CN105246878A - 制备4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于制备4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法。该方法在作为反应介质的水中进行且由一种或多种叔胺催化剂催化。已发现可通过将一种或多种叔胺催化剂添加到该反应介质中来进行实质上不含有机溶剂的基于水的反应，从而提供优良产率。这提供清洁反应且以高产率产生所需的产物。

Description

制备4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的方法
本发明涉及生产4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的新颖方法。该方法在作为反应介质的水中进行且由一种或多种叔胺催化剂催化。使用一种或多种叔胺催化剂与作为反应介质的水的组合使得该方法比已知方法更合需要，因为它更环境友好且降低了生产成本。
背景技术
一种制备杀真菌活性化合物嘧菌酯(Azoxystrobin)的方法描述于国际专利公开号WO98/18767中，其中使用水作为唯一的反应介质。然而，该方法提供相对较低的产率且需要长的反应时间。为增加产率，将氟化钾添加到反应混合物中，但氟化钾具有高度毒性且对金属具有腐蚀性，且因此不希望用于大规模应用。如从WO98/18767中所提供的结果看出，在不使用氟化钾的情况下，嘧菌酯的高生产率只能通过用有机溶剂(例如甲苯)代替水作为反应介质来获得。在实验室规模上，当反应作为熔体进行(即，无反应介质)时，也可提供嘧菌酯的高产率。然而，此程序在大生产规模中是不利的，因为熔体难以搅拌，而且在纯化期间难以溶解有机化合物(即，起始材料和产物)，导致低产率。
国际专利公开号WO2001/72719中披露在不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的制备中使用1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(称为DABCO)作为催化剂。使用DABCO作为催化剂增加产率且减少反应时间。阐述了该工艺是在有机溶剂中进行。然而，该工艺也可在水性两相系统中进行，其中据说有利的是在反应期间再次移除水。据说用于所述水性两相系统的适宜的共溶剂是至少部分地水不混溶的溶剂。
在国际专利公开号WO2006/114572中描述了，当产生不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物时，使用DABCO的低催化剂负载。该工艺优选是在有机溶剂中进行。再一次阐述该工艺也可在水性两相系统中进行，其中有利的是在反应期间移除水。用于所述水性两相系统的适宜的共溶剂是至少部分地水不混溶的溶剂。
基于奎宁环或基于3-经取代的N-甲基吡咯烷的化合物作为用于产生不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的成功催化剂已描述于国际专利公开号WO2008/043977中。所述工艺优选在有机溶剂中进行，但该工艺也可在水性两相系统中进行，其中有利的是在反应期间移除水。用于所述水性两相系统的适宜的共溶剂是至少部分地水不混溶的溶剂。
产生嘧菌酯的替代方法描述于国际专利公开号WO2008/075341中。该工艺包含一种4步式工艺，其中第一步骤包含使酚衍生物与碱在有机溶剂中反应以获得酚盐，其中在反应期间将水自反应混合物移除。第二和第三步骤包含将芳香族底物添加到反应混合物且由此将热施加到混合物。最后的第四步骤包含移除溶剂并分离和纯化底物。
在作为US2010/0179320-A1公开的美国专利申请中，披露制造嘧菌酯的又另一种替代工艺。此工艺涉及嘧菌酯中间物在路易斯酸(Lewisacid)的存在下的甲酰化步骤，随后是甲基化步骤。
发明内容
本发明涉及制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物的工艺。
大多数现有技术文献阐述水是不利的且为了以高产率产生4,6-双(芳氧基)嘧啶衍生物，必须移除。已发现在各种有机溶剂中终产物(例如嘧菌酯)的分离和纯化具有挑战性。然而，令人惊讶地，现已发现可通过将一种或多种叔胺催化剂添加到反应介质中来进行实质上不含有机溶剂(即，与反应介质含量相比，小于10w/w％)的基于水的反应而提供优良产率。这提供清洁反应且以高产率产生所需的产物。另外已发现水提供终产物(I)(例如嘧菌酯)的更容易且方便的处理。
使用水作为反应介质由于低成本而更方便，且与使用有机溶剂相比更环境友好。
因此，本发明提供制备通式(I)的化合物的方法，
该方法包含：
a)使通式(II)的化合物
与通式R6-OH的醇、或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，并且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
或者
b)使通式(III)的化合物
与通式(IV)的化合物
或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，并且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
其中：
LG代表此项技术内已知的任何适宜的离去基团。所属领域技术人员可熟练地选择适宜离去基团。典型的离去基团LG包括卤素，优选地氯或溴；C1-C6烷氧基，优选地甲氧基或乙氧基；C1-C6-烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基；C1-C6-卤烷基磺酰基氧基，例如三氟甲基磺酰基氧基；芳基磺酰基氧基，例如苯基或萘基磺酰基氧基，其中该芳基基团可(如果适当)经一个或多个卤素或C1-6-烷基取代，例如苯基磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基-氧基和对-Cl-苯基磺酰基氧基。LG优选地为氯、溴、C1-C6-烷基-或苯基-磺酰基氧基，其中氯是最优选的。
R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
R5是氢、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或以下基团中的一者：
其中*表示到式(I)的苯基基团的附接点；
R6是经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂环基、或其盐；
R7是氢、氟、氯或溴；
前提条件是R6和基团：
彼此不同。
本发明所用的催化剂是一种或多种叔胺。叔胺是指包含具有三个不同于氢的取代的氮原子的化合物，即，式R'R"R'"N的胺，其中R'、R"和R'"各自独立地为C1-C10(尤其C1-C8)烷基、C3-C6环烷基、芳基(尤其苯基)或芳基(C1-C4)烷基(尤其苯甲基)；或R'、R"和R'"中的两个或三个与其所附接的氮原子连接在一起以形成一个、两个或三个5-、6-或7-元脂环族环，这些脂环族环任选地经稠合且任选地含有第二或第三环氮原子。这些取代基可彼此独立地包含一个或多个取代基。在本发明的优选实施例中，该叔胺是环状胺，即，式R'R"R'"N的胺，其中R'、R"和R'"中的两个或三个与其所附接的氮原子连接在一起以形成一个、两个或三个5-、6-或7-元脂环族环，这些脂环族环任选地经稠合且任选地含有第二或第三环氮原子。再一次，这些环状胺可包含一个或多个取代基，例如如本文所定义。
在本发明的优选实施例中，提供一种工艺，其中催化剂是选自以下通式VI到XIV的化合物中的一者或多者：
通式(VI)的基于哌啶的分子
或
通式(VII)的基于1,4-二氮杂双环[2.1.1]己烷的分子
或
通式(VIII)的基于吡咯烷的分子
或
通式(IX)的基于叔胺的分子
或
通式(X)的基于吖庚因(azepine)的分子
或
通式(XI)的基于奎宁环的分子
或
式(XII)的六亚甲基四胺
或
通式(XIII)的基于三唑的分子
