CN101012241A - 具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体、合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明包括一类具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体、合成及应用。该配体含有噁唑啉的中心手性，具有如右的结构式。该类配体可以用于催化不对称Heck反应，不对称烯丙基取代反应，不对称芳氢化反应以及各类不饱和底物的不对称氢化反应的有效催化剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种苄位取代噁唑啉膦配体、合成方法和应用。该配体在分子间不对称Heck反应，不对称烯丙基取代反应，不对称芳氢化，不对称氢化等反应中均有很好的应用。
背景技术
噁唑啉-膦配体是一类重要的N、P配体，在许多金属催化的不对称反应中都有很好的应用。G.Helmchen和A.Pfaltz报道了苯环衍生的噁唑啉膦配体(Acc.Chem.Res.2000，33，336)在不对称反应中的应用，但该配体在不对称Heck反应中的结果不是很令人满意，尤其是配体的活性方面。我们小组在通过配体结构的改变，提高配体催化效率方面，做了一些工作。我们小组发现，将与苯环直接相连的配位原子改变为与苯环苄位相连，活性会有所提高。在此基础上，我们发展了一类新型苄位取代N、P配体的合成方法，并将其应用到不对称反应中。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型高效苄位取代N、P配体；
本发明的目的还提供一种上述新型高效苄位取代N、P配体的合成方法；
本发明的另以目的是提供上述一种新型高效苄位取代N、P配体的用途。
本发明提供的一种新型苄位取代N、P配体是具有如下的结构式：
其中，R1＝R2＝H或C1～4的烷基；或者R1和R2＝-(CH2)n-，n＝1～6；R3＝C1～6的烷基、苯基或苄基。其中，尤其推荐的C1～6的烷基是：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2CH(CH3)2；
Ar＝未取代、单取代或二取代的苯基，所述的取代基是C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、卤原子，尤其推荐的是：对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基或邻甲基苯基等；
其中，当R1＝R2＝H，Ar＝Ph时，R3≠3个或4个碳的烷基或苯基。
当R1和R2＝-(CH2)n-，n＝1～6时，该配体具有如下的结构式：
本发明提供的该类配体的合成方法如下：
(1)R1＝R2＝H时，制备方法如下所示：
步骤a：在惰性气体下、有机溶剂中和0℃～回流下，氨基醇、n-BuLi、邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯反应5～30小时，获得邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺；所述的氨基醇、n-BuLi和邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯的摩尔比为1∶1～2∶1～2。
步骤b：在0℃～室温下和有机溶剂中，邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺、三乙胺和三氟甲基磺酰氯反应2～24小时获得配体；所述的邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺、三乙胺和三氟甲基磺酰氯的摩尔比为1∶1～5∶1～2。
(2)当R1＝R2≠H时，制备方法如下三步反应所示：
步骤a：在0℃～80℃下和有机溶剂中，邻溴苯乙酸衍生物、二氯亚砜，加热回流3小时，获得酰氯；在惰性气体下和有机溶剂中，氨基醇、三乙胺和上述酰氯在室温反应1～10小时获得邻溴苯乙酸酰胺衍生物；所述的邻溴苯乙酸衍生物、氨基醇、三乙胺的摩尔比为1∶1～2∶1～2。
步骤b：在室温和有机溶剂中，邻溴苯乙酸酰胺衍生物、三苯基膦、三乙胺和四氯化碳反应1～10小时获得2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物；其中，邻溴苯乙酸酰胺衍生物、三苯基膦、三乙胺和四氯化碳摩尔比为1∶1～3∶1～5∶1～20，采用更多的四氯化碳对反应没有影响；
步骤c：在惰性气体下、有机溶剂中和-78℃～室温时，2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物、n-BuLi和二芳基膦氯反应0.5～2小时获得配体；其中，2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物、n-BuLi和二芳基膦氯摩尔比为1∶1～2∶1～2。
本发明方法中，所述的有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、甲苯、石油醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、四氯化碳、乙醚、环己烷、丙酮、氯仿、二氧六环、正己烷或乙腈等。
本发明方法中可以采用饱和NH4Cl溶液或水淬灭反应。反应后采用下述方法分离纯化：反应液依次水洗、饱和NaCl溶液洗，或者有机溶剂萃取；然后干燥，过滤，旋干。
采用本发明所得产物可以由柱层析、薄层层析、重结晶或减压蒸馏等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂和非极性溶剂的混和溶剂，如二氯甲烷-正己烷，乙酸乙酯-石油醚，乙酸乙酯-正己烷，乙醇-石油醚，异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混和溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用溶剂为极性溶剂和非极性溶剂的混和溶剂，推荐溶剂可为二氯甲烷-正己烷，乙酸乙酯-石油醚，乙酸乙酯-正己烷。
