CN104230819A - 嘧菌酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧菌酯的合成方法,包括在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈在合适的溶剂中进行偶联反应得到4-氯-6-（2-氰基苯氧基）嘧啶反应液；直接向上步得到的反应液中加入2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和碱，得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，不做任何处理直接用于下一步反应；向上步反应液加入酸性催化剂和乙酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯。本发明的合成方法每步反应均在较温和的条件下进行，不需要高温高真空，操作简单，收率高，产品品质好。采用本发明的季铵盐作催化剂时反应可在两相中进行，反应过程中生成的无机盐直接溶于水相，避免了因无机盐包裹造成的后期反应速度慢、反应不彻底等难题。

Description

嘧菌酯的合成方法
技术领域
本发明涉及苯氧基嘧啶衍生物的合成方法，尤其涉及嘧菌酯的合成方法及专用催化剂。
背景技术
嘧菌酯是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化学名称为(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯。该杀菌剂广谱、高效，几乎对所有真菌纲病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好活性。嘧菌酯是全球用量最大的杀菌剂，大量的专利文献公开了其合成方法，目前嘧菌酯合成方法主要有以下三种路线：路线一：由(E)-2-[2-(6-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与水杨腈或者其盐合成嘧菌酯。
WO9208703中公开了一种嘧菌酯的合成方法，该方法将(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯(化合物Ⅰ)与水杨腈、碳酸钾以铜的卤化物为催化剂，在极性溶剂特别是N,N-二甲基甲酰胺中发生醚化反应，反应结束后过滤除盐并用N,N-二甲基甲酰胺进行洗涤，滤液和洗涤液减压蒸馏除去溶剂后得到粗产品，粗产品用甲醇结晶、干燥得到产品。
WO2008043978A1报道了催化剂1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下将底物(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚反应生成嘧菌酯，这种方法是对WO9208703和EP0382375用铜盐做催化剂合成方法的改进。
CN101558047A公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钠在极性有机溶剂中进行反应得到氰基苯酚钠，再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚反应嘧菌酯的方法。
CN1234794公开了将2-氰基苯酚与氢氧化钾反应得到2-氰基苯酚钾，再与(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应嘧菌酯的方法。
专利WO9208703A1公开了中间体(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成方法：(E)-3-(α-甲氧基亚甲基)苯并呋喃酮与甲醇钠、4,6-二氯嘧啶反应生成(E)-2-羟基苯基-3,3-二甲氧基丙酸甲酯，再脱去一分子甲醇得到(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
路线二：2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基]苯基]乙酸甲酯甲酰化，硫酸二甲酯或卤甲烷甲氧基化得到嘧菌酯(反应式)，专利CN101157657A公开了该方法。
路线三：专利CN103145627公开了以2-氯苯甲腈为原料，在碱性条件下钯或者铜催化与4,6-二羟基嘧啶进行偶联反应得4-羟基-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶，然后在有机碱如三乙胺或者吡啶存在下氯化得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶，经过纯化处理后与(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯在惰性气体氛围中以铜盐如氯化亚铜或者三级胺如4-二甲氨基吡啶做催化剂反应得到嘧菌酯。反应式如下：
该方法的缺点是(E)-2-(2-羟基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯难制备；使用高沸点溶剂，反应在高温下进行，能耗高；反应需在惰性气体保护下进行；铜盐和三级胺的催化能力弱。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种嘧菌酯的合成方法，以便在温和的反应条件下合成嘧菌酯，简化分离及后处理过程，适应大规模工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种嘧菌酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)在催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶；
(2)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶与2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和碱反应，得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯脱去一分子甲醇，得到嘧菌酯。
作为优选，本发明的嘧菌酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈在合适的溶剂中进行偶联反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶反应液；
(2)直接向上步得到的反应液中加入2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和碱，得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，不做任何处理直接用于下一步反应；
(3)向上步反应液加入酸性催化剂和酸酐(优选乙酸酐)，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂选自A或B任意一种，结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8或CN；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2；
反应方程式如下：