或
通式(XIV)的基于1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的分子
其中：
q为0、1、2、3、4或5；
v为0、1、2或3；
w为0、1、2、3或4；
X是卤素；
Y是CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基；
G是C、S、O或N；
R10独立地代表直链或支链烷基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的苯基、卤素、氰基、羟基、硝基、烷基羰基、烯丙基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
R11独立地代表经取代或未经取代的1至3个碳原子的碳桥，或独立地代表直链或支链烷基、经取代或未经取代的苯甲基、烷氧基、醇、烯基、羰基或羧酸酯基；
R12独立地代表N(CH3)2、C3-C6经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的苯基、直链或支链烷基、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或代表任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
R13代表直链或支链C1-C18烷基；
R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地代表氢、卤素、甲基、甲氧基、亚甲基或氰基；或，独立地，R14与R15、R16与R17、R18与R19一起形成＝O、＝S、-N或＝C(R30)(R31)，其中R30和R31独立地为氢或R10；
R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此独立地代表氢、卤素、烯基、炔基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基氧基、任选地经取代的甲硅烷氧基，或独立地，R20与R21、R22与R23以及R24与R25一起形成＝O、＝S、＝N或＝C(R30)(R31)，其中R30和R31独立地为氢或R10；
R26代表氢、卤素、烯基、炔基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基氧基或任选地经取代的甲硅烷氧基。
在本发明的另一优选实施例中，提供一种工艺，其中催化剂是选自以下通式VI到XIV的化合物中的一者或多者：
通式(VI)的化合物，其中w为0、1或2；G是C或O；R10是烷基，优选地C1-C4，最优选地甲基；R11是经取代或未经取代的1至3个碳原子的碳桥，或独立地为直链或支链C1-C4-烷基，优选地1个桥接碳原子；或
通式(VII)的化合物，其中w为0或1；R11是直链或支链烷基、优选地C1-C4直链或支链烷基、且最优选地甲基；或
通式(VIII)的化合物，其中w为0或1；R10是直链或支链C1-C6烷基、烯丙基、或经取代或未经取代的苯甲基，优选地直链C1-C3烷基、烯丙基、未经取代的苯甲基，最优选地甲基、烯丙基或未经取代的苯甲基；R11是直链或支链烷基、羰基或烯基，优选地C1-C4直链或支链烷基，且最优选地甲基；或
通式(IX)的化合物，其中R10是C1-C8直链或支链烷基，优选地C1-C4直链或支链烷基，且最优选地甲基或乙基；Y是CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基，优选地CH2N(CH3)2、H或甲基，且最优选地CH2N(CH3)2或H；或
通式(X)的化合物，其中q为0或1；R11是C1-C4烷基，优选地甲基或乙基，且最优选地甲基；或
通式(XI)的化合物，其中该化合物是奎宁环、3-奎宁醇或3-奎宁酮、或其酸式盐；或
该式(XII)的化合物是六亚甲基四胺；或
通式(XIII)的化合物，其中w为0或1；R10是羟基、烷氧基或C1-C4烷基，优选地羟基、甲氧基或甲基，且最优选地羟基；R12是卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1-C4烷基，优选地卤素、氰基、硝基或甲基；或
通式(XIV)的化合物，其中w为0、1或2；R11是直链或支链烷基，优选地C1-C4直链或支链烷基，且更优选地甲基。
在本发明的更优选实施例中，催化剂选自以下化合物中的一者或多者：
通式(VI)的化合物，其为N-甲基哌啶或N-甲基吗啉。
通式(VII)的化合物，其为1,4-二氮杂双环[2.1.1]己烷。
通式(VIII)的化合物，其为(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇、1-烯丙基吡咯烷、甲基吡咯烷甲酸甲酯、N-甲基吡咯烷或苯甲基吡咯烷甲酸甲酯。
通式(IX)的化合物，其为N,N,N',N'-四甲基甲烷-二胺或三乙胺。
通式(X)的化合物，其为2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并-[1.2-a]吖庚因。
通式(XII)的化合物，其为六亚甲基四胺。
通式(XIII)的化合物，其为1H-苯并[d][1.2.3]三唑-1-醇。
通式(XIV)的化合物，其为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(也称为DABCO)。
在本发明的最优选实施例中，提供一种工艺，其中催化剂是选自以下化合物中的一者或多者：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、六亚甲基四胺、1,4-二氮杂双环[2.1.1]己烷、奎宁环、3-奎宁醇或3-奎宁酮。
在本发明的更优选实施例中，提供一种制备通式(I)化合物的工艺
该工艺包含使通式(II)的化合物
与通式R6-OH的醇、或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为实质上不含有机溶剂的反应介质进行反应。
在本发明的优选实施例中，提供一种工艺，其中：
LG代表此项技术内已知的任何适宜的离去基团。所属领域技术人员可熟练地选择适宜离去基团。典型的离去基团LG包括卤素，优选地氯或溴；C1-C6烷氧基，优选地甲氧基或乙氧基；C1-C6-烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基；C1-C6-卤烷基磺酰基氧基，例如三氟甲基磺酰基氧基；芳基磺酰基氧基，例如苯基或萘基磺酰基氧基，其中该芳基基团可(如果适当)经一个或多个卤素或C1-6-烷基取代，例如苯基磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基-氧基和对-Cl-苯基磺酰基氧基。LG优选地为氯、溴、C1-C6-烷基-或苯基-磺酰基氧基，其中氯是最优选的。
R1、R2、R3和R4独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲或叔丁基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲基硫基、二氟氯甲基硫基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。更优选地，提供一种工艺，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或甲基。最优选地，R1、R2、R3和R4各自为氢。
在本发明的优选实施例中，提供一种工艺，其中R5代表以下基团中的一者：
或其混合物，其中*表示到苯基基团的附接点。
更优选地，R5代表以下基团中的一者：
或其混合物，其中*表示到苯基基团的附接点。
在本发明的优选实施例中，提供一种工艺，其中R6代表以下中的一者：
具有3到7个环成员的杂环，其任选地经卤素或经C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；或
