CN101522639A

CN101522639A - 嘧菌酯的制备

Info

Publication number: CN101522639A
Application number: CNA2007800375956A
Authority: CN
Inventors: G·贝弗里奇; E·C·博伊德; J·H·瓦斯; A·J·怀顿
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 2006-10-09
Filing date: 2007-10-02
Publication date: 2009-09-02
Also published as: ES2534897T3; EP2076498B1; UA93424C2; ZA200902393B; AU2007306153A1; KR20090060336A; MY147633A; US8552185B2; GB0619941D0; MX2009003698A; AU2007306153B2; EP2712864A1; NZ575745A; CA2665458C; JP5275997B2; CA2665458A1; PL2076498T3; BRPI0719223B1; WO2008043978A1; RU2009117654A

Abstract

除其它方面之外，本发明尤其涉及一种制备式(I)化合物的方法：使用1，4－二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

Description

嘧菌酯的制备

本发明涉及一种制备嗜球果伞素杀真菌剂(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)的方法。

WO 92/08703中描述了制备嘧菌酯的方法。在一个方法中，通过使2-氰基苯酚与(E)-2-[2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯反应制备嘧菌酯。WO 01/72719中描述了制备不对称4，6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的高产率方法，其中任选在溶剂和/或碱存在下，使6-氯-4-芳氧基嘧啶与苯酚反应，并加入2-40mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。此外，本发明者之前已经发现，甚至更低的DABCO浓度(例如，0.1-2mol％)也能够催化该反应。。

本发明基于下述发现：当使用DABCO作为催化剂制备嘧菌酯或嘧菌酯的缩醛前体时，反应组分的添加顺序对产率和反应速率有影响。

因此，本发明提供一种制备式(I)化合物的方法：

其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO₂CH₃)＝CHOCH₃或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO₂CH₃)CH(OCH₃)₂，或两个基团的混合物，其包括

(a)在0.1-40mol％的DABCO的存在下，使式(II)化合物：

其中W具有如上给出的含义，与2-氰基苯酚或其盐反应，或者

(b)在0.1-40mol％的DABCO的存在下，使式(III)化合物：

与式(IV)化合物或其盐反应：

其中W具有上述含义；其中DABCO不与式(II)化合物或式(III)化合物混合，除非(i)存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物，或存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物的盐；或者(ii)DABCO作为酸盐的形式存在，或者(iii)条件可使DABCO与式(II)化合物或式(III)化合物不能彼此反应；条件是当使用0.1-2mol％的DABCO时，所述的DABCO非最后加入。

方便地，优选在溶剂或稀释剂存在下，通过使所述反应的组分之一与另一个组分混合来进行反应，其中如果适当则在溶剂或稀释剂的存在下进行反应。通常在升高的温度下，如下所述，在方便的点上加入酸受体以及搅拌混合物。经判断反应已经结束后，处理反应混合物并使用熟练化学家公知的常规技术分离产物。根据现有技术的方法，可以在任意时间将DABCO催化剂加入到反应混合物中，包括(i)作为第一反应物，(ii)单独加入到第一组分中，或者(iii)在加入了第二组分之后。但是，现在发现，为了获得更高的产物收率和更快的反应速率，在不存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物或2-氰基苯酚或式(IV)化合物的盐的情况下，不应使DABCO与式(II)化合物或式(III)化合物反应。虽然不希望受理论的束缚，但是据信在不存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物的情况下，DABCO与式(II)或(III)反应，之后反应产物可以进一步转化而得到非活性的物质，从而降低了产率和可用的催化剂。人们还认为，在酸物质存在下中性DABCO分子与式(II)或(III)化合物之间的反应受到抑制。因此，如果将DABCO的酸盐加入到反应烧瓶中或者原位产生所述酸盐(通过将中性DABCO加入到含有酸的混合物中而产生)，且如果酸受体不存在或者未充分溶解在反应混合物中而使DABCO酸盐快速脱质子化，则DABCO与式(II)或(III)化合物之间的反应受到抑制。人们还认为，在2-氰基苯酚或式(IV)化合物的存在下，所述酚可以充当酸源而使DABCO盐直接质子化，或者可以在苯酚与式(II)或(III)化合物反应之后充当碱并且被生成的盐酸分子质子化。最后，在2-氰基苯酚的盐或式(IV)化合物的盐的存在下，DABCO与式(II)或(III)化合物之间的反应产物与2-氰基苯酚或式(IV)化合物的盐反应，生成希望的式(I)产物，并且伴随着使催化剂得到再生。

