CN102936264A

CN102936264A - 一种芳香基手性噁唑啉膦配体的合成方法

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Publication number: CN102936264A
Application number: CN2012104299009A
Authority: CN
Inventors: 王贞; 刘云生
Original assignee: BEIJING J&K SCIENTIFIC Ltd
Current assignee: BEIJING J&K SCIENTIFIC Ltd
Priority date: 2012-11-01
Filing date: 2012-11-01
Publication date: 2013-02-20
Anticipated expiration: 2032-11-01
Also published as: CN102936264B

Abstract

本发明涉及一种制备芳香基手性噁唑啉膦配体的高收率合成工艺方法，包括：将手性氨基醇和邻氟苯甲酸经一步催化环合得到手性芳基噁唑啉，再与二芳基膦的碱金属盐反应得到纯度98％以上的手性噁唑啉膦配体产品，本发明的制备工艺解决了目前已有技术生产手性噁唑啉膦配体类化合物的工艺步骤多、收率低、反应条件要求苛刻等问题，该方法合成目标化合物纯品总纯度达98％以上，反应收率在55％以上。具备很好的推广潜力和应用前景。

Description

一种芳香基手性噁唑啉膦配体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种芳香基手性噁唑啉膦配体的合成方法。

背景技术

手性噁唑啉膦配体是一类重要的手性有机膦配体，由于其手性原料易得，配位能力较强，手性环境明显，被广泛应用于金属催化的各类反应中，如氢化反应、烯丙位烷基化反应、Heck反应等等。这种催化剂与[Pd(C₃H₅)Cl]₂现场生成的催化剂对于光学选择性的烯丙基取代反应是高效的催化剂，能获得高ee值的产品(Angwa.Chem.2008，47，3363；EP1992612，2008；Angwa.Chem.，Int.Ed.Engl，2006，45，4973)。这种配体与Pd(CH₃CN)₂Cl₂形成的催化体系还能够能够高选择性的催化氧杂双环烯烃的开环反应(Angwa.Chem.，Int.Ed.Engl，2004，43，3944；J.Am.Chem.Soc.，2005，127，11934；J.Am.Chem.Soc.，2004，126，1437)。

该类化合物通常有以下几种合成方法：

从手性氨基醇和邻溴芳基羧酸开始反应经酰氯化、酰胺化、环合三步得到邻溴芳基噁唑啉，之后通过格氏反应生成格氏试剂，最后与亲电的二芳基氯化磷反应生成。该方法步骤多，总收率低。

从邻卤芳基腈开始先与二芳基氯化磷生成带有氰基的三苯基膦，再与手性氨基醇反应成噁唑啉，该合成路线由于苯环上有氰基这种较为活泼的集团，在与丁基锂反应时必须在极低的温度才能保证反应的收率，因此操作不方便。

从邻氟苯甲酸开始与手性氨基醇反应生成邻氟苯基噁唑啉，再与亲核性的二苯基膦锂反应生成目标产物。该方法第二步收率较低，分析可能是用到的亲核试剂二芳基膦锂的亲核性不强导致的。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有以下通式手性噁唑啉膦配体类化合物的高收率合成工艺方法，本发明的制备工艺解决了目前已有技术生产手性噁唑啉膦配体类化合物中步骤多、收率低、反应条件要求苛刻等问题，该方法合成目标化合物纯品总纯度98％以上，反应收率在55％以上。

其中，Ar是未取代、单取代或双取代的芳香取代基，所述的取代基是C1～C4的烷基，C1～C4的烷氧基，C1～C4的全氟烷基，或卤原子。尤其推荐的是对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、或邻甲基苯基等。

R是1-8个碳的烷基、苯基、萘基或苄基，尤其推荐的C1～C6的烷基是：CH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、CH₂CH(CH₃)₃等。