本方面的方法进一步的描述可以是(1)a进一步的描述可以是在惰性气体保护条件下，0℃～室温下，氨基醇溶于有机溶剂，滴加n-BuLi(正己烷溶液，1.6M)，滴加完毕室温锂化1小时。邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯溶于有机溶剂，滴加至上述溶液中，加热回流27小时，饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分出有机层，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，分离得邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺，为白色固体；其中，推荐反应物摩尔比为：氨基醇∶n-BuLi∶邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯＝1∶2∶1。(1)b步骤可以是在0℃～室温下，邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺溶于有机溶剂，加入三乙胺，滴加三氟甲基磺酰氯，滴加完毕搅拌24小时，加水淬灭反应，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析分离得R1＝R2＝H的配体。其中，推荐反应物摩尔比为：邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺∶三乙胺∶三氟甲基磺酰氯＝1∶5∶1。(2)a在0℃～80℃下，反应瓶中加入邻溴苯乙酸衍生物和足量的二氯亚砜，加热回流3小时，减压除去多余的二氯亚砜，所得酰氯应用到下一步反应。惰性气体下，氨基醇溶于二氯甲烷，加入三乙胺，慢慢滴加上述酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完后室温，搅拌过夜；反应液依次水洗、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，分离得邻溴苯乙酸酰胺衍生物。其中，推荐反应物摩尔比：邻溴苯乙酸衍生物∶氨基醇∶三乙胺＝1∶1.2∶1.5。(2)b在室温条件下，邻溴苯乙酸酰胺衍生物溶于有机溶剂，依次加入三苯基膦、三乙胺、四氯化碳，室温搅拌过夜，加水淬灭反应，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物。其中，推荐反应物摩尔比邻溴苯乙酸酰胺衍生物∶三苯基膦∶三乙胺∶四氯化碳＝1∶3∶5∶10。(2)c在惰性气体下，-78℃～室温下，2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物溶于有机溶剂中，干冰-丙酮浴冷却，滴加n-BuLi(1.6 M正己烷溶液)，锂化1小时，滴加二芳基膦氯，维持低温30分钟后，撤去冷浴，升至室温反应1小时，饱和氯化铵淬灭反应，分出有机层，水层用有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得R1＝R2≠H的配体。其中，推荐反应物摩尔比：2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物∶n-BuLi∶二芳基膦氯＝1∶1.2∶1.2。
本发明还提供了该类配体在不对称反应中的应用。该配体可以高活性，高对映选择性地催化不对称分子间Heck反应和不对称烯丙基取代反应；在降冰片烯类底物的不对称芳氢化反应和烯烃的不对称氢化反应中也表现出很高的活性和对映选择性。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：配体P1的合成
100mL三颈瓶中，L-丙氨醇375mg(5mmol)溶于40mL THF，0℃滴加n-BuLi(1.6M，6.3mL，10mmol)，滴加完毕室温(22℃)锂化1小时。2-邻二苯基磷苄基-4-异丙基-4，5-二氢噁唑1.670g(5mmol)溶于10mL THF，滴加至上述溶液中，加热回流27小时，柱层析得相应的酰胺化合物；该酰胺化合物溶于20mLCH2Cl2，加入三乙胺2.3mL(16.1mmol)，三氟甲磺酰氯0.25mL(3.22mmol)，室温搅拌24小时，柱层析分离得P1为粘稠液体895mg(72％)；
P1(R1＝R2＝H，R3＝CH3，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21(d，J＝6.6Hz，3H)，3.69-3.82(m，2H)，3.88-4.05(m，3H)，6.88-6.92(m，1H)，7.14-7.38(m，13H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.32；13C NMR：(300MHz，CDCl3)：δ20.67，33.06(d)，69.79，71.83，127.04，128.22，128.31，128.44，128.93，129.29，129.36，133.50，133.52，133.72，133.76，133.78，135.98，136.18，136.31，139.77，140.13，165.12；MS(EI)m/z(相对强度)：359(M+，2.33)，316(100)；元素分析C25H26NOP：计算值：C，76.86；H，6.17；N，3.90；实测值：C，76.88；H，6.02；N，3.89；[α]D 20＝-36.0°(c0.56，CHCl3)；
