.08mol),实施例1所得2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.1g(92％,0.1mol),甲苯100mL,催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺0.16g(0.001mol),室温反应，5h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯的含量94.8％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(3)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成。
将上述2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，对甲苯磺酸0.5g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量1.03％，冷却至室温，用水洗涤(50mL×3),有机相待用。
(4)嘧菌酯的合成
将上述(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入水杨腈13.2g(95％，0.105mol)，碳酸钠10.7g(99％,0.1mol)，搅拌，升温至90-95℃，反应5h，取样，HPLC分析显示(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯含量0.72％，反应液冷却至室温，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤两次，烘干，重33.8g，含量98.5％，收率82.7％。
实施例5：
(1)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在500mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，6.4g碳酸钠(99％,0.06mol),实施例1所得2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),甲苯100mL,实施例1所得催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯0.17g(0.001mol)，室温反应，4h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量96.5％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，反应液不做处理待用。
(2)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
向上述反应液中加入水杨腈钠盐14.8(95％,0.1mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和水杨腈含量分别为0.7％和1.5％，停止反应，过滤，固体用甲苯洗涤，合并洗涤液和滤液待用；
(3)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，对甲苯磺酸0.5g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.91％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤两次，烘干，重34.6g，含量98.2％，收率84.3％。
实施例6：
(1)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
在500mL的反应瓶中投入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，6.0g碳酸钠(99％,0.056mol),2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol)，甲苯100mL,水20mL，实施例4所得催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺0.16g(0.001mol),室温反应，室温反应，4h取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的含量95.6％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，停止反应，反应液待用。
(2)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成。
向上述反应液中水杨腈钠盐14.8(95％,1.0mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和水杨腈含量分别为0.9％和1.2％，停止反应，分去水相，有机相用水洗涤(20mL×3)，待用。
(3)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.3g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.75％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入80mL乙醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL乙醇洗涤两次，烘干，重32.9g，含量98.3％，收率80.2％。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.嘧菌酯的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
(1)在催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；
(2)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯与2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
2.嘧菌酯的合成方法，其特征在于，合成步骤包括：
(1)在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应液；
(2)直接向上步得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐，得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的溶液，不做任何处理直接用于下一步反应；
(3)向上步合并溶液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
3.一种合成嘧菌酯的方法，其特征在于，合成步骤包括：在催化剂的存在下，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应，后处理得到嘧菌酯，所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
4.一种嘧菌酯的合成方法，其特征在于，所述合成步骤如下：
(1)在催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；
(2)2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯脱去一分子甲醇，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯；
(3)(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
5.一种嘧菌酯的合成方法，其特征在于，所述合成步骤如下：
(1)在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应液，过滤，除去无机盐，滤液直接用于下一步反应；
(2)向上步滤液中加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇，得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶液，除去反应副产的有机酸后用于下一步反应；
(3)向上步得到的反应液中加入2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐，得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，得到(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的溶液，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
6.如权利要求5所述合成方法，其特征在于，反应溶剂选自酰胺类、醚类、亚砜类、酯类、酮类或者芳香类溶剂；步骤(2)反应副产的有机酸的除去方式为：使用溶剂与水不相溶时，用水洗涤除去有机酸，有机相用于下一步反应；使用可溶于水的溶剂时，将副产酸和溶剂蒸馏除尽，再重新加入溶剂进行下一步反应，或者通过精馏将有机酸与溶剂分开，溶剂回用。
7.2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯在合适的溶剂中进行偶联反应，后处理得到2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯，所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
8.2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括在催化剂的存在下，2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和2-羟基苯甲腈和碱或者2-羟基苯甲腈的盐反应，后处理得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙烯酸甲酯，所述催化剂结构如下：
其中R1，R2，R3各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；n为0-3的整数。
9.如权利要求1-8中任意权利要求所述合成方法，其特征在于，所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种。
10.如权利要求1-8中任意权利要求所述合成方法，其特征在于，所述酸性催化剂选自有机酸或者固体酸。
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