*是手性碳原子。

为了解决现有的工艺问题，本发明提供的技术方案如下：

(1)手性芳基噁唑啉的制备

采用以下路线制备手性芳基噁唑啉：

在惰性气体保护条件下，将含有1～10当量的三苯基膦的有机溶液滴加到含有手性氨基醇、1～10当量的四氯化碳、邻氟苯甲酸以及1～10当量的有机碱的有机溶液，在-20℃～30℃下反应0.5～48小时，反应结束后蒸馏除去溶剂，浓缩液用醚类有机溶剂萃取，有机层再用饱和CuSO₄溶液洗，NaCl溶液洗，干燥，过滤，脱除溶剂，柱层析、薄层层析或重结晶。

所述的三苯基膦、四氯化碳、有机碱的摩尔比为1∶1∶1，邻氟苯甲酸与手性氨基醇的摩尔比为1∶1，三苯基膦和手性氨基醇的摩尔比为1∶1～10，优选1∶4～6。

所述的制备反应中用到有机碱为：三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁胺、正丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基乙基胺、三乙烯二胺或N、N-二甲基苯胺，优选三乙胺或三丙胺。

所述制备反应中的有机溶剂为：苯、甲苯、环己烷、石油醚、十氢化萘、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、氯丙烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷或吡啶。

萃取用醚类溶剂为：乙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙基乙烯基醚、丁基丁烯基醚、呋喃，优选乙醚或四氢呋喃。

所述柱层析推荐V石油醚/V乙酸乙酯＝10∶1～1∶1。

(2)手性噁唑啉膦配体的制备

在惰性气体保护条件下0.1～1M二芳基膦碱金属盐MPAr₂的有机溶液与0.5～1.5当量手性芳基噁唑啉的有机溶液混合，加热回流0.5～10小时，原料消耗完后过滤，加入有机溶剂和水，有机层干燥浓缩，柱层析、薄层层析或重结晶。

所述制备反应中的二芳基膦碱金属盐包括二芳基膦锂盐、二芳基膦钠盐以及二芳基膦钾盐。

所用有机溶剂为：苯、甲苯、环己烷、石油醚、十氢化萘、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、正己烷、乙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，优选丙酮或2-甲基四氢呋喃。

萃取用溶剂为：二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、氯丙烷、三氯甲烷，优选三氯甲烷或二氯乙烷。

所述柱层析推荐V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～1∶1。

本专利提供的芳基手性噁唑啉膦配体的合成工艺反应步骤少，原料易得，反应条件温和，收率高。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明，实施例是用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。

实施例1制备二氢二苯磷苯基-4-异丙噁唑

在惰气保护下，将15.75g的三苯基膦的20mL乙腈溶液滴加到含有2.06g的L-缬氨醇、9.25g的四氯化碳、2.8g的邻氟苯甲酸以及6.1g的三乙胺的25mL乙腈溶液中，在30℃下反应16小时，反应结束后蒸馏除去溶剂，浓缩液用四氢呋喃萃取，有机层再用饱和CuSO₄溶液洗，NaCl溶液洗，干燥，过滤，脱除溶剂，V石油醚/V乙酸乙酯＝2∶1柱层析得到无色油状物3.94g，产率95％。

在惰气保护下，将上述3g产品溶于四氢呋喃中与35mL的0.5M二苯基膦钠盐的四氢呋喃溶液混合，加热回流8小时，过滤，加入氯仿和水，有机层干燥浓缩，V石油醚/V乙酸乙酯＝3∶1柱层析得产品白色晶体3.89g，产率72％。元素分析：计算值(C₂₄H₂₄NOP)：C，77.19；H，6.48；N，3.75；测定值：C，77.12；H，6.55；N，3.78。

实施例2制备(R)-(-)-2-[2-(二苯基膦)苯基]-4-苯基-2-噁唑啉

在惰气保护下，将20g的三苯基膦的30mL乙腈溶液滴加到含有3.47g的(R)-(-)-2-苯甘氨醇、11.74g的四氯化碳、3.55g的邻氟苯甲酸以及7.75g的三乙胺的30mL乙腈溶液中，在30℃下反应28小时，反应结束后蒸馏除去溶剂，浓缩液用2-甲基四氢呋喃萃取，有机层再用饱和CuSO₄溶液洗，NaCl溶液洗，干燥，过滤，脱除溶剂，V石油醚/V乙酸乙酯＝3∶1柱层析得到无色油状物4.3g，产率70％。

