CN103408542A - 一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及达沙替尼的合成领域,尤其涉及一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法,包括:将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和N-羟乙基哌嗪在优化的反应条件下制得达沙替尼粗品,以及将达沙替尼粗品精制成高纯度的达沙替尼无水物。本发明技术方案反应条件温和,简单可行,生产成本低廉,对环境友好,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及达沙替尼的合成领域,尤其是涉及到一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法。
背景技术
达沙替尼(BMS-354825,Dasatinib)是百时美施贵宝公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗伊马替尼(Imatinib)治疗后期的慢性粒细胞性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症,包括加速期的前列腺癌。
百时美施贵宝在专利CN1348370A中披露化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺的结构(如下所示)及其加成盐和制备方法。专利CN102838595A披露了一种达沙替尼的制备方法,以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺作为起始原料制得达沙替尼,但未涉及达沙替尼的精制工艺。
专利CN200580011916.6记载了达沙替尼一水合物的一种晶态形式,以及两种溶剂合物晶态,并披露相应制备方法。CN201019026056.3和CN200910196987.8分别记载了达沙替尼多晶型I和II,其中I为一水合物,II为二氯甲烷溶剂合物,III为异丙醚溶剂合物,IV为N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物,并含有相应制备方法。但是上述方法获得的多晶型物制备方法存在以下缺陷:(1)达沙替尼在水和醇等有机溶剂中溶解度不大,即使加热条件下也需要使用大量溶剂,收率较低,工业上难以实现;(2)大多数教导制备方法无法在晶型制备中降低产品的有关物质,单个杂质很难达到0.1%以下。
相对于达沙替尼一水合物和溶剂合物,达沙替尼无水物的制备报道较少。专利CN102838594A披露了一种达沙替尼的制备和精制方法,将中间体N-(2- 氯-6- 甲基苯基)-2-[(6- 氯-2- 甲基-4- 嘧啶基)氨基]-5- 噻唑甲酰胺在强极性溶剂中与N-羟乙基哌嗪发生均相亲核取代反应。同时还披露达沙替尼的精制工艺,即主要采用95%乙醇和水的混合溶剂加热溶解,冷却析晶得无水达沙替尼。据称该精制工艺收率为74.0%,产物纯度为99.98%。由于其优选溶剂为二甲基亚砜(DMSO),体积大约为原料重量的3倍量,使得起始反应液浓度很大,加上DMSO本身粘度大,致使搅拌困难,反应效率不高。此外,DMSO具有特殊的物理化学性质:沸点高,粘度大,稳定性差,除尽很困难,即使水洗也要多次洗涤,易造成产物损失。该专利方法选择在80℃左右温度进行反应,使得DMSO在加热条件下,由于对碱稳定性不够,易产生自身歧化反应。如果闻到恶臭味就说明产生了歧化反应或分解反应。再者,该方法的后处理是在冷却条件下加入粘度同样较大的异丙醇,两者相混,使得对待反应体系中的析出产物难以抽滤或离心,操作困难。该精制方法还需要使用鼓风干燥,粉碎过筛,以及高温干燥等繁琐步骤。尤其是粉碎过筛此步操作容易产生大量粉尘,增加产品损耗,且对操作人员易造成粉尘吸入危害。
本发明的目的是提供一种高纯度的达沙替尼无水物制备方法,特别是在以中间体N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物)与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼的过程中,通过对反应溶剂和析晶溶剂的配比和选择,以及无水物精制步骤等诸多环节进行优化改进,解决了现有技术在制备无水物过程中的诸如(1)反应溶剂和析晶溶剂粘度过大,操作困难;(2)需要粉碎过筛,对设备要求高,产品损失;(3)高温烘干容易氧化变质等突出的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的:
一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物),悬浮于DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂,加入碘化钾催化剂,再加入碳酸钾或碳酸钠或三乙胺中的一种,升温至60-65℃,搅拌0.5h;
(2)缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物)的DMF溶液,1h滴完,保温反应6-7.5h,HPLC高效液相法检测反应进程;
(3)反应完毕,趁热过滤反应液,降温至40-45℃;
(4)向反应液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂,降温至5-10℃,搅拌析晶2h;
(5)抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品;
(6)将达沙替尼含水粗品精制为高纯度的达沙替尼无水物。
进一步地,步骤(1)中碘化钾与式I化合物的摩尔比为0.1:1,步骤(2)中N-羟乙基哌嗪与式I化合物的摩尔比为2:1。
进一步地,步骤(1)中DMF体积是式I化合物重量的3-4倍(v/w,单位L/Kg),N-甲基吡咯烷酮体积是式I化合物重量的1倍(v/w,单位L/Kg)。
进一步地,步骤(1)中碳酸钾或碳酸钠或三乙胺与式I化合物的摩尔比为1.1-1.3:1。
优选地,所述碳酸钾与式I化合物的摩尔比为1.1:1,碳酸钠与式I化合物的摩尔比为1.2:1,三乙胺与式I化合物的摩尔比为1.3:1。