苯基或萘基，它们各自任选地经选自包含以下的组中的相同或不同取代基单取代到五取代：
a.卤素、氰基、甲酰基或经缩醛保护的甲酰基(例如，二甲基缩醛或二乙基缩醛、1,3-二氧杂环戊-2-基、1,3-二氧杂环己-2-基)、羧基、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、氨基羰基；
b.C1-8直链或支链的烷基、氧烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基-硫烷基、二烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，在每种情况下具有1到8个碳原子；
c.C2-6直链或支链的烯基或烯氧基；
d.C1-6直链或支链的卤代烷基、卤代烷氧基、卤基-烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，这些基团具有介于1个与13个之间的相同或不同卤素原子；
e.C2-6直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有介于1个与11个之间的相同或不同卤素原子；
f.C1-6直链或支链的二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰基-氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基-氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烯基羰基或炔基-羰基；
g.C3-6环烷基或环烷基氧基；
h.双重连接(doublyattached)的C3-4亚烷基、C2-3氧代亚烷基或C1-2二氧代亚烷基，它们各自任选地经选自由氟、氯、氧代基、甲基、三氟甲基和乙基组成的组中的相同或不同取代基单取代到四取代；或
i.基团
其中：
R8是氢、羟基、C1-4烷基或C1-6环烷基；且
R9代表羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、苯基或苯甲基；或代表C1-4烷基或烷氧基，其任选地经氰基-、烷氧基-、烷硫基-、烷基氨基-、二烷基氨基-或苯基取代；或代表C2-4烯氧基或炔氧基；或代表苯甲酰基、苯甲酰基乙烯基、肉桂酰基、杂环基；或代表苯基烷基、苯基烷基氧基或杂环基烷基，在每种情况下在烷基部分中具有1到3个碳原子且在每种情况下任选地在环部分中经卤素和/或直链或支链C1-4烷基或烷氧基单取代到三取代。
更优选地，R6是任选地单取代到五取代的苯基，其中这些取代基是选自卤素、氰基、甲酰基或缩醛保护的甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基-羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基-羰基、二乙基氨基羰基，在每种情况下直链或支链C1-4烷基或卤代烷基或代表基团：
其中R8是氢且R9是羟基、甲氧基或乙氧基。
最优选地，R6是2-氰基苯基(即，通式R6-OH的醇是2-氰基苯酚)。
在本发明的优选实施例中，提供一种工艺，其中R7是氢、氟或氯，最优选地氢。在优选实施例中，R1、R2、R3和R4是氢，R5是
，或其混合物，R6是2-氰基苯基且R7是氢。
在以上定义中，且除非特别说明，否则：
(a)饱和或不饱和烃链(例如，烷基、烷二基、烯基或炔基)可为直链或支链。适宜地，且除非特别说明，否则烷基和烷基衍生的链具有1到10个碳原子，且烯基和烯基衍生的链以及炔基和炔基衍生的链具有2到10个碳原子。烃链可包括杂原子(例如，其可为烷氧基、烷硫基或烷基氨基)且也可经例如卤素原子和/或羟基单取代或多取代(例如卤代烷基、卤基-烷氧基、羟烷基)。
(b)卤素或卤基指氟、氯、溴或碘。适宜地，卤素或卤基指氟、氯或溴。最适宜地，卤素或卤基指氟或氯。
(c)芳基是芳香族单或多环烃环，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基。适宜芳基是苯基或萘基且最适宜地是苯基。
(d)杂环基是饱和或不饱和(且可为芳香族)环状化合物，其中至少一个环原子是杂原子，即，不同于碳的原子。如果该环含有多个杂原子，那么这些杂原子可相同或不同。适宜杂原子是氧、氮或硫。环组份可与其他碳环或杂环、稠合或桥接环一起形成多环系统。适宜地，杂环基可为单环或双环系统、且更适宜地单环或双环芳香族环系统。杂环基也可适宜地经甲基、乙基或卤素单取代或多取代。
(e)环烷基是饱和碳环化合物，其可与其他碳环稠合或桥接环一起形成多环系统。多环系统也可附接到杂环基团或环系统。
以上提及的一般或优选基团定义适用于式(I)的终产物和制备式(I)所需的起始材料二者。
在进一步优选实施例中，本发明的工艺包含使通式(IIa)的化合物：
其中LG和R7是如先前所定义，且R5a是以下基团中的一者：
与2-氰基苯酚、或其盐(适宜地2-氰基苯酚钠或2-氰基苯酚钾)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种如上所定义的叔胺催化剂的存在下反应。
具体来说，本发明提供制备嗜球果伞素(strobilurin)杀真菌剂的方法，例如，根据式(Ia)的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(嘧菌酯)，
或其中间物，例如根据式(Ib)的2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}乙酸甲酯(DMA)。
在本发明的极优选实施例中，提供制备式(Ia)化合物的方法，其包含：
a)使2-氰基苯酚与式(II)的化合物
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为实质上不含有机溶剂的反应介质进行反应；或
b)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，并且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
其中LG是如先前所定义。
而且在本发明的再一极优选实施例中，提供制备式(Ib)化合物的方法，其包含：
a)使2-氰基苯酚与式(II)的化合物
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
或
b)使式(III)的化合物与式(IV)的化合物或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，并且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
其中LG是如先前所定义。
如果本发明的产物是通式(Id)的化合物(即，其中R5为丙酸甲酯的化合物(I))，那么此化合物(Id)可转化成通式(If)化合物(即，其中R5为2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯的化合物(I))；
因此，本发明进一步涉及制备通式(If)的化合物的工艺，
该方法包括：
a)使通式(IId)的化合物
与通式R6-OH的醇、或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
或
b)使通式(III)的化合物
与通式(IVd)的化合物
或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，并且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
以制备通式(Id)的化合物
并通过甲酰化步骤将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物并通过甲基化步骤转化通式(Ie)的此化合物并任选地分离并纯化化合物(If)；
其中：
LG、R1、R2、R3、R4、R6和R7是如先前所定义。