P2(R1＝R2＝H，R3＝CH2CH(CH3)2，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.20-1.30(m，1H)，1.72-1.82(m，2H)，3.69-3.82(m，2H)，3.88-4.05(m，3H)，6.88-6.92(m，1H)，7.14-7.38(m，13H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.44；13CNMR：(300MHz，CDCl3)：δ17.89，18.75，22.01，32.23，33.06(d)，69.79，71.83，127.04，128.22，128.31，128.44，128.93，129.29，129.36，133.50，133.52，133.72，133.76，133.78，135.98，136.18，136.31，139.77，140.13，165.12；MS(EI)m/z(相对强度)：387(M+，2.33)，316(100)；红外(KBr压片，cm-1)2960，2873，1699，1435，745，697.元素分析C26H28NOP：计算值：C，77.78；H，7.03；N，3.49；实测值：C，77.68；H，6.90；N，3.52；[α]D 20＝-36.0°(c0.56，CHCl3)；
P3(R1＝R2＝H，R3＝Bn，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.80-2.90(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，4.05(dd，J＝15.5，24Hz，2H)，4.36-4.44(m，2H)，6.91-6.96(m，1H)，7.16-7.48(m，18H)；31PNMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.44；13C NMR：(300MHz，CDCl3)：δ33.26(d)，40.03，69.50，74.58，126.56，127.27，127.34，128.36，128.46，128.58，129.18，129.80(d)，133.66(d)，133.92(d)，136.27(q)，136.44，139.70，140.06，142.28，166.77；MS(ESI)m/z(相对强度)：436(M+1+)；红外(KBr压片，cm-1)1662，1432，989，752，745，698；元素分析C29H26NOP：计算值：C，79.98，H，6.02，N，3.22；实测值：C，79.88，H，5.94，N，3.10；[α]D 20＝-43.0°(c1.15，CHCl3)；
P4(R1＝R2＝H，R3＝CH3，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.02(d，J＝7.0Hz，3H)，3.69-3.82(m，2H)，3.88-4.05(m，3H)，6.88-6.92(m，1H)，7.14-7.38(m，13H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.44；13C NMR：(300MHz，CDCl3)：δ29.67，33.06(d)，69.79，71.83，127.04，128.22，128.31，128.44，128.93，129.29，129.36，133.50，133.52，133.72，133.76，133.78，135.98，136.18，136.31，139.77，140.13，165.12；MS(EI)m/z(相对强度)：359(M+，8.33)，174(100)；红外(KBr压片，cm-1)2960，2873，1699，1435，745，697.元素分析C23H22NOP：计算值：C，76.86；H，6.17；N，3.90；实测值：C，77.01；H，6.20；N，3.82；[α]D 20＝-38.0°(c0.56，CHCl3)；
实施例2：配体P5的合成
氩气保护条件下，(S)-2-(2-(2-溴苯基)2-丙基)-4-异丙基-噁唑啉997mg(3.24mmol)溶于15mLTHF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃，滴加n-BuLi2.31mL(3.70mmol)，低温下锂化1小时，该温度下滴加PPh2Cl0.67mL(3.70mmol)，维持低温30分钟后，撤去冷浴，升至室温反应1小时，15mL饱和氯化铵淬灭反应，分出有机层，水层用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，柱层析分离得P5 876mg为白色固体(66％)。
P5(R1＝R2＝CH3，R3＝CH(CH3)2，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(d，J＝7.0Hz，3H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，1.73(m，1H)，1.77(s，3H)，1.84(s，3H)，3.60-3.70(m，3H)，7.15-7.40(m，13H)，7.51-7.55(m，1H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.52；MS(ESI)m/z(相对强度)：416(M+1+)；红外(KBr压片，cm-1：3051，2982，2953，2873，1652，1478，1464，1431，747，737，695；元素分析C27H30NOP：C，78.05；H，7.28；N，3.37；Found：C，77.98，H，7.34，N，3.27.熔点：95-97℃；[α]D 20＝-48.5°(c0.935，CHCl3)；
P6(R1＝R2＝CH3，R3＝C(CH3)3，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.80(s，9H)，1.76(s，3H)，1.87(s，3H)，3.43(dd，J＝8.1，9.9Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.76(m，1H)，7.13-7.33(m，12H)，7.33-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，1H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.44；MS(ESI)m/z(相对强度)：430(M+1+)；红外(KBr压片，cm-1)：3054，2983，2947，2899，2865，1657，1478，1432，746，696；元素分析C28H32NOP：计算值：C，78.29；H，7.51；N，3.26；实测值：C，78.02，H，7.48，N，3.09；熔点：124-126℃；[α]D 20＝-44.5°(c0.70，CHCl3)；