进一步地,步骤(4)中乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂体积是步骤(1)中DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂体积的1-1.5倍。
更进一步地,该方法还包括如下精制步骤:
(a)将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)体积的DMF,升温至75-80℃,搅拌溶解;
(b)将该溶液进行常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg)体积时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液;
(c)滤液降温至40-45℃,加入甲基叔丁基醚或者异丙醚,继续降温至5-10℃,搅拌析晶2h;
(d)用步骤(3)所用溶剂洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物。
优选地,步骤(c)中所述甲基叔丁基醚或异丙醚的体积是粗品重量的3-4倍(v/w,单位L/Kg)。
本发明技术方案针对现有技术制备达沙替尼无水物过程中的缺陷,通过以下几方面的优化改进,取得了有益的技术效果:
(1)溶剂优化:现有技术中普遍使用DMSO作为加热反应溶剂,不仅粘度大,搅拌困难,而且在碱性加热条件下容易发生副反应,产生恶臭气味,洗涤难以去除,反复洗涤后产品损失大。由于中间体式I化合物极性很大,在一般醇类溶剂中溶解度较小,庞大溶剂体积的使用不适于工业化生产。发明人在优化过程中出乎预料地发现,在原料重量3倍量体积的DMF和1倍量体积的N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂对原料的溶解度较好,且溶液粘度相比DMSO降低很多,搅拌顺畅。另外,N-甲基吡咯烷酮是一种选择性强和稳定性好的极性非质子传递溶剂,具有毒性低、沸点高、溶解力强、不易燃、可生物降解、可回收利用、使用安全等优点。因此,通过改进可以达到降低生产成本,减少溶剂耗量,减轻对仪器设备的负荷,提高反应效率,方便实验后处理等功能。
(2)催化剂使用:反应过程中加入碘化钾催化剂,大大加快反应进程。
(3)碱的使用:用便宜易得的碳酸钾或碳酸钠或三乙胺,代替了现有技术中使用最多的价格贵的二异丙基乙胺(DIPEA)。
(4)析晶溶剂:改进了反应结束后加入的析晶溶剂,不仅无需其它繁琐操作,直接析晶得到粗品固体,而且由于采用了醇和水的适当比例,使得沉淀的粗品纯度很高(99.4-99.6%,单杂小于0.1%),无机杂质和有机杂质较少。
(5)蒸馏除水(乙醇带水):针对粗品包含水分,达沙替尼也较容易结晶成一水合物的问题,本技术方案用适当溶剂加热溶解后,进行乙醇带水的蒸馏,避免了真空干燥时的高温脱水条件,提高了产品稳定性。
(6)补加醚类:在除水后的滤液中加入甲基叔丁基醚或异丙醚,提高了精制品的收率,且由于降温速度较快,析晶粉末细,再用醚类洗涤滤饼后,可在相对较低的温度下烘干,得到高纯度的达沙替尼无水物,纯度在99.8%以上。
附图说明
图1达沙替尼无水物的液相图谱(HPLC纯度);
图2 达沙替尼无水物的核磁氢谱;
图3 达沙替尼无水物的核磁碳谱;
图4 达沙替尼无水物的DSC图谱;
图5 达沙替尼无水的物TG图谱;
图6达沙替尼无水物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明技术方案作进一步的说明。
实施例1
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,1Kg,2.54mol)悬浮于3L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1L N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中,加入碘化钾(42g,0.254mol,式I化合物0.1倍摩尔量),碳酸钾(385g,2.79mol,式I化合物1.1倍摩尔量),升温至60-65℃,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,660g,5.08mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约700mL,1h滴完,氮气保护下,保温反应约6h后HPLC法检测反应完全,趁热过滤反应液,降温至40-45℃。向反应后的溶液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂4L,降温至5-10℃,搅拌析晶2h。抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品约930g,纯度99.5%,粗品收率75%。
将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇4.6L中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)的DMF1.8L,升温至75-80℃,搅拌溶解,保温常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg),即约0.7L时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液,滤液降温至40-45℃,加入甲基叔丁基醚(粗品重量的4倍量)3.8L,降温至5-10℃(0.5h之内达到所需温度),搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物约688g,精制收率74%,总收率56%,纯度99.9%以上。
实施例2
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,2Kg,5.08mol)悬浮于8L DMF和2L N-甲基吡咯烷酮混合溶剂,加入碘化钾(84g,0.508mol,式I化合物0.1倍摩尔量),碳酸钾(771g,5.58mol,式I化合物1.1倍摩尔量),升温至60-65℃,继续搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,1.32Kg,10.16mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约1.4L,1h滴完,氮气保护下,保温反应约6h后HPLC法检测反应完全,趁热过滤反应液,降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂15L,降温至5-10℃,搅拌析晶2h。抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品约1.8Kg,纯度99.6%,粗品收率73%。