因此，本发明的方法尤其可以通过，例如任一个下列方法来实现：

i)将2-氰基苯酚或式(IV)化合物加入到式(II)化合物或式(III)化合物中，之后再加入DABCO；

ii)将2-氰基苯酚或式(IV)化合物加入到DABCO中，之后加入式(II)化合物或式(III)化合物；

iii)将DABCO加入到2-氰基苯酚或式(IV)化合物中，之后加入式(II)化合物或式(III)化合物；

iv)将式(II)化合物或式(III)化合物加入到2-氰基苯酚或式(IV)化合物中，之后加入DABCO；

v)提供式(II)化合物或式(III)化合物与2-氰基苯酚或式(IV)化合物的混合物，之后加入DABCO；

vi)提供DABCO与2-氰基苯酚或式(IV)化合物的混合物，之后加入式(II)化合物或式(III)化合物；

vii)将2-氰基苯酚或式(IV)化合物与式(II)化合物或式(III)化合物的混合物加入到DABCO中；或者

viii)将2-氰基苯酚或式(IV)化合物与DABCO的混合物加入到式(II)化合物或式(III)化合物中；

ix)将DABCO加入到式(II)化合物或式(III)化合物的酸性溶液中，其中存在足量的酸，从而将全部DABCO转化为盐，之后如果未在加入2-氰基苯酚之前先加入酸受体或者如果DABCO盐与所述酸受体之间的反应缓慢，则加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物；或者

x)将DABCO的酸盐混入式(II)化合物或式(III)化合物中，其中所述DABCO酸盐为固体或者为酸与DABCO之间反应而得的预制盐，之后如果未在加入2-氰基苯酚之前先加入碱或者如果DABCO盐与酸受体之间的反应缓慢，则加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物。

适当的DABCO酸盐包括但不限于DABCOH⁺Cl^-、DABCOH⁺(HSO₄)^-、(DABCOH⁺)₂SO₄ ^2-和DABCOH⁺(SO₃Me)^-。

当然，如果DABCO不能与式(II)化合物或式(III)化合物反应，例如，如果两个组分都为固态或者如果一个组分不溶于(或者可能仅仅部分溶解)反应所用的溶剂/稀释剂中，则其可以混合而不受损害。但是，在这种情况下，在将反应条件调节至适于进行所述反应之前必须加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物，或2-氰基苯酚或式(IV)化合物的盐。

因此，如果首先在反应各组分不会发生反应的条件下混合各组分，则可以进行更进一步的混合方案。例如，可以使式(II)化合物或式(III)化合物与DABCO混合，并且直至加入2-氰基苯酚或式(IV)化合物时才开始反应。

在特定的实施方案中，本发明的方法包括在0.1-40mol％的DABCO存在下使式(II)化合物：

其中W具有上述含义，与2-氰基苯酚或其盐(适当的为2-氰基苯酚钾)反应。

当使用其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)化合物或者使用其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物进行本发明的反应时，所得的产物可以包括一部分其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(I)化合物。由于在所述方法的条件下2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团上可能会消去甲醇，因此可能会发生这种情况。出于同样的原因，如果使用其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的混合物(本发明包括这种方法)的式(II)化合物或式(IV)化合物进行所述方法，则所得的产物将是其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团和(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的混合物的式(I)化合物；但是，由于该潜在的甲醇消去作用，因此与根据(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸酯基团在混合原料中的比例所预期的相比，所述产物中可以具有更高比例的其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(I)化合物。这并没有实际的意义，因为通常要通过甲醇的消去作用将其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(I)产物转化为其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯的式(I)化合物。

方便地，本发明的方法在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行。这些包括，例如脂肪族、脂环族和芳香族烃，如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘；卤代烃，如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；杂芳族溶剂，如吡啶或取代的吡啶，例如2，6-二甲基吡啶；醚，如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷和苯甲醚；酮，如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；腈，如乙腈、丙腈、正-和异-丁腈，和苄腈；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；叔胺，尤其是式R¹R²R³N的胺，其中R¹、R²和R³各自独立地为C_1-10(尤其是C_1-8)烷基、C_3-6环烷基、芳基(尤其是苯基)，或芳基(C_1-4)烷基(尤其是苄基)；或者两个或三个R¹、R²和R³与其所连接的氮原子一起形成一、二或三个5-、6-或7-元任选稠合并任选含有第二个环氮原子的脂环族环，适当的叔胺的例子为N，N-二-异丙基乙胺(Hünig碱)、N，N-二甲基苯胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、N，N-二异丙基甲胺、N，N-二异丙基异丁胺、N，N-二异丙基-2-乙基丁胺、三正丁基胺、N，N-二环己基甲基胺、N，N-二环己基乙基胺、N-叔丁基环己胺、N，N-二甲基环己胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或2-二甲基氨基吡啶；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，例如二甲基砜或环丁砜；和这些溶剂和稀释剂的混合物，以及其一种或多种与水的混合物。此外，如果用于反应的原料化合物或者反应所得的产物为液体形式或者在反应温度下是液体，则其可以充当本发明的方法的稀释剂/溶剂。在这种情况下，可无需额外的稀释剂或溶剂。