本发明技术方案中，Wm-包括但不限于：Cl-,Br-,F-,OH-,HSO4-,SO42-。步骤(1)和(2)使用A作为催化剂时，反应溶剂选自酰胺类、醚类、亚砜类、酯类、酮类或者芳香类溶剂；例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、甲基叔丁基醚、异丙醚、二甲亚砜、环丁砜、乙酸乙酯、2-丁酮、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等。步骤(1)和(2)使用B作为催化剂时，反应溶剂使用选自醚类、酯类、水溶性差的酮类、芳香族类或卤代烃溶剂中的一种或多种与水组成的混合溶剂，如甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、二氯甲烷等，或者使用酰胺类、亚砜类、水溶性好的酮类作为溶剂；例如，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、丙酮、二甲亚砜、环丁砜、2-丁酮、丙酮等。
上述任意技术方案中，4,6-二氯嘧啶与2-羟基苯甲腈的摩尔比为1:0.95-1.05；反应温度为0-50℃，反应时间1-5h；提供碱性条件所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-羟基苯甲腈的0.5-1.5倍(摩尔比)。
上述任意技术方案中，步骤(2)所用2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯与4,6-二氯嘧啶的比例1:0.9-1.15；反应温度为0-50℃，反应时间2-10h；碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.5-1.5倍(摩尔比)。
上述任意技术方案中，步骤(3)所用酸性催化剂选自有机酸，包括但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸；或者固体酸，包括但不限于强酸性阳离子交换树脂和硅胶磺酸；酸性催化剂用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯质量的0.1-5.0％；乙酸酐为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的1.0-2.0倍(摩尔比)；反应温度为20-150℃，反应时间1-12h。
上述任意技术方案中，步骤(3)的后处理操作包括：将反应液减压蒸馏回收溶剂，然后加入甲醇或者乙醇结晶，过滤、洗涤、干燥得到产品。
本发明还提供合成嘧菌酯的中间体4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成方法，包括在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈在合适的溶剂中进行偶联反应，后处理得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶；所述催化剂选自A或B任意一种，结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。提供碱性条件所用的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-羟基苯甲腈的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明还提供用于合成嘧菌酯的中间体2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成方法，包括在碱性条件，催化剂存在下，4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应，后处理得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；所述催化剂选自A或B任意一种，结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种，其用量为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的0.5-1.5倍(摩尔比)。
本发明还提供如A或B所示结构的化合物在催化成醚反应中的应用，
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。所述成醚反应，也可称为醚化反应，反应过程示意为：A1-O-LG+B1-X→A1-O-B1，其中LG为合适的离去基团，例如氢原子等，X为卤素，例如氯、溴、碘等。
进一步的，本发明还提供如上述A或B所示结构的化合物在制备嘧菌酯及其反应中间体中的应用，所述反应中间体包括但不限于4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶，2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯等。
本发明的有益效果在于：
反应在均在较温和的条件下进行，不需要高温高真空，操作简单，收率高，产品品质好。采用本发明的季铵盐作催化剂时反应可在两相中进行，反应过程中生成的无机盐直接溶于水相，避免了因无机盐包裹造成的后期反应速度慢、反应不彻底等难题。本领域技术人员应该知晓，本发明所涉及的反应步骤，例如步骤(1)-(3)中直接将反应液用于下步反应而未进行后处理纯化；过滤后的洗涤液与滤液合并并而未直接弃去洗涤液等操作是对合成嘧菌酯反应步骤的优化，达到节约处理步骤和/或提高收率的目的。本领域技术人员可用常规技术手段进行的任何等同或变劣的后处理方式都应该涵盖在本申请的保护范围内。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
(1)2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
1000mL的四口烧瓶中加入3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮179.6g(98％，1.0mol),400mL甲醇，搅拌均匀后冷却至-5-0℃，在此温度下滴加198g甲醇钠甲醇溶液(30％,1.1mol)，滴加完毕后继续保温1h，反应液用乙酸中和，然后用二氯甲烷萃取(3×300mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收二氯乙烷，蒸馏残余物即为2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯(224.4g,含量92％)，收率86％。
(2)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯的合成
1000mL的四口烧瓶中加入2,3-二溴丙酸甲酯27.6g(98％，0.11mol),哌嗪8.7g(99％，0.1mol)，400mL甲苯，42mL三乙胺，搅拌、加热至80℃反应24h，冷却，过滤，固体用100mL甲苯洗涤，蒸馏回收甲苯，减压蒸馏得到无色液体15.4g，收率90.6％。
(3)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成
在250mL的反应瓶中投入水杨腈固体12.6g(95％,0.1mol)，碳酸钠6.0g(99％,0.056mol),甲苯50mL，加热回流脱水，无水脱出后冷却至室温，然后加入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol),催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯0.17g(0.001mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量96.7％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，反应液待用。
(4)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