在通式(If)的化合物的制备中：通式(Id)的化合物首先通过在溶剂(例如，非质子有机溶剂)中在甲酰化试剂、路易斯酸和碱(优选地有机碱)的存在下在-20℃到200℃范围内的温度下进行的甲酰化步骤进行转化，以使得获得通式(Ie)的化合物。可不需要通式(Ie)的化合物的分离和纯化，然而此取决于甲酰化和甲基化步骤中所用的特定反应条件。甲基化步骤是在甲基化试剂和碱的存在下在-20℃到100℃范围内的温度下进行以获得通式(If)的化合物。
路易斯酸的实例是四氯化钛、三氯化铝、甲基氯化铝、氯化锡、氯化铁、氯化锌和三氟化硼乙基醚，优选地四氯化钛。所用路易斯酸的量应确保甲酰化步骤的平稳，例如，每1.00摩尔当量的所用通式(Id)化合物0.1到6.0摩尔当量、优选地1.0到3.0摩尔当量。
甲酰化试剂的实例是甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，优选地原甲酸三甲酯。所用甲酰化试剂的量应确保甲酰化步骤的平稳进行，例如，每1.00摩尔当量的所用通式(Id)化合物1.0到10.0摩尔当量、优选地1.0到3.0摩尔当量。
有机碱的实例是胺和金属醇盐，优选地叔胺，如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶。所用有机碱的量应确保反应的平稳，例如，每1.00摩尔当量的所用通式(Id)化合物0.2到10.0摩尔当量、优选地2.0到6.0摩尔当量。
碱的实例是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠，优选地氢氧化钠和氢氧化钾。所用碱的量应确保甲基化步骤的平稳，例如，每1.00摩尔当量的所用通式(Id)化合物0.8到6.0摩尔当量、优选地1.0到2.0摩尔当量。
甲基化试剂的实例是硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、氯甲烷、溴甲烷和碘甲烷，优选地硫酸二甲酯。所用甲基化试剂的量应确保甲基化步骤的平稳，例如，每1.00摩尔当量的所用通式(Id)化合物0.8到6.0摩尔当量、优选地1.0到3.0摩尔当量。
在不能供给或接受质子的非质子溶剂中进行甲酰化步骤是优选的。非质子溶剂的实例包括卤代烃、苯、饱和烃、二甲基亚砜，优选地卤代烃，例如二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷和氯苯。
适用于进行甲基化步骤的介质可为极性或非极性溶剂，例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、丁醇、乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。
在优选实施例中，通式(Id)的化合物是式(Ib)的化合物且通式(If)的化合物是式(Ia)的化合物，即，包含如下所示的以下顺序的工艺：
起始材料R6-OH和式(II)、(III)、(IV)的化合物和式(I)的终产物可作为不同的可能异构形式的纯异构物存在(例如，E或Z异构物)或(若适当)不同的可能异构形式的混合物、尤其异质异构物(例如，E/Z混合物)存在。
本发明的工艺是使用水作为实质上不含任何有机溶剂的反应介质来进行。术语“实质上不含”是指与反应介质含量相比，反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂。
在优选实施例中，反应介质含有小于9w/w％的有机溶剂，优选地小于约8w/w％的有机溶剂，更优选地小于7w/w％的有机溶剂，甚至更优选地小于6w/w％的有机溶剂，且最优选地小于5w/w％的有机溶剂。
在更优选实施例中，反应介质含有小于4.5w/w％的有机溶剂，优选地小于约4w/w％的有机溶剂，更优选地小于3w/w％的有机溶剂，甚至更优选地小于2w/w％的有机溶剂，且最优选地小于1w/w％的有机溶剂。
在甚至更优选实施例中，反应介质含有小于0.9w/w％的有机溶剂，优选地小于约0.8w/w％的有机溶剂，更优选地小于0.6w/w％的有机溶剂，甚至更优选地小于0.5w/w％的有机溶剂，且最优选地小于0.4w/w％的有机溶剂。
在最优选实施例中，反应介质含有小于0.3w/w％的有机溶剂，优选地小于约0.2w/w％的有机溶剂，更优选地小于0.1w/w％的有机溶剂，甚至更优选地小于0.05w/w％的有机溶剂，且最优选地完全不含有机溶剂。
如果存在任何有机溶剂，那么这些有机溶剂可存在于起始材料(例如来自制备起始材料所需的先前工艺步骤)和/或先前使用的生产设备(反应器、管道等)中。因此，本发明的工艺是利用反应介质中存在/有意或无意添加的小于10w/w％有机溶剂、优选地无有机溶剂且优选地在所用材料和反应设备实际上尽可能的不含痕量有机溶剂的条件下进行。
这些有机溶剂的实例是脂肪族、脂环族和芳香族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯和十氢化萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；杂-芳香族溶剂，例如吡啶或经取代吡啶，例如2,6-二甲基吡啶；醚，例如二乙基醚、二异丙基醚、甲基-叔丁基醚、甲基-叔戊基醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷和苯基醚；酮，例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮和环己酮；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈和异丁腈和苯甲腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、
N-甲基-吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；亚砜，例如二甲基亚砜；砜，例如二甲基砜和环丁砜；醇，例如乙醇、甲醇、丁醇或异丙醇。
在本发明的意义内，能够催化反应的任何叔胺化合物称为催化剂。该叔胺经选择以在反应条件下除其催化效应以外维持惰性，即，其不与起始材料或终产物中的任一者反应。因此，催化剂或包含催化剂的反应介质可重复使用多次。
有机溶剂是指不同于水的任何溶剂，其在环境温度下为液体且本文所述的反应条件下为惰性。在本发明的意义内，起始材料、中间物、产物或催化剂中的任一者均不视为反应介质的一部分。
此外，本发明的工艺优选地在酸受体的存在下进行。适宜酸受体是所有惯用无机碱和有机碱。这些碱包括例如碱土金属氢氧化物和碱金属氢氧化物、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐和氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钾、氢化钙、氢化钠和氢化钾、胍、磷嗪(参见例如利比希化学纪事(LiebigsAnn.),1996,1055-1081)、有机磷杂氮三环(prophosphatrane)(参见例如JACS1990,9421-9422)、金属二烷基酰胺(例如二异丙基酰胺锂)和叔胺(例如，上文作为可能的溶剂或稀释剂所描述的那些)。特别适宜的酸受体是碱土金属、碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐、尤其氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠。更适宜地，酸受体是碳酸钾或氢氧化钾。所用酸受体的量与通式R6-OH的醇或通式(IV)的化合物相比介于0.2当量到5当量酸受体之间，优选地所用酸受体的量介于0.5到4之间且最优选地介于1到3之间。
适宜地，本发明的工艺是在介于0.05mol％与40mol％之间的催化剂的存在下进行，该催化剂是选自通式(VI)到(XIV)的一种或多种化合物中。优选地，介于0.1mol％与30mol％之间的催化剂、或介于0.1mol％与20mol％之间的催化剂、或介于0.1mol％与10mol％之间的催化剂的任何量的催化剂适用于本发明中，但最适宜地，使用介于0.2mol％与7mol％之间的催化剂。反应期间所存在的催化剂的mol％是基于以最低量存在的起始化合物。