尤其适当的稀释剂是酮[例如甲基异丁基酮和环己酮]，酯[例如乙酸异丙酯]，叔胺[例如[N，N-二异丙基乙基胺(Hünig碱)]，芳香族烃[例如甲苯或二甲苯(混合的异构体或单一的异构体)]，和酰胺[例如，N，N-二甲基甲酰胺]。在本发明的一个特殊方面中，将甲基异丁基酮用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中，将环己酮用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中，将乙酸异丙酯用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中，将N，N-二甲基甲酰胺用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中，将甲苯用作稀释剂。在本发明的进一步的方面中，将N，N-二异丙基乙基胺(Hünigbase)用作稀释剂。最适当地，用于本发明的稀释剂是N，N-二甲基甲酰胺。

在本发明的进一步的实施方案中，所述方法在含水有机溶剂体系中进行。适当地，当式(II)化合物与2-氰基苯酚反应时，所述2-氰基苯酚作为盐存在。该盐可以以盐形式加入，或者也可以由中性酚和酸受体原位产生(参见下文)。适当地，所述盐为2-氰基苯酚的锂盐、铯盐、钠盐、钾盐、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯盐或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯盐。更适当地，所述盐为2-氰基苯酚的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯盐、钠盐或钾盐。再更适当地，所述盐为2-氰基苯酚的钠盐或钾盐。最适当地，所述盐为2-氰基苯酚钾。用于该含水方法中的适当的助溶剂为至少部分不与水混溶的溶剂，例如环己酮、甲基异丁基酮和乙酸异丙酯。有利地，当使用这些部分不与水混溶的溶剂时在整个反应过程中均要除去水。此外还发现，在该含水方法中还可以使用与水混溶的溶剂。适当的与水混溶的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。在一个实施方案中，当使用与水混溶的溶剂时在整个反应过程中均要除去水。最适当地，当使用该含水体系时，所述的2-氰基苯酚盐为2-氰基苯酚钾，所述稀释剂为环己酮、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或N，N-二甲基甲酰胺。应当注意的是，当2-氰基苯酚以2-氰基苯酚钾水溶液形式加入到所述方法中时，可能会降低所用的酸受体的量(参见下文)。

此外，本发明的方法优选在至少0.8摩尔酸受体/摩尔2-氰基苯酚或式(IV)化合物存在下进行。适当的酸受体为所有常规的无机或有机碱。其包括例如，碱土金属和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氢化物[例如，氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、氢化钙、氢化钠和氢化钾]、胍、膦嗪(参见，例如LiebigsAnn.1996，1055-1081)、prophosphatranes(参见，例如JACS 1990，9421-9422)、金属二烷基胺[例如，二异丙基酰胺锂]，和叔胺[例如，前述的可能的溶剂或稀释剂]。尤其适当的酸受体为碱土金属和碱金属碳酸盐，特别是碳酸钾和碳酸钠和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。更适当地，所述酸受体为碳酸钾。最适当地，本发明在甲基异丁基酮、环己酮、乙酸异丙酯、N，N-二异丙基乙基胺(Hünig碱)或N，N-二甲基甲酰胺与作为酸受体的碳酸钾的存在下进行。

在本发明的一些实施方案中，酸受体的加入时间可能很重要。如果所用的酸受体没有以水溶液形式加入并且不能产生大量(1摩尔水/摩尔脱质子化的苯酚)的水，例如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碱金属磷酸盐或磷酸氢盐大于碱金属或碱土金属碳酸盐的摩尔数，则在所述方法中可以于任意时间加入酸受体。而且，如果2-氰基苯酚是加入的第一个反应组分，则可以在任意时间加入任意的酸受体，并且可以考虑是否除去由2-氰基苯酚和酸受体反应产生的任何水。在首先进料式(II)化合物的情况下，不应该在将2-氰基苯酚加入到混合物中之前加入酸受体水溶液。对于首先加入式(IV)化合物(优选在稀释剂存在下加入)的情况而言，有利的是在加入酸受体之前加入式(III)化合物。对于首先加入式(III)化合物(优选在稀释剂存在下加入)的情况而言，可以在任意适当的时间加入酸受体。尽管不希望受理论的束缚，但是在显著量的水的存在下，强碱能够水解式(II)化合物，导致形成副产物并产生较低产率-存在2-氰基苯酚或两个反应组分都存在时会中和强碱并进行希望的反应。明显地，在选择加入的酸受体的量时，要考虑潜在过量的酸受体的影响，通常，当使用酸受体水溶液，或者使用每摩尔脱质子苯酚能够产生1摩尔水的酸受体，例如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸氢盐时，应该使用接近化学计量量的量。

