BRPI0717092B1

BRPI0717092B1 - Processo para preparar azoxistrobina e seu derivado dimetóxi acetal

Info

Publication number: BRPI0717092B1
Application number: BRPI0717092-0A
Authority: BR
Inventors: Gillian Beveridge; Ewan Campbell Boyd; Jack Hugh Vass; Alan John Whitton
Original assignee: Syngenta Limited
Priority date: 2006-10-09
Filing date: 2007-10-02
Publication date: 2021-06-22
Also published as: CA2665455C; JP5275996B2; CN101522642A; WO2008043977A1; BR122019022815B1; GB0619942D0; CN101522642B; JP2010505804A; CA2665455A1; BRPI0717092A2; EP2074104A1; HK1135096A1; US8350025B2; US20100063275A1; KR101421466B1; AU2007306152A1; KR20090060335A

Abstract

processo para preparar um composto. a presente invenção diz respeito, inter alia, a um processo para preparar um composto da fórmula (i): usando um catalisador com base em quinuclidina ou um catalisador com base em n-metil pirrolidina opcionalmente 3-substituído.

Description

[001] A presente invenção diz respeito a um processo para preparar derivados de 4,6-bis(arilóxi)pirimidinas assimétricas. Em particular, a presente invenção fornece um processo para preparar fungicidas de estrobilurina tais como (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)-pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (azoxistrobina).

[002] Métodos para preparar azoxistrobina são descritos na WO 92/08703. Em um método, a azoxistrobina é preparada reagindo-se 2- cianofenol com (E)-2-[2-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)fenil]-3-metóxi-acrilato de metila. Um método de alto rendimento para produzir derivados de 4,6- bis(arilóxi)pirimidina assimétricas é divulgado na WO 01/72719 em que um 6- cloro-4-ariloxipirimidina é reagido com um fenol, opcionalmente na presença de um solvente e/ou uma base, com a adição de 2 a 40 % em mol de 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO).

[003] Surpreendentemente, foi agora descoberto que certos catalisadores à base de quinuclidina e catalisadores à base de pirrolidina também são capazes de catalisar esta reação.

[004] Assim, de acordo com a presente invenção, é fornecido um método para preparar um composto da fórmula (I)

que compreende: a) reagir um composto da fórmula (II)

com um composto da fórmula R6-OH ou um sal do mesmo, na presença de 0,05 a 40 % em mol de (i) uma molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI):

(ii) o sal ácido da molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI); ou (iii) uma N-metil pirrolidina opcionalmente 3-substituída da fórmula (VII):

(iv) o sal ácido da N-metil pirrolidina opcionalmente 3-substituída da fórmula (VII); ou b) reagir um composto da fórmula (III)

com um composto da fórmula (IV)

ou um sal do mesmo, na presença de 0,05 a 40 % em mol de (i) uma molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI):

(ii) o sal ácido da molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI); ou (iii) uma N-metil pirrolidina opcionalmente 3-substituída da fórmula (VII): Me

(iv) o sal ácido da N-metil pirrolidina opcionalmente 3-substituída da fórmula (VII); em que: (v) R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquilcarbonila, formila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila ou opcionalmente alquila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila ou alquilssulfonila substituídos por halogênio; (vi) R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquilcarbonila, formila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquil-aminocarbonila ou alquila, arila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila ou alquilssulfonila opcionalmente substituídos por halogênio, ou