在惰气保护下，将上述3g产品溶于甲苯中与35mL的0.5M二苯基膦钠盐的四氢呋喃溶液混合，加热回流9小时，过滤，加入氯仿和水，有机层干燥浓缩，V石油醚/V乙酸乙酯＝1∶1柱层析得产品白色固体3.29g，产率65％。元素分析：计算值(C₂₇H₂₂NOP)：C，79.59；H，5.44；N，3.44；测定值：C，79.49；H，5.45；N，3.51。

实施例3(R)-(-)-2-[2-(二苯基膦)苯基]-4-苄基-2-噁唑啉

在惰气保护下，将20g的三苯基膦的30mL乙腈溶液滴加到含有3.84g的(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、11.74g的四氯化碳、3.55g的邻氟苯甲酸以及7.75g的三乙胺的30mL乙腈溶液中，在30℃下反应18小时，反应结束后蒸馏除去溶剂，浓缩液用四氢呋喃萃取，有机层再用饱和CuSO₄溶液洗，NaCl溶液洗，干燥，过滤，脱除溶剂，V石油醚/V乙酸乙酯＝4∶1柱层析得到无色油状物4.85g，产率75％。

在惰气保护下，将上述4g产品溶于四氢呋喃中与38mL的0.5M二苯基膦钠盐的四氢呋喃溶液混合，加热回流12小时，过滤，加入1，2-二氯乙烷和水，有机层干燥浓缩，V石油醚/V乙酸乙酯＝5∶1柱层析得产品白色固体4.81g，产率60％。元素分析：计算值(C₂₈H₂₄NOP)：C，79.79；H，5.74；N，3.32；测定值：C，79.89；H，5.61；N，3.31。

实施例4制备(R)-4-叔丁基-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-2-噁唑啉

在惰气保护下，将20g的三苯基膦的30mL乙腈溶液滴加到含有2.97g的(R)-(-)-叔亮氨醇、11.74g的四氯化碳、5.28g的2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸以及7.75g的三乙胺的30mL乙腈溶液中，在30℃下反应18小时，反应结束后蒸馏除去溶剂，浓缩液用四氢呋喃萃取，有机层再用饱和CuSO₄溶液洗，NaCl溶液洗，干燥，过滤，脱除溶剂，V石油醚/V乙酸乙酯＝2∶1柱层析得到无色油状物4.55g，产率62％。

在惰气保护下，将上述4g产品溶于四氢呋喃中与33mL的0.5M二苯基膦钠盐的四氢呋喃溶液混合，加热回流12小时，过滤，加入二氯乙烷和水，有机层干燥浓缩，V石油醚/V乙酸乙酯＝3∶1柱层析得产品白色晶体4.72g，产率75％。元素分析：计算值(C₂₆H₂₅F₃NOP)：C，68.56；H，5.53；N，3.08；测定值：C，68.51；H，5.60；N，3.09；。

实施例5制备(R)-4-叔丁基-2-[2-(4-(三氟甲基)二苯基膦基)苯基]-5-(三氟甲基)-2-噁唑啉

在惰气保护下，将20g的三苯基膦的30mL乙腈溶液滴加到含有2.97g的(R)-(-)-叔亮氨醇、11.74g的四氯化碳、5.28g的2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸以及7.75g的三乙胺的30mL乙腈溶液中，在30℃下反应18小时，反应结束后蒸馏除去溶剂，浓缩液用四氢呋喃萃取，有机层再用饱和CuSO4溶液洗，NaCl溶液洗，干燥，过滤，脱除溶剂，V石油醚/V乙酸乙酯＝2∶1柱层析得到无色粘稠液体4.55g，产率62％。

在惰气保护下，将上述4g产品溶于四氢呋喃中与38mL的0.5M二(4-(三氟甲基)苯基)膦钠盐的四氢呋喃溶液混合，加热回流24小时，过滤，加入二氯乙烷和水，有机层干燥浓缩，V石油醚/V乙醚＝10∶1柱层析得产品白色晶体6.62g，产率81％。元素分析：计算值(C28H23F9NOP)：C，56.86；H，3.92；N，2.37；测定值：C，56.70；H，3.80；N，2.31。