下文提供实例：
反应可在多个温度下进行，例如在50℃到130℃范围内的温度，适宜地在60℃到125℃的温度下且典型地在70℃到120℃的温度下，例如80℃到110℃。
本发明的工艺可视催化剂、碱和反应温度而定在任何压力下进行，但适宜地介于1巴(Bar)到10巴之间。对于具有低沸点的催化剂，可通过在高于大气压力的压力下反应达到较高的温度，且如果需要反应可在大气压力下进行。一般来说，反应可在1巴到8巴的压力下、适宜地在1巴到5巴的压力下、典型地在1巴到2巴的压力下(例如在环境压力下)进行。
为实施本发明的工艺，每mol通式(II)的化合物采用0.8到5mol、通常0.9到3mol且优选地0.95到1.2mol的通式R6-OH的醇；且每mol通式(III)的化合物采用相同量(0.8到5mol、通常0.9到3mol)的通式(IV)的化合物。
为实施本发明的工艺，作为反应介质使用的水的量优选地相比于以最高重量量存在的起始材料化合物(即，偶合组份)中的任一者以高于0.2:1的水:偶合组份的比率(w/w)存在，换句话说，优选地存在每1重量份以最高重量量存在的两种偶合组份中的任一者多于0.2重量份的水。同样地，作为反应介质存在的水的总重量/体积没有上限，但为了便于进行工艺的处置和/或终产物的处理，优选地存在每1份以最高重量量存在的两种偶合组份中的任一者小于10重量份的水、优选地小于6且更优选地小于4份水。水与以最高重量量存在的偶合组份之间的较佳比率(水:偶合组份)为10:1到1:5、优选地6:1到1:4且最优选地4:1到1:3。
偶合组份是成对地存在于反应介质中且视反应顺序而定为
a)R6-OH和通式(II)的化合物或
b)通式(III)的化合物和通式(IV)的化合物。
本发明的工艺是通过将用于反应的两种偶合组份任选地连同酸受体一起在环境温度下混合来进行。接着将水和催化剂(全部或一部分)添加到反应混合物并通常在升高温度下搅拌反应混合物。然而，催化剂可在任何阶段添加(全部或一部分)以开始反应。在通过(例如)肉眼或分析手段判断反应完成后，处理反应混合物并使用此项技术中已知的常规技术分离产物。如上所述，催化剂可在任何阶段添加(全部或一部分)，但优选地在不存在通式R6-OH的醇或不存在通式(IV)的化合物的情况下，催化剂分别不与通式(II)化合物或通式(III)的化合物混合。最优选的添加顺序是将通式R6-OH的醇或通式(IV)的化合物添加到含有水和碱的反应混合物，随后添加催化剂和/或通式(II)的化合物或通式(III)的化合物。遵循此添加顺序倾向于促进较高产物产率。
作为实施本发明的工艺的起始材料所需的通式R6-OH的醇是从市场上购得或可使用文献工艺从市售起始材料制得。
式(II)和(III)的化合物可如(例如)美国专利第US6,734,304号(其内容以引用的方式并入本文中)中所讨论来制备。具体而言，其中R5是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团C(CO2CH3)＝CHOCH3)的式(II)化合物和其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团C(CO2CH3)CH(OCH3)2的式(II)的化合物可如国际专利公开号WO92/08703中所述从3-(α-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮(衍生自苯并呋喃-2(3H)-酮)与4,6-二氯嘧啶来制备。其中R5是(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯基团的式(II)的化合物也可通过从其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)的化合物消除甲醇(也就是说，通过脱甲醇分解)来制备，如国际专利公开号WO92/08703和第WO98/07707中所述。其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(II)的化合物可如英国专利公开号GB-A-2291874中所述通过其中R5是2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯基团的式(IV)的化合物与4,6-二氯嘧啶反应来制备。其在使用之前可通过已知技术纯化或可以来自先前反应的未纯化状态使用，例如在“一罐式”反应中。
通式(IV)的化合物也是已知的且可通过已知方法制备，其参考文献在美国专利第US6,734,304号中给出。具体而言，其中R5是2-(3,3-二甲氧基)-丙酸甲酯基团的式(IV)的化合物可如GB-A-2291874中所述从3-(α-甲氧基)-亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮来制备。其中R5是基团(E)-2-(3-甲氧基)丙烯酸甲酯的式(IV)的化合物可通过欧洲专利第EP-242081号中所述的程序或通过其中R5为2-(3,3-二甲氧基)丙酸甲酯的式(IV)的化合物的脱甲醇来制备。在此情形中，酚基团在脱甲醇分解之前需要通过(例如)苄基化进行保护且接着去保护。
如果需要醇起始材料(R6-OH或化合物(IV))的盐，那么此该盐可原位生成或在反应之前通过(例如)醇与酸受体反应来生成。
以下实例说明本发明。这些实例并不打算作为所实施总体测试的必需典型并且无意以任何方式限制本发明。
实例：
在这些实例中：
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
实例1：
在配备有磁力搅拌器的500mL烧瓶中，添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100g，97％纯，302mmol)、2-羟基苯甲腈(41g，341mmol)和碳酸钾(25.08g，181mmol)。在环境温度下添加水(50mL)和N-甲基-哌啶(2.86g，28.8mmol)，接着将混合物放置于环境温度下的油浴上并开始加热。将混合物在20min内加热到20℃且一旦外部温度为约80℃时开始搅拌。注意到一些气体逸出。将混合物在100℃下在温和回流下搅拌5h。然后将混合物冷却到80℃并用乙酸乙酯(200mL)且然后用水(100mL)稀释。将两相搅拌并分离。在40℃下在真空下将上部有机部分蒸发至干燥。将粗制残余物在回流下溶解于甲醇(00mL)中，然后在此温度下缓慢添加水(30mL)。使溶液在搅拌下经1h自由地冷却到环境温度且溶液在40℃下用0.4g纯嘧菌酯加晶种。将所得浆液在20min内进一步冷却到0℃，并将此温度再保持20min，然后通过抽吸过滤回收固体并用50mL冷甲醇:水4:1洗涤。将滤饼在真空下在环境温度下干燥过夜，获得呈自由流动的浅褐色粉末的产物嘧菌酯(114.68g，97％醇，91.2％产率)。
实例2：
在配备有磁力搅拌器的250mL烧瓶中，将2-羟基苯甲腈(20.5g，170mmol)悬浮于水(20.5g)中，然后经2min添加氢氧化钾(11.25g，85％，170mmol)存于水(9.5mL)中的溶液，且混合物变为均质的。添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(50g，151mmol)和N-甲基哌啶(2.0ml，16.46mmol)，然后将所得浆液在回流冷凝器中加热到100℃达41/2h。然后使混合物在30min内冷却到89℃，且然后添加甲苯(100mL)和水(50mL)。将两相搅拌10min，然后停止搅拌且快速分离两相。移除下部水相，且然后通过在60℃下旋转蒸发将上部有机部分蒸发至干燥。将残余物溶解于55℃的甲醇(100g)中，且然后添加水(20g)，随后添加0.2g纯固体嘧菌酯。使溶液在搅拌下自由地冷却到室温(RT)且以此方式过夜。将所得浆液进一步冷却至0℃并搅拌30min。通过抽吸过滤回收固体，用15mL冷甲醇:水5:1洗涤，且然后在真空下在环境温度下干燥过夜，获得产物嘧菌酯(54.21g，97.4％纯度，131mmol，86.6％产率)。