em que * indica o ponto de ligação ao radical fenila da fórmula (I); (vii) R6 é arila ou heterociclila substituídos ou não substituídos ou um sal dos mesmos; (viii) R7 é hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, (ix) R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são, independentemente, hidrogênio, flúor, metila, metóxi, metileno ou ciano, ou, independentemente, R10 e R11, R12 e R13, R14 e R15 juntos formam =O, =S, =N ou =CR30R31, em que R30 e R31 são, independentemente, hidrogênio ou um substituinte; (x) ) R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são, independentemente, hidrogênio, flúor, alquenila, alquinila, alquilcarbonila, formila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquila, arila, alcóxi, alquiltio, grupos alquilssulfinil ou alquilssulfonil arila, heterociclila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquilóxi, sililóxi opcionalmente substituído, ou, independentemente, R16 e R17, R18 e R19 e R20 e R21 juntos formam =O, =S, =N ou =CR30R31, em que R30 e R31 são, independentemente, hidrogênio ou um substituinte; (xi) ) R22 é hidrogênio, flúor, alquenila, alquinila, alquilcarbonila, formila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquila, arila, alcóxi, alquiltio, grupos alquilssulfinil ou alquilssulfonil arila, heterociclila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquilóxi ou sililóxi opcionalmente substituído; (xii) ) R23 é hidrogênio ou um Alquila C1-4 de cadeia reta ou ramificada, com a condição de que R6 e o radical:

sejam diferentes um do outro.

[005] Em uma forma de realização particular da invenção, o catalisador é uma molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI) ou um sal da molécula da fórmula (VI). Em uma outra forma de realização, o catalisador é quinuclidina, quinuclidinol ou quinuclidinona ou uma molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI) em que R10 a R15 e R18 a 22 são hidrogênio e (i) R16 é hidrogênio e R17 é flúor, alquenila, alquinila, alquilcarbonila, formila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquila, arila, alcóxi, alquiltio, grupos alquilssulfinil ou alquilssulfonil arila, heterociclila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquilóxi ou sililóxi opcionalmente substituído ou (ii) R17 é hidrogênio e R16 é flúor, alquenila, alquinila, alquilcarbonila, formila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, alquila, arila, alcóxi, alquiltio, grupos alquilssulfinil ou alquilssulfonil arila, heterociclila, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, cicloalquilóxi ou sililóxi opcionalmente substituído.

[006] Ainda em uma outra forma de realização da invenção, o catalisador é quinuclidina, 3-quinuclidinol ou 3-quinuclidinona ou um sal ácido de quinuclidina, 3-quinuclidinol ou 3-quinuclidinona. Em uma outra forma de realização da invenção, o catalisador é quinuclidina ou 3-quinuclidinol ou um sal ácido deste. Adequadamente, o sal ácido é o sal de cloridreto.

[007] Em uma forma de realização particular da invenção, o catalisador é uma N-metil pirrolidina opcionalmente 3-substituída da fórmula (VII) ou um sal ácido desta. Em uma outra forma de realização, o composto da fórmula (VII) é N-metil pirrolidina ou um sal ácido desta.

[008] Em uma forma de realização particular da invenção, o catalisador pode estar ligado a um suporte polimérico através de um dos grupos substituintes de R16 a R22. Os suportes poliméricos adequados incluem, mas não são limitados a poliestirenos reticulados funcionalizados e géis de sílica ou géis de sílica por intermédio de radicais de ligação adequados.

[009] Os materiais de partida R6-OH e as fórmulas (II), (III), (IV) e o produto final da fórmula (I) podem estar presentes como isômeros puros de formas isoméricas possíveis diferentes, for exemplo isômeros E ou Z ou, como apropriado, como misturas de formas isoméricas possíveis diferentes, em particular de heteroisômeros, tais como por exemplo, misturas E/Z.

[0010] Adequadamente, R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, formila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila ou alquila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila ou alquilssulfonila opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio.

[0011] Mais adequadamente, R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, acetila, propionila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, metila, etila, n- ou i-propila, n-, s- ou t-butila, metóxi, etóxi, n- ou i-propóxi, metiltio, etiltio, metilsulfonila, etilsulfinila, metilsulfonila, etilsulfonila, trifluorometila, trifluoroetila, difluorometóxi, trifluoro-metóxi, difluoroclorometóxi, trifluoroetóxi, difluorometiltio, difluoroclorometiltio, trifluorometiltio, trifluorometilssulfinila ou trifluorometilssulfonila.

[0012] Ainda mais adequadamente, R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, hidrogênio ou metila.

[0013] O mais adequadamente, R1, R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio.