P7(R1＝R2＝CH3，R3＝CH3，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.10(d，J＝7.0Hz，3H)，1.77(s，3H)，1.80(s，3H)，3.70-3.90(m，3H)，7.15-7.40(m，13H)，7.50-7.55(m，1H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.32；MS(ESI)m/z(相对强度)：388(M+1+，3.67)；红外(KBr压片，cm-1)：2982，2873，1652，1478，1464，1431，747，737，695；元素分析C25H26NOP：计算值：C，77.50；H，6.76；N，3.62；实测值：C，77.68，H，6.54，N，3.77.[α]D 20＝-49.7°(c0.935，CHCl3)；
P8(R1＝R2＝CH3，R3＝CH(CH3)2，Ar＝p-OMe-C6H4-)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，1.75(s，3H)，1.82(s，3H)，1.80(m，1H)，3.66-3.72(m，3H)，3.78(s，3H)，3.79(s，3H)，6.80-6.85(m，4H)，7.10-7.22(m，6H)，7.31-7.37(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)；13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ17.39，19.00，29.75(d)，29.72(d)，31.71，42.10(d)，54.96，54.97，69.29，71.64，113.70(d)，113.80(d)，125.19，125.29，126.62，129.20，129.21，129.30(d)，129.45(d)，134.23，134.50，136.55，136.82，137.70(d)，150.64，150.99，159.45，159.50，172.95(d)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-17.71；红外(KBr压片，cm-1)：2959，1595，1498，1247，1031，827；元素分析C29H34NO3P：计算值：C：73.24；H：7.21；N：2.95；实测值：C：73.14；H：7.22；N：2.60；[α]D 20＝-36.6°(c0.99，CHCl3)；
P9(R1＝R2＝CH3，R3＝CH(CH3)2，Ar＝3，5-CF3-C6H4-)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.79(s，3H)，1.82(s，3H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78-3.94(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.62-7.70(m，5H)，7.85(s，2H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-10.80；EI-MS m/z(相对强度)：574(23)，475(100)，41(38)；红外(KBr压片，cm-1)：2879，1654，1355，1280，1133，682；元素分析C31H26F12NOP：计算值：C：54.16；H：3.81；N：2.04；实测值：C：54.53；H：4.03；N：1.66；[α]D 20＝-11.8°(c1.01，CHCl3)；
P10(R1＝R2＝CH3，R3＝CH(CH3)2，Ar＝p-CF3-C6H4-)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.79(s，3H)，1.82(s，3H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78-3.94(m，2H)，7.26-7.70(m，8H)，7.90(m，4H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-10.80；EI-MSm/z(相对强度)：524(30)；红外(KBr压片，cm-1)：2879，1654，1355，1280，1133，682；元素分析C29H28F6NOP：计算值：C：63.16；H：5.12；N：2.54；实测值：C：63.23；H：5.03；N：2.66；[α]D 20＝-10.8°(c1.01，CHCl3)；
P11(R1＝R2＝CH3，R3＝CH(CH3)2，Ar＝o-CH3-C6H4-)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，1.67(m，1H)，1.72(m，3H)，1.79(s，3H)，1.82(s，3H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78-3.94(m，2H)，7.70-7.90(m，12H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-10.80；EI-MS m/z(相对强度)：443(M+，30)；红外(KBr压片，cm-1)：2879，1654，1355，1280，1133，682；元素分析C29H34NOP：计算值：C：78.53；H：7.73；N：3.16；实测值：C：78.39；H：7.63；N：3.27；[α]D 20＝-12.8°(c1.01，CHCl3)。