将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇9L中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)的DMF 3.6L,升温至75-80℃,搅拌溶解。常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg),即约1.3L时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃,加入异丙醚(粗品重量的3倍量)5.4L,降温至5-10℃(0.5h之内达到所需温度),搅拌析晶2h。用异丙醚洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物约1.29Kg,精制收率72%,总收率52%,纯度99.9%以上。
实施例3
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,1.5Kg,3.81mol)悬浮于4.5L DMF和1.5L N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂,加入碘化钾(62.8g,0.381mol,式I化合物0.1倍摩尔量),碳酸钠(480g,4.57mol,式I化合物1.2倍摩尔量),升温至60-65℃,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,990g,7.62mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约1L,1h滴完,氮气保护下,保温反应约7h后HPLC法检测反应完全,趁热过滤反应液,降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂6L,降温至5-10℃,搅拌析晶2h。抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品约1.37Kg,纯度99.4%,粗品收率74%。
将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇6.8L中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)的DMF 2.7L,升温至75-80℃,搅拌溶解。常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg),即约1L时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃,加入甲基叔丁基醚(粗品重量的4倍量)5.5L,降温至5-10℃(0.5h之内达到所需温度),搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物约1Kg,精制收率73%,总收率54%,纯度99.8%。
实施例4
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,1.8Kg,4.57mol)悬浮于7.2L DMF和1.8L N-甲基吡咯烷酮混合溶剂,加入碘化钾(75.4g,0.457mol,式I化合物0.1倍摩尔量),碳酸钠(575g,5.48mol,式I化合物1.2倍摩尔量),升温至60-65℃,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,1.18Kg,9.14mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约1.2L,1h滴完,氮气保护下,保温反应约7h后HPLC法检测反应完全,趁热过滤反应液,降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂13.5L,降温至5-10℃,搅拌析晶2h。抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品约1.6Kg,纯度99.5%,粗品收率72%。
将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇8L中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)的DMF 3.2L,升温至75-80℃,搅拌溶解。常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg),即约1.1L时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃,加入异丙醚(粗品重量的4倍量)6.4L,降温至5-10℃(0.5h之内达到所需温度),搅拌析晶2h。用异丙醚洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物约1.16Kg,精制收率73%,总收率53%,纯度99.9%。
实施例5
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,1Kg,2.54mol)悬浮于3L DMF和1L N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂,加入碘化钾(42g,0.254mol,式I化合物0.1倍摩尔量),三乙胺(333g,3.3mol,式I化合物1.3倍摩尔量),升温至60-65℃,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,660g,5.08mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约700mL,1h滴完。滴加完毕,氮气保护下,保温反应7.5h后HPLC法检测反应完全,趁热过滤反应液,降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂4L,降温至5-10℃,搅拌析晶2h。抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品约905g,纯度99.5%,粗品收率73%。