[0014] Adequadamente, R5 é hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, formila, alquilcarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila ou alquila, alcóxi, alquiltio, alquilssulfinila ou alquilssulfonila opcionalmente substituído com 1 a 5 átomos de halogênio ou

em que * indica o ponto de ligação ao radical fenila. Além disso, o processo da presente invenção também pode ser realizado usando compostos da fórmula (II) ou (V) em que R5 é uma mistura dos grupos listados acima.

[0015] Mais adequadamente, R5 é:

ou uma mistura destes, onde * indica o ponto de ligação ao radical fenila.

[0016] Mais adequadamente, R5 é:

ou uma mistura destes, onde * indica o ponto de ligação ao radical fenila.

[0017] Adequadamente, R6 é: a) ) um heterociclo tendo de 3 a 7 membros no anel, opcionalmente substituído por halogênio ou por alquila C1-6, alcóxi C1-6, halogenoalquila C1-6 ou halogenoalcóxi C1-6; ou b) fenila ou naftila, cada um dos quais é opcionalmente mono-a pentassubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados do que consiste em: (i) halogênio, ciano, formila ou formila protegida por acetal (por exemplo a dimetil ou dietil acetal, 1,3-dioxolan-2-ila, 1,3-dioxan-2-il) carboxila, carbamoíla, tiocarbamoíla, aminocarbonila; (ii) alquila C1-8, de cadeia reta ou ramificada, oxialquila, alcóxi, alcoxialquila, alquiltioalquila, dialcoxialquila, alquiltio, alquilssulfinila ou alquilssulfonila tendo em cada caso de 1 a 8 átomos de carbono; (iii) alquenila ou alquenilóxi C2-6, de cadeia reta ou ramificada; (iv) halogenoalquila C1-6, de cadeia reta ou ramificada, halogenoalcóxi, halogenoalquiltio, halogenoalquilssulfinila ou halogeno-alquilssulfonila com 1 a 13 átomos de halogênio idênticos ou diferentes; (v) halogenoalquenila ou halogenoalquenilóxi C2-6, de cadeia reta ou ramificada, com 1 a 11 átomos de halogênio idênticos ou diferentes; (vi) dialquilamino C1-6, de cadeia reta ou ramificada; alquilcarbonila, alquilcarbonilóxi, alcoxicarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, arilalquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonilóxi, alquenilcarbonila ou alquinilcarbonila; (vii) cicloalquila ou cicloalquilóxi C3-6; (viii) alquileno C3-4 duplamente ligado, oxialquileno C2-3 ou dioxoalquileno C1-2, cada um dos quais é opcionalmente mono-a tetrassubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, oxo, metila, trifluorometila e etila; ou (ix) o grupo

em que: R8 é hidrogênio, hidroxila, alquila C1-4 ou cicloalquila C1-6; e R9 é i. hidroxila, metóxi, etóxi, amino, metilamino, fenila ou benzila; ou ii. alquila ou alcóxi C1-4, opcionalmente substituído com ciano, alcóxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino ou fenila; iii. alquenilóxi ou alquinilóxi C2-4; vi. benzoíla, benzoiletenila, cinamoíla, heterociclila; ou v. fenilalquila, fenilalquilóxi ou heterociclilalquila, tendo em cada caso de 1 a 3 átomos de carbono nas porções alquila e sendo em cada caso opcionalmente mono- a trissubstituído na porção de anel por halogênio e/ou alquila ou alcóxi C1-4 de cadeia reta ou ramificada.