P12(R1＝R2＝CH(CH3)2，R3＝CH(CH3)2，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.65(d，J＝7.0Hz，3H)，0.70-0.76(m，4H)，0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.23(m，4H)，1.73(m，1H)，2.40(m，1H)，3.60-3.70(m，3H)，7.15-7.40(m，13H)，7.51-7.55(m，1H)；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-14.52；MS(ESI)m/z：472(M+1+)；红外(KBr压片，cm-1)：3051，2982，2953，2873，1652，1478，1464，1431，747，737，695；元素分析C31H38NOP：计算值：C，78.95；H，8.12；N，2.97；实测值：C，78.98，H，8.34，N，3.01.[α]D 20＝-46.5°(c0.96，CHCl3)；
实施例3：结构2中配体的合成
以配体P13(n＝0，，R3＝CH(CH3)2，Ar＝Ph)的合成为例，由以下五步反应完成：
邻溴苯乙腈1.985g(10.1mmol)，1，2-二溴乙烷1.73mL(20.1mmol)混合溶于20mL MeCN，冰水浴条件下加入正四丁基溴化铵3.294g(10.2mmol)，50％NaOH水溶液20mL，室温搅拌1.5小时，加水20mL，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得1-邻溴苯基-1-腈基-环丙烷白色固体1.840g(82％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25-1.39(m，2H)，1.66-1.81(m，2H)，7.16-7.34(m，3H)，7.57-7.60(m，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ15.2，16.6，121.5，126.3，127.6，130.1，131.4，133.1，134.9；EI-MS m/z(相对强度)：221(M+，36，79Br)，223(M+，34，81Br)，115(100)；元素分析C10H8BrN：计算值C：54.08；H：3.63；N：6.31；实测值：C：54.04；H：3.77；N：6.36；红外(KBr压片，cm-1)：3061，2231，1471，1438，750；熔点：68-70℃；
1-邻溴苯基-1-腈基-环丙烷1.612g(7.26mmol)，KOH22.4g，1，2-乙二醇80mL混合130℃反应20小时，浓盐酸调反应体系pH值至约3，CH2Cl2萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析得1-邻溴苯基-环丙烷甲酸为白色固体1.536g(88％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(s，2H)，1.82-1.84(s，2H)，7.12-7.34(m，3H)，7.57-7.60(m，1H)，12.1(br，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ19.4，30.3，127.5，127.6，129.3，132.3，133.0，138.6，180.6；EI-MS m/z(相对强度)：240(M+，0.88，79Br)，242(M+，0.91，81Br)，161(100)，115(65)；元素分析C10H9BrO2：计算值：C：49.82；H：3.76；实测值：C：49.81；H：3.88；红外(KBr压片，cm-1)：2852，1687，1677，762；熔点：143-145℃；
1-邻溴苯基-环丙烷甲酸294mg(1.22mmol)与2mL SO2Cl加热回流3小时，减压除去多余的SOCl2，再分别用2mL CH2Cl2洗涤三次，抽干，所得酰氯应用到下一步反应。氩气下，Schlenk瓶中加入缬氨醇151mg(1.46mmol)，CH2Cl2 3mL，Et3N 0.34mL(2.44mmol)，0℃下慢慢滴加上述酰氯的CH2Cl2(4mL)溶液，滴加完后升至室温，搅拌过夜，冷至室温；反应液依次水洗、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离得(S)-1-(2-溴苯基)-N-(1-羟基-3-甲基-2-丁基)环丙烷甲酰胺385mg为白色固体(97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.68(d，J＝7Hz，3H)，0.78(d，J＝7Hz，3H)，1.05(s，2H)，1.60-1.80(m，3H)，3.30(br s，1H)，3.43-3.54(m，2H)，3.55-3.65(m，1H)，5.25-5.35(br d，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.37-7.42(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.56-7.60(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ17.4，17.8，18.3，19.8，28.9，31.7，57.8，64.0，127.6，128.3，130.0，133.2，133.7，139.0，173.5；EI-MS：m/z(相对强度)：326((M+1)+，58，79Br)，328((M+1)+，55，81Br)，308(25)，310(25)，294(52)，296(53)，116(100)；红外(KBr压片，cm-1)：3410，3329，3063，3010，2959，2873，1634，1521，1473，749；元素分析C15H20BrNO2：计算值：C：55.23；H：6.18；N：4.29；实测值：C：55.72；H：6.34；N：4.07；熔点：64-66℃；