向上述反应液中加入2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),碳酸钠7.9g(99％,0.075mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量分别为1.1％和0.3％，停止反应，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(5)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.25g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.85％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤两次，烘干，重34.2g，含量98.4％，收率83.5％。
实施例2
(1)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-乙基溴化物的合成
在250mL的反应瓶中加入三乙烯二胺11.2g(0.1mol)、溴乙烷21.8g(0.2mol)以及100mL丙酮，回流30min，冷却，过滤，固体用乙醚洗涤(2×50mL)，干燥得1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-乙基溴化物20.3g，收率92％。
(2)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成
在250mL的反应瓶中投入水杨腈钠固体14.8g(95％,0.1mol)，4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol)，甲苯100mL、水20mL，催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-乙基溴化物0.22g(0.01mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量95.4％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，反应液待用。
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
向上述反应液中加入实施例1所得的2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),碳酸钠7.9g(99％,0.075mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量分别为0.9％和0.2％，停止反应，分相，有机相用50mL水洗涤3次过滤，有机相待用。
(4)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入250mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.25g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.53％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用20mL甲醇洗涤两次，烘干，重36.7g，含量98.1％，收率85.7％。
实施例3
(1)2-(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)乙酸甲酯的合成
1000mL的四口烧瓶中加入3,4-二溴丁酸甲酯36.4g(98％，0.14mol),哌嗪8.7g(99％，0.1mol)，500mL甲苯，42mL三乙胺，搅拌、加热至95℃反应24h，冷却，过滤，固体用100mL甲苯洗涤，蒸馏回收甲苯，减压蒸馏得到无色液体14.7g，收率79.9％。
(2)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成
在250mL的反应瓶中投入水杨腈固体12.6g(95％,0.1mol)，碳酸钠6.0g(99％,0.056mol),甲苯50mL，加热回流脱水，无水脱出后冷却至室温，然后加入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol),催化剂2-(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)-乙酸甲酯0.19g(0.001mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量97.1％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，反应液待用。
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
向上述反应液中加入实施例1所得2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),碳酸钠7.9g(99％,0.075mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量分别为0.9％和0.7％，停止反应，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(4)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.25g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.91％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤两次，烘干，重35.0g，含量98.0％，收率85.1％。
实施例4
(1)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲腈的合成
1000mL的四口烧瓶中加入2,3-二溴丙腈27.8g(98％，0.12mol),哌嗪8.7g(99％，0.1mol)，400mL甲苯，42mL三乙胺，搅拌、加热至90℃反应24h，冷却，过滤，固体用100mL甲苯洗涤，蒸馏回收甲苯，减压蒸馏得到无色液体11.3g，收率82.5％。
(2)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成
在250mL的反应瓶中投入水杨腈固体12.6g(95％,0.1mol)，碳酸钠6.0g(99％,0.056mol),甲苯50mL，加热回流脱水，无水脱出后冷却至室温，然后加入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，1.0mol),催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲腈0.14g(0.001mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量95.9％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，反应液待用。
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成。
向上述反应液中加入实施例1所得2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),碳酸钠7.9g(99％,0.075mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量分别为0.83％和0.5％，停止反应，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(4)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，甲磺酸0.25g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.35％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤两次，烘干，重33.5g，含量98.6％，收率81.9％。