[0018] Mais adequadamente, R6 é: (a) tienila, piridila ou furila opcionalmente substituído com metila, etila, metóxi, etóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi; ou (b) fenila, opcionalmente mono- a pentassubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados de: (I) flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, formila ou formila protegida por acetal (por exemplo a dimetil ou dietil acetal, 1,3-dioxolan-2-ila, 1,3-dioxan-2- ila), carbóxi, carbamoíla, tiocarbamoíla, metila, etila, n- ou i-propila, n-, s- ou t- butila, 1-, 2-, 3-ou neo-pentila, 1-, 2-,-3 ou 4-(2-metilbutila), 1-, 2-ou 3-hexila, 1, 2-, 3-, 4-ou 5-(2-metil-pentila), 1-, 2-ou 3-(3-metilpentila), 2-etilbutila, 1-, 3-ou 4-(2,2-dimetilbutila), 1-ou 2-(2,3-dimetilbutila), 3-oxobutila, metoximetila, dimetoximetila, metóxi, etóxi, n- ou i-propóxi, metiltio, etiltio, n- ou i-propiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, metilsulfonila ou etilsulfonila, vinila, alila, 2- metilalila, propeno-1-ila, crotonila, propargila, vinilóxi, alilóxi, 2-metilalióxi, propeno-1-ilóxi, crotonilóxi, propargilóxi, trifluorometila, trifluoroetila, difluorometóxi, trifluorometóxi, difluoroclorometóxi, trifluorometóxi, difluorometiltio, trifluorometiltio, difluoroclorometiltio, trifluorometilsulfinila, trifluorometilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, acetila, propionila, alcóxi C16 carbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, dimetilaminocarbonilóxi, dietilaminocarbonilóxi, benzilaminocarbonila, acriloíla, propioloíla, ciclopentila, cicloexila, (II) em cada caso propanodiíla ou etilenoóxi duplamente ligados, cada um dos quais é opcionalmente mono-a tetrassubstituído por substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, oxo, metila e trifluorometila, ou (III) o grupo:

onde R8 é hidrogênio, metila ou hidroxila e R9 é (i) hidroxila, metóxi, etóxi, amino, metilamino, fenila ou benzila, (j) fenila, benzoíla, benzoiletenila, cinamoíla, benzila, feniletila, fenilpropila, benzilóxi, 5,6-diidro-1,4,4-dioxazin-3-ilmetila, triazolilmetila, benzoxazol-2-ilmetila, 1,3-dioxan-2-ila, benzimidazol-2-ila, dioxol-2-ila, oxadiazolila, cada um dos quais é opcionalmente mono-a trissubstituído na porção de anel por halogênio e/ou alquila ou alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono.

[0019] Mais adequadamente, R6 é opcionalmente fenila mono- a pentassubstituído onde os substituintes selecionados de halogênio, ciano, formila ou formila protegida por acetal (por exemplo a dimetil ou dietil acetal, 1,3-dioxolan-2-ila, 1,3-dioxan-2-il), metoxicarbonila, etóxi-carbonila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, etilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, em cada caso alquila ou halogenoalquila C1-4 de cadeia reta ou ramificada ou o grupo:

em que R8 é hidrogênio e R9 é hidroxila, metóxi ou etóxi.

[0020] Ainda mais adequadamente, R6 é opcionalmente fenila mono-a pentassubstituído onde os substituintes selecionados de halogênio, ciano, em cada caso alquila ou halogenoalquila de cadeia reta ou ramificada tendo em particular de 1 a 4 átomos de carbono.

[0021] O mais adequadamente, R6 é cianofenila e em particular, o grupo R6-OH é 2-cianofenol.

[0022] Adequadamente, R7 é hidrogênio, flúor ou cloro e o mais adequadamente, R7 é hidrogênio.

[0023] Em uma forma de realização preferida, R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio, R5 é

ou uma mistura destes, R6 é 2-cianofenila e R7 é hidrogênio.