本发明的方法在0.1-40mol％1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)的存在下进行。适当地，在0.2-40mol％DABCO存在下进行。更适当地，在0.5-10mol％ DABCO存在下进行。最适当地，在0.5-5mol％ DABCO存在下进行。

在本发明的特定实施方案中，在约1mol％ DABCO和作为稀释剂的甲基叔丁基酮、环己酮、乙酸异丙酯、N，N-二异丙基乙基胺(Hunig碱)、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行所述方法。更适当地，所述稀释剂为N，N-二甲基甲酰胺或乙酸异丙酯。最适当地，所述稀释剂为N，N-二甲基甲酰胺。适当地，所述酸受体为碳酸钾。

当进行本发明的方法时，反应温度可以在相对宽的范围内变化。所选的温度根据溶剂或稀释剂的性质，例如根据其沸点和/或其对希望的反应的促进作用，和反应进行的速率而变化。在任意给定的溶剂或稀释剂中，反应在较低温度下趋于进展较慢。通常，反应可以在0-120℃，适当地在40-100℃，通常在45-95℃，例如在60-95℃下进行。

根据所述溶剂、碱和反应温度，本发明的方法可以在任何合理的压力下进行。对于低沸点的稀释剂或试剂，在高于大气压的压力下可以获得较高的温度，而且如果希望可以在大气压或真空下进行反应。适当地，所述反应可以在0.01-10巴的压力下，更适当地在0.5-5巴的压力下，最适当地在0.8-2巴的压力下，例如在常压下进行。

为了进行本发明的方法，每摩尔式(II)化合物适当地使用0.4-4mol，更适当地使用0.95-1.5mol，最适当地使用1-1.2mol 2-氰基苯酚；并且每摩尔式(III)化合物使用类似的量(0.4-4mol，更适当地为0.95-1.5mol，最适当地为1-1.2mol)的式(IV)化合物。

2-氰基苯酚为可商购获得的物质。

其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO₂CH₃)＝CHOCH₃的式(II)化合物，与其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO₂CH₃)CH(OCH₃)₂的式(II)化合物可以按照WO 92/08703中的描述，由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(衍生自苯并呋喃-2(H)-酮)与4，6-二氯嘧啶的反应制得。其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(II)化合物还可以按照WO 92/08703或WO 98/07707中的描述，通过从其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)化合物中消去甲醇而制得(也就是通过其的脱甲醇化作用制得)。其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯的式(II)化合物可以按照GB-A-2291874中的描述，通过其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物与4，6-二氯嘧啶的反应制得。使用之前可以采用已知技术对其进行纯化，或者可以以来自前述反应的未纯化形式使用，例如用在“一锅”反应中。

其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物可以按照GB-A-2291874中的描述，由3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮制得。其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(IV)化合物可以按照EP0242081中描述的步骤制得，或者通过其中W为2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)化合物的脱甲醇作用而制得。在这种情况下，需要在脱甲醇化作用之前例如通过苄基化作用保护所述苯酚基团，之后再脱保护。

下列实施例对本发明进行说明。所述实施例并非意图作为所进行的全部试验的必要代表，而且并不意图以任何方式限制本发明。

实施例

在这些实施例中：

DABCO＝二氮杂二环[2.2.2]辛烷

MIBK＝甲基异丁基酮

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯

a)在2-氰基苯酚之前加入DABCO(2.6mol％)，从而将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯转化为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯

50℃下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在DMF(207.3g，46.4％，0.3mol)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(63.5g，98％，0.45mol)和DABCO(0.89g，98％，0.0078mol，2.6mol％)。搅拌混合物5分钟，之后加入2-氰基苯酚的DMF(78.5g，50％，0.33mol)溶液。将混合物加热至65℃并在该温度下保持1小时。经真空蒸馏除去DMF，之后将剩余物溶解在甲苯(165.8g)中，加热至80℃并用水(318.6g)洗涤。所述甲苯溶液(301.7g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(37.0％w/w)，其为理论值的92％。

b)在2-氰基苯酚之后加入DABCO(2.6mol％)，从而将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯转化为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。