实例3：
在配备有磁力搅拌器的500mL烧瓶中放置2-羟基苯甲腈(41g，341mmol)、碳酸钾(25.08g，181mmol)和水(100mL)。将混合物加热到70℃并在此温度下搅拌10min。添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100g，302mmol)(警告，可发生快速CO2逸出)且最后添加1-甲基吡咯烷(0.629ml，6.05mmol)。将混合物在120℃的油浴上加热(内部温度115-117℃)，由此观察到轻微回流。将混合物在120℃下保持5h，然后冷却到80℃并用甲苯(200mL)和水(50mL)稀释。将两相在此温度下分离并在真空中在60℃下将上部有机相蒸发至干燥。当大部分甲苯已移除时，将浆状残余物溶解于甲醇(100mL)中，然后在搅拌下冷却至环境温度。将所得浆液经15min进一步冷却至0℃，然后过滤。将固体用冷甲醇(20mL)洗涤并在真空下干燥，获得呈米黄色固体的110.35g的嘧菌酯(97.4％纯，266mmol88.1％产率)。
实例4：
在50mL烧瓶中，将2-羟基苯甲腈(4.1g，34.1mmol)悬浮于水(4.1g)中，且然后将悬浮液在油浴上加热到70℃。在2min内添加50％氢氧化钾溶液(3.82g，34.1mmol)，且混合物变为均质。添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(10g，97％，30.2mmol)和DABCO(0.068g，0.605mmol)，然后将所得浆液在回流冷凝器下加热到120℃达3h。经30min将混合物冷却到80℃，然后添加乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)，并将该两相混合物搅拌并形成乳液。将此乳液冷却到环境温度，然后添加0.5g碳酸钾且相快速分离。在真空中将有机部分蒸发至干燥以获得琥珀色油状物(12.86g，91.5％纯度的嘧菌酯，29.2mmol，96.5％粗制产率)，该油状物在静置时凝固。
实例5：
在250mL烧瓶中，在环境温度下将2-羟基苯甲腈(20.5g，170mmol)悬浮于水(15g)中。经2min添加85％氢氧化钾(11.25g，170mmol)存于水(9.5mL)中的溶液，且混合物变为均质。在确保维持搅拌的同时添加N-甲基哌啶(1.5ml，12.34mmol)，随后添加(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(50g，97％，151mmol)，然后将所得浆液在回流冷凝器下在设定为120℃的油浴上加热41/2h。将混合物在30min内冷却到89℃，且然后添加乙酸正丁酯(100mL)和水(50mL)。将两相搅拌10min，然后停止搅拌且快速分离两相。移除下部水相，然后将上部有机相转移到旋转蒸发器中并通过在约60℃下蒸馏移除10mL以移除痕量水。再添加50mL乙酸正丁酯，然后利用纯嘧菌酯(200mg)将材料加晶种，然后在搅拌下冷却到环境温度，然后再冷却到0℃持续10min。通过抽吸过滤回收固体并用冷乙酸正丁酯(20mL)洗涤，并在真空下在环境温度下干燥2天，获得产物嘧菌酯(63.20g，84.9％纯度，133mmol，88％产率)。
实例6：
将2-羟基苯甲腈(98％纯度，5.2g，42.8mmol)作为浆液悬浮于水(5.2mL)中，且然后在环境温度下逐滴添加氢氧化钾(85％纯度，2.70g，40.9mmol)存于水(2.7g)中的溶液。添加2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(74.5％纯度，10.0g，26.7mmol)且最后添加DABCO(0.08g，0.713mmol)，然后将混合物加热到100℃持续90min，然后冷却到60℃。添加EtOAc(25mL)，随后添加5％K2CO3水溶液(20mL)，然后将两相充分搅拌并允许冷却到RT。15min之后，分离两相，并将有机部分在真空中蒸发至干燥，获得半固体褐色残余物。将残余物悬浮于甲醇(17g)中并加热到60℃，由此使所有材料溶解。使溶液在搅拌下自由地冷却到RT，并将所得浆液进一步冷却到0℃。通过过滤回收固体并用冷甲醇(5mL)洗涤，且然后在真空下在环境温度下干燥，获得10.10gDMA(91.1％纯度，25.5mmol，95％产率)。
实例7：
将2-羟基苯甲腈(98％纯度，5.2g，42.8mmol)作为浆液悬浮于水(5.2mL)中，且然后在环境温度下逐滴添加氢氧化钾(85％纯度，2.70g，40.9mmol)存于水(2.7g)中的溶液。添加2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)乙酸甲酯(74.5％纯度，10.0g，26.7mmol)且最后添加1-甲基哌啶(1.5ml，12.34mmol)，然后将混合物加热到100℃持续4小时，然后冷却到60℃。添加EtOAc(25mL)，随后添加5％K2CO3水溶液(20mL)，然后将两相充分搅拌并允许冷却到RT。15min之后，分离两相，并将有机部分在真空中蒸发至干燥，获得半固体褐色残余物。将残余物悬浮于甲醇(17g)中并加热到60℃，由此使所有材料溶解。使溶液在搅拌下自由地冷却到RT，并将所得浆液进一步冷却到0℃。通过过滤回收固体并用冷甲醇(5mL)洗涤，且然后在真空下在环境温度下干燥，获得9.58gDMA(23.8mmol，89％产率)。
实例8：
向具有温度控制、冷凝器和机械搅拌器的带夹套500mL反应容器中添加173gCH2Cl2并冷却到0℃。然后添加49.9gTiCl4(1.315eq)并使用滴液漏斗于0℃下向所得澄清溶液中添加18.2g(1,5eq)甲酸甲酯。在0-5℃下15min之后，在0-5℃下利用滴液漏斗经30min添加存于130gCH2Cl2中的2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]苯基}乙酸甲酯(DMA)(76.0g95％纯)，此产生深褐色混合物。在0-5℃下将此混合物搅拌30分钟后，在0-5℃下使用注射泵经2小时添加50.6g(2,5eq)三乙胺。溶液变为深色并在0-5℃下搅拌60分钟。在5-15℃下通过添加400mL水小心地使反应混合物骤冷。在搅拌下使温度在30分钟内升高到20-25℃且分离各相。在25℃下向有机层中添加497g10.6％Na2CO3溶液、34.6g(1,5eq)硫酸二甲酯和6.21g(0.1eq)四丁基硫酸氢铵。将此混合物在25-30℃下剧烈搅拌1小时且分离各相。将有机相与228.3g40％Na2S2O3*5H2O水溶液(2.0eq)混合并在25℃下搅拌21/2小时以移除过量硫酸二甲酯。分离各相且用200mL1NHCl洗涤有机相，在真空中浓缩并使残余物自110gMeOH重结晶。将所得淡黄色晶体干燥，获得66.5g97％纯度的嘧菌酯。
对比实例1：
在配备有磁力搅拌器的250mL烧瓶中放置(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(50g，151mmol)、2-羟基苯甲腈(20.5g，170mmol)和碳酸钾(12.54g，91,0mmol)。在环境温度下添加水(25ml)，然后将混合物置于油浴上，温度升高到120℃并在此温度下搅拌22h。使油浴温度降低到90℃，然后缓慢添加甲苯(100mL)和水(50mL)，同时确保维持良好搅拌。移除下部水相并丢弃。在60℃下在旋转蒸发器上将上部有机相蒸发至干燥。在50℃下将材料溶解于甲醇(85mL)，然后在搅拌下冷却。将混合物在30℃下利用0.1g嘧菌酯加晶种，然后冷却到0℃并在此温度下保持30min。通过过滤回收晶体并用冷甲醇(15mL)洗涤，且然后在真空下干燥，获得呈淡黄色固体状的45.90g嘧菌酯(97％纯，110mmol，73％产率)。
对比实例2：