[0024] Nas definições acima e a menos que de outro modo especificado: (k) Cadeias de hidrocarboneto saturadas ou insaturadas, tais como alquila, alcanodiíla, alquenila ou alquinila, podem ser de cadeia reta ou ramificada. Adequadamente e a menos que de outro modo especificado, alquila e cadeias derivadas de alquila têm de 1 a 6 átomos de carbono e alquenila e alquenila e cadeias derivadas de alquenila assim como alquinila e cadeias derivadas de alquinila têm de 2 a 6 átomos de carbono. As cadeias de hidrocarboneto podem incluir heteroátomos (por exemplo, estas podem ser grupos alcóxi, alquiltio ou alquilamino) e também podem ser mono- ou polissubstituídos por exemplo, pelos átomos de halogênio e/ou grupos hidroxila (por exemplo halogenoalquila, halogenoalcóxi, hidroxialquila). (l) Halogênio ou halogênio significam flúor, cloro, bromo ou iodo. Adequadamente, halogênio ou halogênio significam flúor, cloro ou bromo. O mais adequadamente, halogênio ou halogênio significam flúor ou cloro. (m) Os grupos arila são anéis hidrocarboneto, aromáticos, mono ou policíclicos, tais como, por exemplo, fenila, naftila, antranila, fenantrila. Adequadamente grupos arila são fenila ou naftila e o mais adequadamente são fenila. (n) Os grupos heterociclila são compostos saturados ou insaturados (e podem ser aromáticos), cíclicos onde pelo menos um membro do anel é um heteroátomo, isto é, um átomo diferente de carbono. Se o anel contém uma pluralidade de heteroátomos, estas podem ser idênticos ou diferentes. Heteroátomos adequados são oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Os componentes cíclicos podem formar um sistema de anel policíclico junto com outros anéis carbocíclicos ou heterocíclicos, fundidos ou ligados em ponte. Adequadamente, os grupos heterociclila podem ser sistemas de anel mono ou bicíclicos, e mais adequadamente, sistemas de anel mono ou bicíclicos aromáticos. Os grupos heterociclila também podem ser mono- ou polissubstituídos, adequadamente por metila, etila ou halogênio. (o) Grupos cicloalquila são compostos saturados carbocíclicos, que podem formar sistemas de anel policíclicos junto com outros anéis carbocíclicos fundidos ou ligados em ponte. Sistemas de anel policíclicos também podem ser ligados aos grupos heterocíclicos ou sistemas de anel.

[0025] As definições de radical no geral ou preferíveis mencionados acima aplica-se tanto ao produto final da fórmula (I) e quanto aos materiais de partida requeridos para a preparação da fórmula (I).

[0026] Em uma outra forma de realização preferida, o processo da invenção compreende reagir um composto da fórmula (V):

em que R5 é

ou uma mistura deste com 2-cianofenol ou um sal do mesmo (adequadamente sódio ou potássio 2-cianofenóxido) na presença entre 0,05 e 40 % em mol de um catalisador como definido acima.

[0027] Quando o processo da invenção é realizado como descritos na forma de realização detalhada imediatamente acima ou usando um composto da fórmula (IV), onde R5 é

(2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila), o produto obtido pode incluir uma proporção do composto da fórmula (I) onde R5 é

((E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila).

[0028] Isto pode acontecer porque é possível que o metanol seja eliminado do grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila sob as condições do processo. Pela mesma razão, se o processo é realizado usando um composto da fórmula (II) ou um composto da fórmula (IV) onde R5 é uma mistura do grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila e o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila, o produto obtido será um composto da fórmula (I) onde R5 é uma mistura do grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila e o grupo (E)-2-(3- metóxi)acrilato de metila; entretanto, o produto pode ter uma proporção mais alta do composto da fórmula (I) onde R5 é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila do que esperado da proporção do grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila na mistura de material de partida devido a esta eliminação potencial do metanol. Isto não terá nenhuma consequência real porque normalmente será requerido converter o produto da fórmula (I) onde R5 é o grupo 2-(3,3- dimetóxi)propanoato de metila ao composto da fórmula (I) onde R5 é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila pela eliminação do metanol.