实施例5
(1)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺的合成
1000mL的四口烧瓶中加入2,3-二溴丙酰胺25.9g(98％，0.11mol),哌嗪8.7g(99％，0.1mol)，400mL甲苯，42mL三乙胺，搅拌、加热至90℃反应24h，冷却，过滤，固体用100mL甲苯洗涤，滤液和洗涤液合并蒸馏回收甲苯，减压蒸馏得到无色液体11.9g，收率76.9％。
(2)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成
在250mL的反应瓶中投入水杨腈固体12.6g(95％,0.1mol)，碳酸钠6.0g(99％,0.056mol),甲苯50mL，加热回流脱水，无水脱出后冷却至室温，然后加入4,6-二氯嘧啶15.2g(98％，0.1mol),催化剂1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺0.16g(0.001mol),室温反应，4h取样，HPLC分析显示4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量96.6％，4,6-二氯嘧啶含量小于1％，反应液待用。
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成
向上述反应液中加入实施例1所得2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯26.0g(92％,0.1mol),碳酸钠7.9g(99％,0.075mol),室温搅拌反应，5h，取样，HPLC分析显示2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶含量分别为0.7％和0.8％，停止反应，过滤，固体用50mL甲苯洗涤两次，合并滤液和洗涤液待用。
(4)嘧菌酯的合成
将上述2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的甲苯溶液倒入500mL的三口反应瓶中，加入乙酸酐11.3g(99％,0.11mol)，对甲苯磺酸0.5g，搅拌，升温至95-100℃，反应8h，取样，HPLC分析显示2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯含量0.83％，将回流装置改成蒸馏装置，减压蒸馏回收甲苯，加入70mL甲醇，搅拌，冷却至5-10℃，结晶，过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤两次，烘干，重33.7g，含量98.3％，收率82.4％。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种嘧菌酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶；
(2)4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶与2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和碱反应，得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；
(3)2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯脱去一分子甲醇，得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂选自A或B任意一种，结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
2.一种嘧菌酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈在合适的溶剂中进行偶联反应得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶反应液；
(2)直接向上步得到的反应液中加入2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯和碱，得到反应液过滤除去无机盐，无机盐用溶剂洗涤，合并滤液和洗涤液，不做任何处理直接用于下一步反应；
(3)向上步反应液加入酸性催化剂和酸酐，脱去一分子甲醇，后处理得到嘧菌酯；
步骤(1)所述催化剂选自A或B任意一种，结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
3.如权利要求2所述合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)使用A作为催化剂时，反应溶剂选自酰胺类、醚类、亚砜类、酯类、酮类或者芳香类溶剂；步骤(1)和(2)使用B作为催化剂时，反应溶剂使用选自醚类、酯类、水溶性差的酮类、芳香族类或卤代烃溶剂中的一种或多种与水组成的混合溶剂，或者使用酰胺类、亚砜类、水溶性好的酮类作为溶剂。
4.如权利要求2或3所述合成方法，其特征在于，步骤(1)和(2)所用的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或多种。
5.如权利要求2或3所述合成方法，其特征在于，步骤(3)所用酸性催化剂选自有机酸，或者固体酸。
6.如权利要求5所述合成方法，其特征在于，所述有机酸选自甲磺酸或对甲苯磺酸；所述固体酸选自强酸性阳离子交换树脂或硅胶磺酸。
7.4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括在碱性条件，催化剂存在下，4,6-二氯嘧啶和2-羟基苯甲腈在合适的溶剂中进行偶联反应，后处理得到4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶；所述催化剂选自A或B任意一种，结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
8.2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括在碱性条件，催化剂存在下，4-氯-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶和2-(2-羟基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯反应，后处理得到2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基]-3,3-二甲氧基丙酸甲酯；所述催化剂选自A或B任意一种，结构如下：
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
9.如A或B所示结构的化合物在催化成醚反应中的应用，
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
10.如A或B所示结构的化合物在制备嘧菌酯及其反应中间体中的应用，
其中R1，R2，R3，R5各自独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、二异丙氨基或者卤素；R4选自-COOR6，-CONR7R8；R6、R7和R8独立选自H或C1-C6的烷基；R选自C1-C6的烷基，n为0-3的整数；Wm-为带m个负电荷的阴离子，m为1或2。
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