48℃下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在DMF(207.3g，46.4％，0.3mol)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(54.1g，98％，0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF(78.5g，50％，0.33mol)溶液。加入DABCO(0.89g，98％，0.0078mol，2.6mol％)，将混合物加热至65℃并在该温度下保持1小时。经真空蒸馏除去DMF，之后将剩余物溶解在甲苯(165.8g)中，加热至80℃并用水(318.6g)洗涤。(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在甲苯溶液中的浓度为39.1％w/w(理论值的98.6％)。

c)在2-氰基苯酚之后加入DABCO(2.6mol％)，从而将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯转化为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。

48℃下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在DMF(207.3g，46.4％，0.3mol)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(54.1g，98％，0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF(78.5g，50％，0.33mol)溶液。加入DABCO(0.89g，98％w/w，0.0078mol，2.6mol％)，将混合物加热至65℃并在该温度下保持1小时。经真空蒸馏除去DMF，使其达到最终温度100℃，之后趁热将剩余物溶解在甲苯(165.8g)中。加入热水(319g)，在80℃下搅拌混合物30分钟，之后沉降并分离水相。(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在甲苯溶液(306.7g)中的浓度为39.3％w/w(理论值的99.7％)。

d)在2-氰基苯酚之后加入DABCO(2.6mol％)，从而将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯转化为(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基-3-甲氧基丙烯酸甲酯。

48℃下，向(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在DMF(207.3g，46.4％，0.3mol)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(54.1g，98％，0.38mol)和2-氰基苯酚的DMF(78.5g，50％w/w，0.33mol)溶液。加入DABCO(0.89g，98％w/w，0.0078mol，2.6mol％)，将混合物加热至65℃并在该温度下保持1小时。经真空蒸馏除去DMF，使其达到最终温度100℃，之后趁热将剩余物溶解在甲苯(165.8g)中。加入热水(319g)，在80℃下搅拌混合物30分钟，之后沉降并分离水相。(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯在甲苯溶液(303.9g)中的浓度为39.1％w/w(理论值的98.3％)。

e)在2-氰基苯酚之后加入2mol％DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4- 基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在MIBK中发生偶联。

将含有MIBK(160ml)中的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)、碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)和2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)的浆液加热至约60℃。加入DABCO(0.56g，0.005mol)的MIBK(10ml)溶液。将混合物加热至80℃并在该温度下保持200分钟。将水(300ml)进料至反应中，将温度维持在70-80℃的范围内。搅拌混合物40分钟，之后沉降并分离下部水相。MIBK溶液(238.6g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.3％w/w)，其为理论值的97.8％。

f)在2-氰基苯酚之前加入2mol％ DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4- 基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在MIBK中发生偶联。

向含有MIBK(160ml)中的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.9g，99％，0.25mol)和碳酸钾(52.8g，98％，0.375mol)的浆液中加入DABCO(0.56g，0.005mol)的MIBK(10ml)溶液。将混合物加热至约60℃，之后进料2-氰基苯酚(33.6g，97.5％，0.275mol)。将混合物加热至80℃并在该温度下保持280分钟。将水(300ml)进料至反应中，将温度维持在70-80℃范围内。搅拌混合物40分钟，之后沉降并分离下部水相。所述的MIBK溶液(237.0g)中含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.2％w/w)，为理论值的94.5％。

g)在2-氰基苯酚之后加入5.0mol％ DABCO，从而使(E)-2-(2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚发生偶联。

将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.0g，98.0％w/w，0.245mol)在DMF(80g)中的搅拌溶液加热至60℃。加入碳酸钾(52.4g，98％w/w，0.37mol)、2-氰基苯酚(33.3g，97.5％w/w，0.27mol)的DMF(33.3g)溶液和DABCO(1.43g，97％w/w，0.012mol)，每次添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80℃(放出的热量使温度升高至89℃)。10分钟内反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去DMF，真空蒸馏的最高温度达100℃。使蒸馏剩余物稍微冷却后加入甲苯(137g)。在75-80℃下搅拌溶液5分钟，之后加入热水(263.6g)，使混合物的温度保持高于70℃。在80℃下搅拌两相混合物30分钟，之后沉降并分离。所述甲苯溶液(229.7g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(42.0％w/w)，其为理论值的98.0％。

h)在2-氰基苯酚之前加入5.0mol％ DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中发生偶联。