[0029] Convenientemente o processo da invenção é realizado em um solvente inerte ou um diluente adequado. Estes incluem, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, tais como éter de petróleo, hexano, heptano, cicloexano, metilcicloexano, benzeno, tolueno, xileno e decalina; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano e tricloroetano; solventes heteroaromáticos tais como piridina ou uma piridina substituída, por exemplo, 2,6-dimetilpiridina; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, éter metil-terc-butílico, éter metil-terc-amila, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano e anisol; cetonas, tais como acetona, butanona, isobutil metil cetona e cicloexanona; nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, n-e i-butironitrila e benzonitrila; amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilformamida, N-metilpirrolidona e triamida hexametilfosfórica; aminas terciárias, em particular, aminas da fórmula R’R”R”’N onde R’, R” e R’” são cada um independentemente alquila C1-10 (especialmente C1-8), cicloalquila C3-6, arila (especialmente fenila) ou arilalquila (C1-4) (especialmente benzila); ou dois ou três de R’, R” e R”’ unidos entre si com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um, dois ou três anéis alicíclicos de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente fundido e opcionalmente contendo um segundo átomo de nitrogênio no anel, exemplos de aminas terciárias adequadas sendo N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig), N,N-dimetilanilina trietilamina, t- butildimetilamina, N,N-diisopropil-metilamina, NN-diisopropilisobutilamina, N,N-diisopropil-2-etilbutil-amina, tri-n-butilamina, N,N-dicicloexilmetilamina, N,N-dicicloexiletilamina, N-terc-butilcicloexilamina, N,N-dimetilcicloexilamina, 1,5-diaza-biciclo[4,3,0]-non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ou 2- dimetilaminopiridina; ésteres, tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de isopropila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila; sulfonas, tais como dimetilsulfona e sulfolano; e misturas de tais solventes e diluentes e misturas um ou mais deles com água. Além disso, se os compostos de partida para a reação ou produto da reação estão na forma de líquidos ou serão líquidos na temperatura de reação, eles podem atuar como um diluente/solvente para o processo da invenção. Em uma tal situação, um solvente ou diluente adicionais não são requeridos.

[0030] Os diluentes particularmente adequados são cetonas [tais como isobutil metil cetona e cicloexanona], ésteres [tais como acetato de isopropila], aminas terciárias [tais como [N,N-di-isopropiletilamina (base de Hünig)] e amidas [tais como N,N-dimetilformamida]. Em um aspecto particular da presente invenção, isobutil metil cetona é usada como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, cicloexanona é usada como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, acetato de isopropila é usado como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, N,N-dimetilformamida é usado como diluente. Em um outro aspecto da presente invenção, N,N- diisopropiletilamina (base de Hünig) é usada como diluente. O mais adequadamente, o diluente usado na presente invenção é N,N- dimetilformamida.

[0031] Em uma outra forma de realização da presente invenção, o processo é realizado no sistema de solvente aquoso orgânico. Adequadamente, nesta forma de realização, quando o composto da fórmula (II) é reagido com R6-OH ou o composto da fórmula (III) é reagido com o composto da fórmula (IV), o R6-OH ou o composto da fórmula (IV) está presente como um sal. Este sal pode ter sido adicionado como tal ou gerado in situ a partir do fenol neutro e o aceitador de ácido (ver abaixo). Adequadamente, o sal é um sal de lítio, césio, sódio, potássio, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno ou 1,8-diazabiciclo- [5,4,0]undec-7-eno de R6-OH ou o composto da fórmula (IV). Mais adequadamente, o sal é o sal de sódio ou potássio de 1,8-diazabiciclo- [5,4,0]undec-7-eno. Por exemplo, quando R6-OH é 2-cianofenol, o 2-cianofenol está presente como um sal, adequadamente sódio ou potássio de 2- cianofenóxido. Os co-solventes adequados para o uso em um tal processo aquoso são solventes que são solventes pelo menos parcialmente imiscíveis em água tais como cicloexanona, isobutil metil cetona e acetato de isopropila. Vantajosamente, a água é removida por toda a reação quando estes solventes parcialmente imiscíveis em água são usados. Além disso, também foi descoberto que solventes miscíveis em água também podem ser usados em um tal processo aquoso. Os solventes miscíveis em água adequados são N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona e sulfóxido de dimetila. Em uma forma de realização, a água é removida por toda a reação quando os solventes miscíveis em água são usados. O mais adequadamente, quando tais sistemas aquosos são usados, e R6-OH é 2-cianofenol, o sal usado é 2-cianofenóxido de potássio e o diluente é cicloexanona, metil isobutil cetona, acetato de isopropila ou N,N-dimetilformamida. É mencionado que quando o R6-OH ou o composto da fórmula (IV) são adicionados ao processo como solução salina aquosa é possível reduzir a quantidade de aceitador de ácido (ver abaixo) usada.