在配备有磁力搅拌器的500mL烧瓶中，将(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(96.2g，97％，300mmol)溶解于二甲基甲酰胺(106ml)中且然后添加2-羟基苯甲腈(39.25g，329mmol)于二甲基甲酰胺(39.25g)中的溶液。随后添加碳酸钾(63.5g，459mmol)和DABCO(0.34g，3.03mmol)。将混合物加热到80℃持续75min，然后通过真空蒸馏移除所有二甲基甲酰胺。将半固体残余物冷却到80℃，然后添加甲苯(168g)，随后添加水(160mL)。将混合物在80℃下搅拌30min，然后将乳液倾倒于另外含有160mL热水的1L分液漏斗中。分离出下部水相和中间相并将甲苯相转移到500mL烧瓶中。在80℃下将水相和中间相与另外20mL甲苯一起搅拌，且然后使两相分离。将合并的甲苯相在真空中在65℃下蒸发，直到剩余粘稠浆状物(130.45g)。在回流冷凝器下在60℃下将此浆状物悬浮于甲醇(88g，110mL)中并搅拌直到均质，然后在搅拌下使其缓慢冷却到环境温度过夜。在30min内将浆液进一步冷却到2℃，然后过滤浆液，并用冷甲醇(2×10mL)洗涤。将固体在真空下干燥，获得97.57g嘧菌酯(98.4％纯，79,4％产率)。
对比实例3：
在配备有磁力搅拌器的500mL烧瓶中，在环境温度下将(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100g，97％纯，302mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(100mL)中，且然后添加2-羟基苯甲腈(41g，341mmol)和碳酸钾(29.3g，212mmol)。将混合物置于120℃的油浴上。将混合物于120℃下搅拌3h，然后冷却到80℃并用甲苯(200mL)稀释并在此温度下用水(250mL)洗涤。在60℃下在真空下将上部有机部分蒸发至干燥。在55℃下将此溶解于甲醇(125mL)，使其在搅拌下自由地冷却到环境温度。将所得浆液冷却到0℃持续20min，然后通过抽吸过滤回收固体，用冷甲醇(30mL)洗涤且然后在环境温度下在真空下干燥，获得自由流动的浅褐色粉末状产物嘧菌酯(103.2g，97.7％纯，82.6％产率)。
对比实例4：
在配备有磁力搅拌器的500mL烧瓶中，将(E)-2-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(100g，97％纯，302mmol)悬浮于二甲基亚砜(100mL)中且然后添加2-羟基苯甲腈(41g，341mmol)和碳酸钾(29.3g，212mmol)。将混合物置于100℃的油浴上。将混合物在轻度真空下在100℃下搅拌3h，以通过蒸馏移除任何生成的水。然后将混合物冷却到80℃并用甲苯(150mL)稀释并在此温度下用水(2×100mL)洗涤。在60℃下在真空下将上部有机部分蒸发至干燥。在55℃下将此溶解于甲醇(125mL)中，使其在搅拌下自由地冷却到环境温度，若适当利用纯嘧菌酯(0.2g)加晶种。将所得浆液冷却到0℃持续20min，然后通过抽吸过滤回收固体，用冷甲醇(30mL)洗涤且然后在环境温度下在真空下干燥，获得自由流动的浅褐色粉末状产物嘧菌酯(101.1g，97.6％纯，80.8％产率)。
以上实例汇总于表1中。
实例9：
基于如实例2中所提供的相同反应条件和量进行一系列实验，只是使用包含各种量的甲苯的不同量的水作为反应介质。使用GC利用内部标准物随时间推移跟踪反应并跟踪起始材料的转化率。结果提供于下表中：
c＝比较
条目A、B、E、H、J的嘧菌酯的粗产率经测定分别为94.5％、94.2％、76.9％、74.7％、79.7％。

Claims (20)

1.一种用于制备通式(I)的化合物的方法，
该方法包括：
a)使通式(II)的化合物
与通式R6-OH的醇、或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，并且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
或者
b)使通式(III)的化合物
与通式(IV)的化合物
或其盐，
i)在介于0.05mol％与40mol％之间的一种或多种叔胺催化剂的存在下；以及
ii)使用水作为反应介质进行反应，并且其中该反应介质含有小于10w/w％的有机溶剂；
其中：
LG代表一个离去基团；
R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
R5是氢、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，或以下基团中的一者：
其中*表示到式(I)的苯基基团的附接点；
R6是经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂环基、或其盐；
R7是氢、氟、氯或溴；
前提条件是R6和基团：
彼此不同。
2.根据权利要求1所述的方法，其中用作反应介质的水的量高于0.2:1(w/w)的水:偶合组份。
3.根据权利要求1所述的方法，其中该催化剂是选自以下根据通式VI到XIV的化合物中的一者或多者：
通式(VI)的基于哌啶的分子
或
通式(VII)的基于1,4-二氮杂双环[2.1.1]己烷的分子
或
通式(VIII)的基于吡咯烷的分子
或
通式(IX)的基于叔胺的分子
或
通式(X)的基于吖庚因的分子
或
通式(XI)的基于奎宁环的分子
或
式(XII)的六亚甲基四胺
或
通式(XIII)的基于三唑的分子
或
通式(XIV)的基于1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷的分子
其中：
q为0、1、2、3、4或5；
v为0、1、2或3；
w为0、1、2、3或4；
X是卤素；
Y是CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基；
G是C、S、O或N；
R10独立地代表直链或支链烷基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的苯基、卤素、氰基、羟基、硝基、烷基-羰基、烯丙基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
R11独立地代表经取代或未经取代的1至3个碳原子的碳桥，或独立地代表直链或支链烷基、经取代或未经取代的苯甲基、烷氧基、醇、烯基、羰基或羧酸酯基；
R12独立地代表N(CH3)2、C3-C6经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的苯基、直链或支链烷基、卤素、氰基、硝基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基-羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，或代表任选地经卤素取代的烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
R13代表直链或支链C1-C18烷基；
R14、R15、R16、R17、R18和R19彼此独立地代表氢、卤素、甲基、甲氧基、亚甲基或氰基；或独立地，R14与R15、R16与R17、R18与R19一起形成＝O、＝S、-N或＝C(R30)(R31)，其中R30和R31独立地为氢或R10；
R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此独立地代表氢、卤素、烯基、炔基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基羰基、氨基-羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基氧基、任选经取代的甲硅烷氧基，或独立地，R20与R21、R22与R23以及R24与R25一起形成＝O、＝S、＝N或＝C(R30)(R31)，其中R30和R31独立地为氢或R10；