氩气保护条件下，(S)-1-(2-溴苯基)-N-(1-羟基-3-甲基-2-丁基)环丙烷甲酰胺288mg(0.88mmol)溶于4mL MeCN，依次加入PPh3 695mg(2.65mmol)，Et3N0.62mL(4.42mmol)，CCl40.86mL，室温搅拌过夜，TLC原料消失，加水20mL，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析得粘稠液体(S)-2-(1-(2-溴苯基)环丙基)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑251mg(93％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84(d，J＝7.0Hz，3H)，0.88(d，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.28(m，2H)，1.62-1.83(m，3H)，3.85-3.97(m，2H)，4.09-4.15(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.34-7.37(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.54-7.56(d，J＝8Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ17.23，17.25，17.7，19.1，25.7，32.5，70.1，72.1，127.5，129.0，132.4，133.0，140.3，168.2；EI-MS m/z(相对强度)：308((M+1)+，1.15，79Br)，310((M+1)+，0.70，81Br)，264(50)，266(43)，228(100)，116(60)；红外(KBr压片，cm-1)：3057，3012，2959，2873，1660，1475，752；元素分析C15H18BrNO：计算值：C：58.45；H：5.89；N：4.54；实测值：C：58.23；H：6.11；N：4.57；
氩气保护条件下，(S)-2-(1-(2-溴苯基)环丙基)-4-异丙基-4，5-二氢噁唑499mg(1.62mmol)溶于7mL THF中，干冰-丙酮浴冷至-78℃，滴加n-BuLi1.16mL(1.6M，1.85mmol)，低温下锂化1小时，该温度下滴加PPh2Cl0.34mL(1.85mmol)，维持低温30分钟后，撤去冷浴，升至室温反应1小时，7mL饱和氯化铵淬灭反应，分出有机层，水层用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，柱层析分离得P13 420mg为白色固体(63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，1.10(m，1H)，1.20(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(m，1H)，1.70(m，1H)，3.90(m，1H)，3.90-4.20(m，2H)，7.05-7.45(m，14H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ14.74，14.87，17.36，18.55，24.18，32.24，126.95，128.02，128.08，128.14，128.24，129.69，130.84，133.35，133.60，140.44，169.19；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-15.67；EI-MSm/z(相对强度)：413((M+)，3.42)，229(49)，185(57)，117(100)，91(38)；红外(KBr压片，cm-1)：3058，2960，2874，1656，1154，699；HRMS高分辨：C27H28NOP：计算值：413.1909；实测值：413.1915；
P14(n＝3，R3＝CH(CH3)2，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，1.46-1.56(m，4H)，1.70-1.90(m，5H)，3.90(m，1H)，3.90-4.20(m，2H)，7.05-7.45(m，14H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ14.74，14.87，17.36，18.55，19.97，21.34，24.18，32.24，126.95，128.02，128.08，128.14，128.24，129.69，130.84，133.35，133.60，140.44，169.19；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-15.67；EI-MS m/z(相对强度)：441((M+)，3.42)，257(49)，117(100)；红外(KBr压片，cm-1)：3058，2960，2874，1656，1154，699；HRMS高分辨：计算值C29H32NOP：441.2222；实测值：441.2219；
P15(n＝4，R3＝CH(CH3)2，Ar＝Ph)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(d，J＝6.9Hz，3H)，1.48-1.56(m，6H)，1.70-1.90(m，5H)，3.90(m，1H)，3.90-4.20(m，2H)，7.05-7.45(m，14H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ14.74，14.87，17.36，18.55，19.97，21.34，24.18，29.03，32.24，126.95，128.02，128.08，128.14，128.24，129.69，130.84，133.35，133.60，140.44，169.19；31P NMR(300MHz，CDCl3)：δ-15.67；EI-MS m/z(相对强度)：455((M+)，3.42)，271(43)，117(100)；红外(KBr压片，cm-1)：3058，2960，2874，1656，1154，699；HRMS高分辨：计算值：C30H34NOP：455.2378；实测值：455.2374；