[0032] Além disso, o processo da invenção é preferivelmente realizado na presença de um aceitador de ácido. Os aceitadores de ácido adequados são todos bases inorgânicas e orgânicas habituais. Estes incluem, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino terroso e metal alcalino, acetatos, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, hidrogeno fosfatos e hidretos [tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, acetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de potássio, hidrogeno fosfato de potássio, fosfato de sódio, hidrogeno fosfato de potássio, hidreto de cálcio, hidreto de sódio e hidreto de potássio], guanidinas, fosfazinas (ver, por exemplo, Liebigs Ann. 1996, 1055-1081), profosfatranos (ver, por exemplo, JACS 1990, 9421-9422), dialquilamidas de metal [tais como di-iso-propilamida de lítio] e aminas terciárias [tais como aquelas descritas acima como solventes ou diluentes possíveis]. Os aceitadores de ácido particularmente adequados são os carbonatos de metal alcalino terroso e metal alcalino, especialmente carbonato de potássio e carbonato de sódio e as aminas terciárias 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno e 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno. Mais adequadamente, o aceitador de ácido é carbonato de potássio. O mais adequadamente, a presente invenção é realizada na presença de metil isobutil cetona, cicloexanona, acetato de isopropila, N,N-diisopropiletilamina (Base de Hünig) ou N,N-dimetilformamida com carbonato de potássio como o aceitador de ácido.

[0033] De modo a realçar a taxa de reação, pode ser vantajoso aumentar a solubilidade do aceitador de ácido e o ânion R6-OH ou o ânion do composto da fórmula (IV), no solvente de reação selecionado, em modos conhecidos pela pessoa habilitada, por exemplo, pela adição de compostos que podem incluir agentes de transferência de fase tais como sais de amônio quaternários (R4N+), sais de fosfônio quaternários (R4P+), éter coroa ou poliéteres tais como polietileno glicol (HO[CH2CH2O]nH), polipropileno glicol (HO[CH2CH2CH2O]nH ou os éteres metílico ou etílico de tais (R’O[CH2CH2O],R”, R’O[CH2CH2CH2O]nR”) em que os radicais R podem ser os mesmo ou diferentes e incluem alquila C1-12 de cadeia reta ou ramificada, arila ou benzila opcionalmente substituído e R’ e R” podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser qualquer alquila C1-4 de cadeia reta ou ramificada e n = 1 a 20.

[0034] Adequadamente, o processo da invenção é realizado na presença de 0,05 a 40 % em mol de catalisador, o catalisador sendo selecionado de (i) uma molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI) como definido acima; (ii) o sal ácido da molécula à base de quinuclidina da fórmula (VI); (iii) uma N-metil pirrolidina 3-substituída da fórmula (VII) como definido acima ou (iv) o sal ácido da N-metil pirrolidina opcionalmente 3-substituída da fórmula (VII). Qualquer quantidade de catalisador entre 0,1 e 20 % em mol de catalisador ou entre 0,1 e 10 % em mol de catalisador ou entre 0,1 e 5 % em mol de catalisador é adequada para o uso na presente invenção mas, o mais adequadamente, entre 0,2 e 5 % em mol de catalisador são usados.

[0035] Em uma forma de realização particular da invenção o processo é realizado na presença de cerca de 0,2 % em mol a cerca de 5 % em mol de cloridreto de quinuclidina ou cloridreto de 3-quinuclidinol com metil isobutil cetona, cicloexanona, acetato de isopropila, N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) ou N,N-dimetilformamida como diluente. Mais adequadamente, o diluente é N,N-dimetilformamida ou acetato de isopropila. O mais adequadamente o diluente é N,N-dimetilformamida. Adequadamente, o aceitador de ácido será carbonato de potássio.