R26代表氢、卤素、烯基、炔基、烷基羰基、甲酰基、烷氧基-羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基、芳基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、芳氧基、环烷基氧基或任选地经取代的甲硅烷氧基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中该催化剂是选自以下根据通式VI到XIV的化合物中的一者或多者：
通式(VI)的化合物，其中w为0、1或2；G是C或O；R10是烷基，优选地C1-C4，最优选地甲基；R11是经取代或未经取代的1至3个碳原子的碳桥，或独立地为直链或支链C1-C4-烷基，优选地1个桥接碳原子；或
通式(VII)的化合物，其中w为0或1；R11是直链或支链烷基、优选地C1-C4直链或支链烷基、且最优选地甲基；或
通式(VIII)的化合物，其中w为0或1；R10是直链或支链C1-C6烷基、烯丙基、或经取代或未经取代的苯甲基，优选地直链C1-C3烷基、烯丙基、未经取代的苯甲基，最优选地甲基、烯丙基或未经取代的苯甲基；R11是直链或支链烷基、羰基或烯基，优选地C1-C4直链或支链烷基，且最优选地甲基；或
通式(IX)的化合物，其中R10是C1-C8直链或支链烷基，优选地C1-C4直链或支链烷基，且最优选地甲基或乙基；Y是CH2N(CH3)2、H或C1-C4烷基，优选地CH2N(CH3)2、H或甲基，且最优选地CH2N(CH3)2或H；或
通式(X)的化合物，其中q为0或1；R11是C1-C4烷基，优选地甲基或乙基，且最优选地甲基；或
通式(XI)的化合物，其中该化合物是奎宁环、3-奎宁醇或3-奎宁酮、或其酸式盐；或
该式(XII)的化合物是六亚甲基四胺；或
通式(XIII)的化合物，其中w为0或1；R10是羟基、烷氧基或C1-C4烷基，优选地羟基、甲氧基或甲基，且最优选地羟基；R12是卤素、氰基、硝基、烷氧基、C1-C4烷基，优选地卤素、氰基、硝基或甲基；或
通式(XIV)的化合物，其中w是0、1或2；R11是直链或支链烷基，优选地C1-C4直链或支链烷基，且更优选地甲基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中该催化剂是选自以下化合物中的一者或多者：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基-吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、六亚甲基四胺、1,4-二氮杂双环[2.1.1]己烷、奎宁环、3-奎宁醇或3-奎宁酮。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、乙酰基、丙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基-氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲和叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正或异丙氧基、甲基硫基、乙基硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟-乙氧基、二氟甲基硫基、二氟氯甲基硫基、三氟甲基硫基、三氟-甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
7.根据权利要求8所述的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或甲基。
8.根据权利要求6和7所述的方法，其中R1、R2、R3和R4各自为氢。
9.根据权利要求1所述的方法，其中R5代表以下基团中的一者：
或其混合物，其中*表示到苯基基团的附接点。
10.根据权利要求9所述的方法，其中R5代表以下基团中的一者：
或其混合物，其中*表示到苯基基团的附接点。
11.根据权利要求1所述的方法，其中R6代表以下中的一者：
一个具有3到7个环成员的杂环，任选地经卤素或C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基取代；或
苯基或萘基，它们各自任选地经选自包含以下的组中的相同或不同取代基单取代到五取代：
a.卤素、氰基、甲酰基或缩醛保护的甲酰基(例如二甲基或二乙基缩醛、l,3-二氧杂环戊-2-基、l,3-二氧杂环己-2-基)、羧基、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、氨基羰基；
b.C1-8直链或支链的烷基、氧烷基、烷氧基、
烷氧基烷基、烷基-硫烷基、二烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，在每种情况下具有1到8个碳原子；
c.C2-6直链或支链的烯基或烯氧基；
d.C1-6直链或支链的卤代烷基、卤代烷氧基、卤基-烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，这些基团具有介于1个与13个之间的相同或不同卤素原子；
e.C2-6直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有介于1个与11个之间的相同或不同卤素原子；
f.C1-6直链或支链的二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰基-氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基-氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烯基羰基或炔基-羰基；
g.C3-6环烷基或环烷基氧基；
h.双重连接的C3-4亚烷基、C2-3氧代亚烷基或C1-2二氧代亚烷基，它们各自任选地经选自由氟、氯、氧代基、甲基、三氟甲基和乙基组成的组中的相同或不同取代基单取代到四取代；或
i.基团
其中：
R8是氢、羟基、C1-4烷基或C1-6环烷基；且R9代表羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、苯基或苯甲基；或代表C1-4烷基或烷氧基，任选地
经氰基-、烷氧基-、烷硫基-、烷基氨基-、二烷基氨基-或苯基取代；或代表C2-4烯氧基或炔氧基；或代表苯甲酰基、苯甲酰基乙烯基、肉桂酰基、杂环基；或代表苯基烷基、苯基烷基氧基或杂环基烷基，在每种情况下在这些烷基部分中具有1个到3个碳原子且在每种情况下任选地在环部分中经卤素和/或直链或支链C1-4烷基或烷氧基单取代到三取代。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R6是任选地经单取代到五取代的苯基，其中这些取代基是选自卤素、氰基、甲酰基或缩醛保护的甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基-羰基，在每种情况下直链或支链C1-4烷基或卤代烷基或代表基团：
其中R8是氢且R9是羟基、甲氧基或乙氧基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R6是2-氰基苯基。
14.根据权利要求1所述的方法，其中R7是氢、氟或氯。
15.根据权利要求1所述的方法，其中催化剂的量是介于0.1mol％与20mol％之间。
16.根据权利要求1所述的方法用于制备式(Ia)的化合物
17.根据权利要求1所述的方法用于制备式(Ib)的化合物
18.根据权利要求1所述的方法用于制备式(Id)的化合物
19.根据权利要求18所述的方法，其中该式(Id)的化合物进一步经历甲酰化步骤，随后是甲基化步骤以获得通式(If)的化合物
20.根据权利要求19所述的方法，其中该方法包含以下反应顺序
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