实施例4：配体P5在分子间不对称Heck反应中的应用
室温，氩气下，将Pd(dba)2 8.6mg(0.015mmol)和配体0.03mmol溶于2.5mL无水四氢呋喃中，搅拌30分钟后，依次加入三氟甲磺酸苯酯112mg(0.5mmol)，2，3-二氢呋喃0.20mL(2mmol)和二异丙基乙基胺碱0.174mL(1mmol)，然后加热至60℃进行反应，20小时后TLC显示反应结束后，加入石油醚淬灭反应，搅拌10分钟后，硅胶短柱过滤，二氯甲烷洗涤，35℃以下减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)，得到无色油状液体2-苯基-2，5-二氢呋喃，产率86％，HPLC测定ee值为81％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.76(m，1H)，4.87(m，1H)，5.80(m，1H)，5.90(m，1H)，6.04(m，1H)，7.23-7.39(m，5H)；MS(EI)m/z(相对强度)：145(M-1+，36.90)，105(100)，77(49.99)；
实施例5：配体P5在不对称烯丙基取代反应中的应用
室温氩气保护条件下，Pd(C3H5Cl)21.8mg(0.005mmol)和配体0.01mmol溶于1mL二氯甲烷中，30min后加入1，3二苯基烯丙基醋酸酯50.4mg(0.2mmol)，继续络合反应30min，加入丙二酸二甲酯48μL(0.4mmol)，LiOAc(3mol％)。TLC跟踪反应完全，加入饱和氯化铵水溶液，乙醚萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱层析纯化，得无色液体2-(1，3-二苯基烯丙基)丙二酸二甲酯，产率86％，HPLC测定ee值为97％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.52(s，3H)，3.70(s，3H)，3.95(d，J＝11.1Hz，1H)，4.26(dd，J＝8.4，10.8Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.4，15.6Hz，1H)，6.48(d，J＝15.9Hz，1H)，7.16-7.35(m，10H)；MS(EI)m/z(相对强度)：324(M+)，115(100)。
实施例6：配体P5在降冰片烯芳氢化反应中的应用
室温，氩气下，将Pd(dba)2 7.3mg(0.0125mmol)和配体0.04mmol溶于2.5mL无水四氢呋喃中，加入降冰片烯1.5mmol，搅拌30分钟后，依次加入三氟甲磺酸苯酯112mg(0.5mmol)，辛可宁1mmol，甲酸0.75mmol，然后加热至60℃进行反应，20小时后TLC显示反应结束后，加入石油醚淬灭反应，搅拌10分钟后，硅胶短柱过滤，二氯甲烷洗涤，35℃以下减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚)，得到无色油状液体2-苯基-降冰片烷，产率86％，HPLC测定ee值为83％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.26-7.15(m，5H)，2.74(m，1H)，2.36(s，2H)，1.74-1.27(m，8H)；MS(EI)m/z(相对强度)：172(M+，47.48)，104(100).
实施例6：配体P5在不对称氢化中的应用
室温，氩气下，将[IrCl(cod)]2 84mg(0.125mmol)，配体P5 96.8mg(0.0625mmol)和NaBARF176.3mg(0.1875mmol)溶于5mL无水CH2Cl2中，搅拌过夜后，减压除掉二氯甲烷，柱层析得橘红色固体255.2mg，产率65％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.43(m，2H)，1.59-1.71(m，1H)，1.75(s，3H)，1.83(s，3H)，1.92(m，2H)，(m，2H)，2.99(br s，3H)，3.37(br s，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.88-4.05(m，3H)，4.64(m，1H)，4.75(br s，1H)，6.88-6.92(m，1H)，7.14-7.38(m，13H)，7.43(s，4H)，7.63(s，8H).31PNMR(100MHz，CDCl3)：d.11.0.元素分析：C65H50F24BIrPNO：计算值：C，50.33；H，3.25；N，0.90；实测值：C，50.31，H，3.26，N，0.91.
非官能团化烯烃的氢化
称取(E)-1，2-二苯基-1-丙烯64mg(0.33mmol)，前面所得的Ir络合物1.6mg(0.001mmol)，溶于1mL二氯甲烷中放入高压釜中通入氢气50bar，室温下搅拌3小时后，停止反应，过短硅胶柱，得微黄色液体。1H NMR表征转化率100％，HPLC测定ee值为98％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，2.73-2.80(m，2H)，7.07-7.31(m，10H)。
亚胺的氢化
室温，氩气下，称取N-苯基苯基甲基亚胺64.4mg(0.33mmol)，Ir络合物1.6mg(0.001mmol)，4分子筛20mg，溶于1mL二氯甲烷中，室温下搅拌10分钟后，干冰丙酮浴冷却抽换氢气三次，最后插氢气球维持体系内氢气量，48小时后停止反应，过短硅胶柱，得微黄色液体。1H NMR表征转化率100％，HPLC测定ee值为88％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.39-7.06(m，7H)，6.64(t，J＝7.2Hz，1H)，6.50(d，J＝7.5Hz，2H)，4.48(dd，J＝6.6，13.5Hz，1H)，4.03(bs，1H)，1.51(d，J＝6.9Hz，3H).