将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.0g，98.0％w/w，0.245mol)在DMF(80g)中的搅拌溶液加热至60℃。加入碳酸钾(52.4g，98％w/w，0.37mol)、DABCO(1.43g，97％w/w，0.012mol)和2-氰基苯酚(33.3g，97.5％w/w，0.27mol)的DMF(33.3g)溶液，每次添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80℃。360分钟后反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去DMF，真空蒸馏的最高温度达100℃。使蒸馏剩余物稍微冷却后加入甲苯(137g)。在75-80℃下搅拌溶液5分钟，之后加入热水(263.6g)，使混合物的温度保持高于70℃。在80℃下搅拌两相混合物30分钟，之后沉降并分离。所述甲苯溶液(228.9g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(37％％w/w)，其为理论值的86.1％。

i)在2-氰基苯酚之后加入5.0mol％DABCO，最后加入碳酸钾，从而使 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在 DMF中发生偶联。

将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.0g，98.0％w/w，0.245mol)在DMF(80g)中的搅拌溶液加热至60℃。加入2-氰基苯酚(33.3g，97.5％w/w，0.27mol)的DMF(33.3g)溶液、DABCO(1.43g，97％w/w，0.012mol)和碳酸钾(52.4g，98％w/w，0.37mol)，每次添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80℃(放出的热量使温度升高至89℃)。在约10分钟内反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去DMF，真空蒸馏的最高温度达100℃。使蒸馏剩余物稍微冷却后加入甲苯(137g)。在75-80℃下搅拌溶液5分钟，之后加入热水(263.6g)，使混合物温度保持高于70℃。在80℃下搅拌两相混合物30分钟，之后沉降并分离。所述甲苯溶液(229.1g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(41.7％w/w)，其为理论值的97.1％。

j)在2-氰基苯酚之前加入5.0mol％ DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基1苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中发生偶联。最后加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯。

将搅拌的碳酸钾(51.6g，98％w/w，0.37mol)和DMF(80g)的悬浮液加热至60℃。加入DABCO(1.41g，97％w/w，0.012mol)、2-氰基苯酚(32.8g，97.5％w/w，0.27mol)的DMF(32.8g)溶液和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.0g，98.0％w/w，0.244mol)，每次添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80℃(放出的热量使温度升高至84℃)。在约20分钟内反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去DMF，真空蒸馏的最高温度达100℃。使蒸馏剩余物稍微冷却后加入甲苯(134.8g)。在75-80℃下搅拌溶液5分钟，之后加入热水(259.4g)，使混合物温度保持高于70℃。在80℃下搅拌两相混合物30分钟，之后沉降并分离。所述的甲苯溶液(225.6g)含有{E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(43.79％w/w)，其为理论值的100％。

k)在2-氰基苯酚之前加入5.0mol％DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶 -4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在DMF中发生偶联。碳酸钾最后加入。

将(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(80.0g，98.0％w/w，0.244mol)在DMF(80g)中的搅拌溶液加热至60℃。加入DABCO(1.41g，97％w/w，0.012mol)、2-氰基苯酚(32.8g，97.5％w/w，0.27mol)的DMF(32.8g)溶液和碳酸钾(51.6g，98％w/w，0.37mol)，每次添加的时间间隔为5分钟。将混合物加热至80℃。在4小时内反应完全。通过真空蒸馏从混合物中除去DMF，所述真空蒸馏的最高温度达100℃。使蒸馏的剩余物稍微冷却后加入甲苯(134.8g)。在75-80℃下搅拌溶液5分钟，之后加入热水(259.4g)，使混合物的温度保持高于70℃。在80℃下搅拌两相混合物30分钟，沉降并分离。所述甲苯溶液(226.6g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(37.95％w/w)，其为理论值的87.4％。

l)在2-氰基苯酚之后加入40.0mol％DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中发生偶联。

40℃下，向乙酸异丙酯(20.6g)中加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g，98％w/w，0.1mol)。搅拌10分钟之后加入碳酸钾(14.1g，98％w/w，0.1mol)。进一步加入乙酸异丙酯(0.8g)(用以使浆液具有流动性)。在40℃下再搅拌10分钟后加入2-氰基苯酚(12.2g，97.5％w/w，0.1mol)。10分钟之后加入DABCO(4.61g，97％w/w，0.04mol)。在40℃下搅拌混合物(放出的热量使温度达到45℃)。30分钟后反应完全。将反应混合物加热至60℃，用乙酸异丙酯(13.7g)和甲苯(24.5g)稀释。温度升高至65℃，之后加入热水(106.2g)。在75℃下搅拌两相混合物30分钟，之后沉降和分离。有机相(107.6g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(36.5％w/w)，其为理论值的97.5％。

m)在2-氰基苯酚之前加入40.0mol％ DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中发生偶联。