Claims

1.一种具有以下通式的芳香基手性噁唑啉膦配体的合成方法：

其中，Ar是未取代、单取代或双取代的芳香取代基，所述的取代基是C1～C4的烷基，C1～C4的烷氧基，C1～C4的全氟烷基，或卤原子，R是1-8个碳的烷基、苯基、萘基或苄基，*是手性碳原子。

2.如权利要求1所述的手性噁唑啉膦配体，其特征在于，其中Ar选自苯基、萘基或苄基中的一种。

3.如权利要求1所述的手性噁唑啉膦配体，其特征在于，其中Ar选自对位取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的全氟烷基或卤原子的苯基中的一种。

4.如权利要求1所述的手性噁唑啉膦配体，其特征在于，其中Ar选自邻位取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的全氟烷基或卤原子的苯基中的一种。

5.如权利要求1所述的手性噁唑啉膦配体，其特征在于，其中Ar选自3、5位取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的全氟烷基或卤原子的苯基中的一种。

6.如权利要求1所述的手性噁唑啉膦配体，其特征在于，其中R选自苯基、萘基或苄基中的一种。

7.如权利要求1所述的手性噁唑啉膦配体，其特征在于，其中R选自苯基、萘基或苄基中的一种。

8.如权利要求1所述，一种芳香基手性噁唑啉膦配体的合成方法其特征在于所述方法包括如下步骤：

(1)手性芳基噁唑啉的制备

在惰性气体保护条件下，将含有1～10当量的三苯基膦的有机溶液滴加到含有手性氨基醇、1～10当量的四氯化碳、邻氟苯甲酸以及1～10当量的有机碱的有机溶液，在-20℃～30℃下反应0.5～48小时，反应结束后蒸馏除去溶剂，浓缩液用醚类有机溶剂萃取，有机层再用饱和CuSO₄溶液洗，NaCl溶液洗，干燥，过滤，脱除溶剂，柱层析、薄层层析或重结晶；

(2)手性噁唑啉膦配体的制备

在惰性气体保护条件下0.1～1M二芳基膦碱金属盐的有机溶液与0.5～1.5当量手性芳基噁唑啉的有机溶液混合，加热回流0.5～10小时，原料消耗完后过滤，加入有机溶剂和水，有机层干燥浓缩，柱层析、薄层层析或重结晶。

9.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(1)中所述的三苯基膦、四氯化碳、有机碱的摩尔比为1∶1∶1，邻氟苯甲酸与手性氨基醇的摩尔比为1∶1，三苯基膦和手性氨基醇的摩尔比为1∶1～1∶10，优选1∶4～1∶6。

10.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(1)中所述的制备反应中用到有机碱为：三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁胺、正丁胺、二异丙基乙基胺、二环己基乙基胺、三乙烯二胺或N、N-二甲基苯胺，优选三乙胺或三丙胺。

11.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(1)中所述制备反应中的有机溶剂为：苯、甲苯、环己烷、石油醚、十氢化萘、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、氯丙烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷或吡啶。

12.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(1)中萃取用醚类溶剂为：乙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙基乙烯基醚、丁基丁烯基醚、呋喃，优选乙醚或四氢呋喃。

13.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(1)中所述柱层析推荐V石油醚/V乙酸乙酯＝10∶1～1∶1。

14.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(2)中所述制备反应中的二芳基膦碱金属盐包括二芳基膦锂盐、二芳基膦钠盐以及二芳基膦钾盐。

15.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(2)中所用有机溶剂为：苯、甲苯、环己烷、石油醚、十氢化萘、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、正己烷、乙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，优选丙酮或2-甲基四氢呋喃。

16.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(2)中萃取用溶剂为：二氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷、1，2-二氯丙烷、氯丙烷、三氯甲烷，优选三氯甲烷或二氯乙烷。

17.根据权利要求8中所述方法，其特征在于所述步骤(2)中所述柱层析推荐V石油醚/V乙酸乙酯＝15∶1～1∶1。