Claims (11)
1.一种具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体，具有如下的结构式；
其中，R1、R2＝H或C1～4的烷基；或者R1和R2＝-(CH2)n-，n＝1～6；
R3＝C1～6的烷基、苯基或苄基；
Ar＝未取代、单取代或二取代的苯基，所述的取代基是C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；
其中，当R1＝R2＝H，Ar＝Ph时，R3≠3个或4个碳的烷基或苯基。
2.如权利要求1所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体，其特征是具有如下的结构式：
其中R3、Ar和n如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体，其特征是Ar是对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基或邻甲基苯；R3是：CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3或CH2CH(CH3)2。
4.一种如权利要求1所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体的制备方法，其特征是通过下述(1)或(2)步骤分别获得：
(1)当R1＝R2＝H时，制备方法如下所示：
a.在惰性气体下、有机溶剂中和0℃～回流下，氨基醇、n-BuLi、邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯反应5～30小时，获得邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺；
所述的氨基醇、n-BuLi和邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯的摩尔比为1∶1～2∶1～2；
b.在0℃～室温下和有机溶剂中，邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺、三乙胺和三氟甲基磺酰氯反应2～24小时获得R1＝R2＝H的配体；
所述的邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺、三乙胺和三氟甲基磺酰氯的摩尔比为1∶1～5∶1～2；
(2)当R1＝R2≠H时，制备方法如下三步反应所示：
a.在0℃～80℃下和有机溶剂中，邻溴苯乙酸衍生物、二氯亚砜，加热回流3小时，获得酰氯；在惰性气体下和有机溶剂中，氨基醇、三乙胺和上述酰氯在室温反应1～10小时获得邻溴苯乙酸酰胺衍生物；：所述的邻溴苯乙酸衍生物、氨基醇、三乙胺的摩尔比为1∶1～2∶1～2；
b.在室温和有机溶剂中，邻溴苯乙酸酰胺衍生物、三苯基膦、三乙胺和四氯化碳反应1～10小时获得2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物；其中，邻溴苯乙酸酰胺衍生物、三苯基膦、三乙胺和四氯化碳摩尔比为1∶1～3∶1～5∶1～20；
c.在惰性气体下、有机溶剂中和-78℃～室温时，2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物、n-BuLi和二芳基膦氯反应0.5～2小时获得R1＝R2≠H的配体；其中，2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物、n-BuLi和二芳基膦氯摩尔比为1∶1～2∶1～2；
所述的氨基醇结构式为
所述的邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯结构式为
所述的邻(二芳基膦)苯乙酸氨基醇酰胺结构式为
所述的R1＝R2＝H的配体结构式为
所述的邻溴苯乙酸衍生物结构式为
所述的邻溴苯乙酸酰胺衍生物结构式为
所述的2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物结构式为
所述的二芳基膦氯结构式为PAr2Cl；所述的R1＝R2≠H的配体结构式为R1＝R2≠H的
其中，R1、R2、R3、Ar如权利要求1所述。
5.如权利要求4中所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体，其特征是所述的n-BuLi是浓度为1.6 M的n-BuLi的正己烷溶液。
6.如权利要求2中所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体，其特征是所述的反应步骤(1)a是先氨基醇和n-BuLi在0℃～室温下反应0.5～1小时，然后再与邻(二芳基膦)苯乙酸甲酯回流反应5～30小时；步骤(2)c是先2-(2-溴苯乙基)噁唑啉衍生物和n-BuLi在0℃～室温下反应0.5～1小时，然后再与二芳基膦氯反应0.5～1小时。
7.如权利要求4中所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体的制备方法，其特征是所述的反应采用饱和NH4Cl溶液或水淬灭反应。
8.如权利要求4中所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体的制备方法，其特征是所述的反应后采用下述方法分离纯化：反应液依次水洗、饱和NaCl溶液洗，或者有机溶剂萃取；然后干燥，过滤，旋干，柱层析、薄层层析、重结晶或减压蒸馏纯化。
9.如权利要求7所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体的制备方法，其特征是所述的柱层析或薄层层析采用的洗脱液为极性溶剂和非极性溶剂体积比为1∶1～20的混和溶剂。
10.如权利要求4或7中所述的具有手性中心的苄位取代的噁唑啉膦配体的制备方法，其特征是所述的有机溶剂是苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷或二氧六环。
11.一种如权利要求1所述的化合物的用途，其特征是用作不对称Heck反应、不对称烯丙基取代反应、不对称芳氢化反应或不对称氢化反应的催化剂。
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