40℃下，向乙酸异丙酯(20.6g)中加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g，98％w/w，0.1mol)。搅拌10分钟之后加入碳酸钾(14.1g，98％w/w，0.1mol)，同时进一步加入乙酸异丙酯(0.8g)。在40℃下再搅拌10分钟，加入DABCO(4.61g，97％w/w，0.04mol)，之后10分钟后进料2-氰基苯酚(12.2g，97.5％w/w，0.1mol)。在40℃下搅拌混合物(放出的热量使温度达到45℃)。约20-30分钟后反应完全。加入乙酸异丙酯(13.7g)和甲苯(24.5g)，将混合物加热至60-65℃，之后加入热水(106.2g)。在75℃下搅拌两相混合物30分钟，之后沉降并分离。有机相(94.7g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(40.2％w/w)，其为理论值的94.5％。

n)在2-氰基苯酚之前加入40.0mol％ DABCO和额外的溶剂，从而使 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在乙酸异丙酯中发生偶联。

在40℃下向乙酸异丙酯(20.6g)中加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g，98％w/w，0.1mol)。搅拌10分钟之后加入碳酸钾(14.1g，98％w/w，0.1mol)，同时进一步加入乙酸异丙酯(0.8g)。在40℃下再搅拌10分钟，之后加入DABCO(4.61g，97％w/w，0.04mol)，随后加入乙酸异丙酯(30.9g)，然后10分钟后加入2-氰基苯酚(12.2g，97.5％w/w，0.1mol)。使反应在40℃下保持105分钟，期间GC分析显示剩余的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯为62面积％。在室温下搅拌16小时，然后在40℃下搅拌105分钟，此后停止反应。再次进料碳酸钾(7.04g，98％w/w，0.05mol)并持续搅拌160分钟，反应进行得非常少。GC分析显示剩余的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯为40面积％。

o)在2-氰基苯酚之后，但在(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯之前加入2.5mol％ DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4- 基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在环己酮发生偶联。

搅拌下将环己酮(198.2g)加热至100℃，加入2-氰基苯酚(24.4g，97.5％w/w，0.2mol)。10分钟之后加入碳酸钾(70.4g，98％w/w，0.5mol)。搅拌混合物10分钟，在此过程中观察到起泡和放气。之后以10分钟的间隔加入DABCO(0.289g，97％w/w，0.0025mol)和(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g，98％w/w，0.1mol)。在100℃下搅拌反应80分钟。将温度调节至80℃并加入热水(106.2g)，使温度保持高于70℃。在75℃下搅拌混合物30分钟，之后沉降并分离水相。所述环己酮溶液(255.3g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(15.2％w/w)，其为理论值的96.3％。

p)在2-氰基苯酚之前，但在(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯之后加入2.5mol％ DABCO，从而使(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4- 基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在环己酮中发生偶联。

搅拌下将环己酮(198.2g)加热至100℃，并加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8g，98％w/w，0.1mol)。搅拌10分钟之后引入DABCO(0.289g，97％w/w，0.0025mol)并持续搅拌10分钟，之后加入碳酸钾(70.4g，98％w/w，0.5mol)。在100℃下再搅拌10分钟，之后加入2-氰基苯酚(24.4g，97.5％w/w，0.2mol)。在100℃下搅拌反应15小时。将温度调节至80℃并加入热水(106.2g)，使温度保持高于70℃。在75℃下搅拌混合物30分钟，之后沉降并分离水相。所述环己酮溶液(256.5g)含有(E)-2-{2-[-6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(11.8％w/w)，其为理论值的75.1％。

q)在2-氰基苯酚之后加入10mol％DABCO并以DBU作为碱，从而使 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在甲苯中发生偶联。

搅拌甲苯(40.8g)并加热至70℃。以10分钟的间隔加入DABCO(0.85g，98％w/w，0.007mol)和2-氰基苯酚(9.9g，97.5％w/w，0.08mol)。再过10分钟之后，经5分钟加入DBU(13.8g，98％w/w，0.09mol)(放热使其达74℃)。再搅拌10分钟之后加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(24.2g，98％w/w，0.074mol)，并在70℃下搅拌反应60分钟(30分钟内反应完全)。加入热水(75℃)(78.3g)，在70-75℃下搅拌混合物15分钟，之后沉降并分离水相。以同样的方式进行第二次水洗(78.3g)。所述甲苯相(73.1g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(38.6％w/w)，其为理论值的94.7％。

r)在2-氰基苯酚之前加入10mol％ DABCO，并以DBU作为碱，从而使 (E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯与2-氰基苯酚在甲苯中发生偶联。