将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇4.5L中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)的DMF 1.8L,升温至75-80℃,搅拌溶解。常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg),即约0.6L时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃,加入甲基叔丁基醚(粗品重量的3倍量)2.8L,降温至5-10℃(0.5h之内达到所需温度),搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物约669g,精制收率74%,总收率54%,纯度99.8%。
实施例6
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,1.8Kg,4.57mol)悬浮于7.2L DMF和1.8L N-甲基吡咯烷酮混合溶剂,加入碘化钾(75.4g,0.457mol,式I化合物0.1倍摩尔量),三乙胺(600g,5.94mol,式I化合物1.3倍摩尔量),升温至60-65℃,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,1188g,9.14mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约1.2L,1h滴完,氮气保护下,保温反应约7.5-8h后HPLC法检测反应完全,趁热过滤反应液,降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂13.5L,降温至5-10℃,搅拌析晶2h。抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品约1.58Kg,纯度99.4%,粗品收率71%。
将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇8L中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)的DMF 3.2L,升温至75-80℃,搅拌溶解。常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg),即约1.1L时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃,加入异丙醚(粗品重量的4倍量)6.4L,降温至5-10℃(0.5h之内达到所需温度),搅拌析晶2h。用异丙醚洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物约1.2Kg,精制收率76%,总收率54%,纯度99.8%。
实施例7 对比实施例:DMSO溶剂
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,500g,1.26mol)悬浮于DMSO约2.0L(粗品重量4倍量),加入碳酸钾(191g,1.386mol,式I化合物1.1倍摩尔量),升温至60-65℃,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物327g,2.52mol,式I化合物2倍摩尔量)的约350mLDMF溶液,1h滴完,保温反应约9.5h后HPLC法检测反应完全,趁热过滤反应液(滤液粘稠,过滤较为困难,速度慢,气味恶臭难闻),将所得滤液降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂4L,降温至5-10℃,搅拌析晶5-6h(由于滤液粘稠,析晶速度减缓)。抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品约372g,纯度99.3%,粗品收率60%。
粗品将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇 1.8L中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)的DMF 0.65L,升温至75-80℃,搅拌溶解。常压蒸馏,当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍(v/w,单位L/Kg),即约260mL时停止蒸馏,趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃,加入甲基叔丁基醚1.4L,降温至5-10℃(0.5h之内达到所需温度),搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物260g,精制收率70%,总收率42%,纯度99.5%。
实施例8 对比实施例:采用碳酸钾为缚酸剂,不加碘化钾
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,1Kg,2.54mol)悬浮于3L DMF和1L N-甲基吡咯烷酮混合溶剂(不使用碘化钾催化剂),碳酸钾(385g,2.79mol,式I化合物1.1倍摩尔量),升温至60-65℃,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,660g,5.08mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约700mL,1h滴完,氮气保护下,保温反应8h后HPLC法检测才反应完全,后面步骤同实施例1。粗品收率70%,精制收率74%,总收率51%,纯度99.5%。
实施例9 对比实施例:采用碳酸钠为缚酸剂,不加碘化钾