搅拌甲苯(40.8g)并加热至70℃。以10分钟的间隔加入(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(24.2g，98％w/w，0.074mol)、DABCO(0.85g，98％w/w，0.007mol)和2-氰基苯酚(9.9g，97.5％w/w，0.08mol)，保持温度为70℃。再过10分钟之后，经5.5分钟加入DBU(13.8g，98％w/w，0.09mol)。在添加过程中温度升高至78℃，进行冷却以使温度保持为70℃。在70℃下搅拌反应混合物90分钟(经GC分析未反应的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯仍旧为35.8面积％)。反应温度升高至80℃，再持续搅拌90分钟，在此期间反应仍未完全(经GC分析未反应的(E)-2-{2-[6-氯嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯为14.2面积％)。温度升高至100℃，再持续搅拌60分钟以使反应完全。将反应混合物冷却至70℃，之后加入热水(75℃)(78.3g)。在70-75℃下搅拌混合物15分钟，之后沉降并分离水相。以同样的方式进行第二次水洗(78.3g)。所述甲苯相(66.6g)含有(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(32.8％w/w)，其为理论值的73.3％。

从上述结果可以看出，在所有情况下，与同样条件但是不存在2-氰基苯酚时DABCO与式II化合物不相混合的反应相比，不存在2-氰基苯酚时DABCO与式II化合物发生混合的反应导致产物产率下降，而且反应时间通常延长。例如，将实施例(a)与(b)、(c)和(d)中的任一个相比；将实施例(f)与(e)相比，将实施例(h)和(k)与(g)、(i)和(j)中的任一个相比；将实施例(m)与(l)相比；将实施例(p)与(o)相比；将实施例(r)与(q)相比。此外，还可以看出控制反应条件从而物理防止DABCO与式II化合物反应所带来的益处。例如将(m)与(n)进行比较，在(m)中，虽然在不存在2-氰基苯酚的情况下将DABCO加入到式II化合物中，但是由于体系溶解性低，因此其也只能缓慢与式II化合物反应，而(n)的溶解性增大：在后者中，大于16小时之后还有很大比例的原料未反应。

虽然参考其优选实施方案对本发明进行了描述，但是本发明的范围并不仅仅限于那些描述的实施方案。正如所属领域熟练技术人员显而易见的，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对由所附的权利要求定义和限定的上述发明进行变型和改变。出于所有目的，将本文中引用的所有出版物的全文就此结合进来作为参考，其结合程度等同于将每个单独的出版物具体和单独地指出以结合作为参考。

Claims

1、一种制备式(I)化合物的方法：

其包括

(a)在0.1-40mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下，使式(II)化合物：

与2-氰基苯酚或其盐反应，或者

(b)在0.1-40mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下，使式(III)化合物：

与式(IV)化合物或其盐反应：

其中W为(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO₂CH₃)＝CHOCH₃或2-(3，3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO₂CH₃)CH(OCH₃)₂，或两个基团的混合物，其中1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷不与式(II)化合物或式(III)化合物混合，除非(i)存在2-氰基苯酚或式(IV)化合物；或者(ii)1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷作为酸盐的形式存在，或者(iii)反应条件使1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷与式(II)化合物或式(III)化合物不能彼此反应；条件是当使用0.1-2mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷时，所述的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷非最后加入。

2、根据权利要求1的方法，其在0.5-5mol％的1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下进行。

3、根据权利要求1或2的方法，其在惰性溶剂或稀释剂存在下进行。

4、根据权利要求3的方法，其中所述惰性溶剂或稀释剂为甲基异丁基酮、环己酮、N，N-二异丙基乙基胺、甲苯、乙酸异丙酯或N，N-二甲基甲酰胺。

5、根据权利要求4的方法，其中所述惰性溶剂或稀释剂为N，N-二甲基甲酰胺。

6、根据前述权利要求中任一项的方法，其在含水有机溶剂体系中进行。

7、根据权利要求6的方法，其中所述有机溶剂为环己酮、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或N，N-二甲基甲酰胺。

8、根据权利要求6或权利要求7的方法，其中使用作为2-氰基苯酚盐的2-氰基苯酚钾。

9、根据前述权利要求中任一项的方法，其在酸受体存在下进行。

10、根据权利要求9的方法，其中所述酸受体为碳酸钾或碳酸钠。

11、根据前述权利要求中任一项的方法，其在0-120℃下进行。