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物,1.5Kg,3.81mol)悬浮于4.5L DMF和1.5L N-甲基吡咯烷酮混合溶剂,碳酸钠(480g,4.57mol,式I化合物1.2倍摩尔量),升温至60-65℃后,搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物,990g,7.62mol,式I化合物2倍摩尔量)的DMF溶液约1.1L,1h滴完,氮气保护下,保温反应约8h后HPLC法才检测反应完全,后面步骤同实施例3。粗品收率72%,精制收率73%,总收率52%,纯度99.6%。
实施例10
HPLC检测方法:采用C18色谱柱,以流动相A 0.05mol/L醋酸铵溶液(pH5.25),流动相B甲醇,流动相C乙腈进行梯度洗脱,流速为1.0ml/min,检测波长为320nm,柱温为35℃。
元素分析:Elementa Vario EL III型元素分析仪,氯元素分析依据中国药典二部附录VIIC氧瓶燃烧法。结果:理论值C 54.15% ,H 5.37%,N 20.09%,Cl 7.26%;实测值C 53.97%,H 5.24%,N 20.01%,Cl 7.50%。
红外光谱IR: 3397.6,3200.0,3060.0,2950.4, 2887.4, 1621,1577.9,1509.1,1415.2。
核磁氢谱 1H-NMR:δ ppm 2.2535(s,3H);2.4186(s,3H);2.4400-2.4523(t,2H);2.5031-2.5137(m,4H);3.5212-3.5639(m,6H);4.4073-4.4265(t,1H);6.0678(s,1H);7.2436-7.3009(m,2H);7.3940-7.4094(m,1H);8.2305(s,1H);9.8551(s,1H);11.4315(s,1H)。(如图2)
核磁碳谱13C-NMR 18.21,25.49,43.57,52.69,58.47,60.13,82.57,125.63,126.92,128.06,128.93,132.39,133.48,138.75,140.76,156.89,159.86,162.35,162.53,165.09。(如图3)
DSC测定结果如图4,TG测定结果图5。DSC和TG图显示,样品未见结晶水。
卡尔费休水分测定法测定含水量:0.32%-0.34%。
X-射线粉末衍射测定达沙替尼无水物晶型,PXRD特征峰如图6所示,为下列2θ值:6.825,11.067,12.344,13.156,13.703,15.654,16.720,17.194,18.453,19.250,20.213,21.029,21.811,22.000,24.322,24.750,27.744。
Claims (8)
1.一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(式I化合物)投入DMF和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中,加入碘化钾催化剂,再加入碳酸钾或碳酸钠或三乙胺中的一种,升温至60-65℃,搅拌0.5h;
(2)缓慢滴加N-羟乙基哌嗪(式II化合物)的DMF溶液,1h滴完,保温反应6-7.5h,HPLC高效液相法检测反应进程;
(3)反应完毕,趁热过滤反应液,降温至40-45℃;
(4)向反应液中加入乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂,降温至5-10℃,搅拌析晶2h;
(5)抽滤所得固体,滤饼用乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂洗涤,抽滤至干,得到达沙替尼含水粗品;
(6)将达沙替尼含水粗品精制为高纯度的达沙替尼无水物。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中碘化钾与式I化合物的摩尔比为0.1:1,步骤(2)中N-羟乙基哌嗪与式I化合物的摩尔比为2:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中DMF体积是式I化合物重量的3-4倍(v/w,单位L/Kg),N-甲基吡咯烷酮体积是式I化合物重量的1倍(v/w,单位L/Kg)。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中碳酸钾或碳酸钠或三乙胺与式I化合物的摩尔比为1.1-1.3:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述碳酸钾与式I化合物的摩尔比为1.1:1,所述的碳酸钠与式I化合物的摩尔比为1.2:1,三乙胺与式I化合物的摩尔比为1.3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中乙醇/水(2:1,v/v)混合溶剂体积是步骤(1)中DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂体积的1-1.5倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,该方法还包括如下精制步骤:
(a)将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量(v/w,单位L/Kg)体积的无水乙醇中,60-65℃保温搅拌0.5h,再加入粗品重量2倍量(v/w,单位L/Kg)体积的DMF,升温至75-80℃,搅拌溶解;
(b)将该溶液进行常压蒸馏,当回收到溶剂的体积达到粗品重量的0.7-0.8倍量(v/w,单位L/Kg)体积时,停止蒸馏,趁热过滤该溶液;
(c)滤液降温至40-45℃,加入甲基叔丁基醚或者异丙醚,继续降温至5-10℃,搅拌析晶2h;
(d)用步骤(3)所用醚类溶剂洗涤滤饼,55-60℃真空干燥8-10h,得到高纯度的达沙替尼无水物。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,步骤(c)中所述甲基叔丁基醚或异丙醚的体积是步骤(a)中粗品重量的3-4倍(v/w,单位L/Kg)。
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