[0036] Quando da realização do processo da invenção, a temperatura de reação pode ser variada dentro de uma faixa relativamente ampla. A temperatura escolhida dependerá da natureza do solvente ou diluente, por exemplo no seu ponto de ebulição e/ou a sua eficácia para promover a reação desejada, e na taxa na qual a reação deva ser realizada. Em qualquer solvente ou diluente dados, a reação tenderá a progredir mais lentamente em temperaturas mais baixas. No geral, a reação pode ser realizada a uma temperatura de 0 a 120°C, adequadamente em uma temperatura de 40 a 100°C, e tipicamente em uma temperatura de 45 a 95°C, por exemplo, de 60 a 85°C.

[0037] O processo da invenção pode ser realizado em qualquer pressão razoável dependendo do solvente, base e temperatura de reação. Para diluentes ou reagentes de ebulição baixa, temperaturas mais altas podem ser acessadas pela reação em pressões mais altas do que a atmosférica, e as reações podem ser realizadas nas pressões atmosféricas ou sob vácuo se desejado. No geral, a reação pode ser realizada em uma pressão de 0,01 a 10 Bara (1kPa a 1 MPa abs.), adequadamente na pressão de 0,5 a 5 Bara (50 a 500 kPa abs.), tipicamente em uma pressão de 0,8 a 2 Bara (80 a 200 kPa abs.), por exemplo na pressão ambiente.

[0038] Para realizar o processo da invenção, de 0,8 a 4 moles, usualmente de 0,95 a 1,2 mol, de R6-OH é utilizado por mol de um composto da fórmula (II); e quantidades similares (0,8 a 4 moles, usualmente de 0,95 a 1,2 mol) de um composto da fórmula (IV) são utilizados por mol do composto da fórmula (III).

[0039] Convenientemente o processo da invenção é realizado misturando- se um dos componentes da reação, preferivelmente na presença de um solvente ou diluente, com um aceitador de ácido. O outro componente é depois adicionado, se apropriado na presença de um solvente ou diluente, e a mistura é agitada, normalmente em uma temperatura elevada. O catalisador pode ser adicionado em qualquer estágio para começar a reação e depois que a reação é julgada estar completa, a mistura de reação é trabalhada e o produto é isolado usando técnicas convencionais bem conhecidas por um químico habilitado. Como estabelecido acima, o catalisador pode ser adicionado em qualquer estágio mas é preferível que o catalisador não seja misturado com o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) na ausência de R6-OH ou o composto da fórmula (IV), respectivamente. Seguir esta ordem de adição tende a promover rendimentos de produto mais altos e uma taxa de reação mais rápida. Embora não se deseje estar ligado pela teoria, acredita-se que, na ausência de R6-OH ou do composto da fórmula (IV), o catalisador e os compostos das fórmulas (II) ou (III) reagem e depois o produto de reação pode ser ainda convertido para dar uma espécie não ativa, reduzindo assim o rendimento e o catalisador disponível. Na presença de R6-OH ou do composto da fórmula (N), o produto de reação do catalisador e dos compostos das fórmulas (II) ou (III) reagem com o sal de 2-cianofenol ou um sal de fenato de um composto da fórmula (IV) para dar o produto esperado da fórmula (I) e, concomitantemente, regenera o catalisador.

[0040] Naturalmente, se o catalisador não é capaz de reagir com o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III), então eles podem ser misturados com impunidade. Entretanto, em um tal caso, antes que as condições sejam feitas adequadas para a reação ocorrer, 2-cianofenol ou o composto da fórmula (IV) devem ser adicionados. Isto pode ocorrer, por exemplo, se ambos os componentes estiverem em um estado sólido ou talvez se o catalisador não for muito solúvel no solvente que carrega o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III). Em uma tal situação, qualquer reação entre o catalisador e os compostos da fórmula (II) ou (III) antes que R6- OH ou o composto da fórmula (IV) sejam adicionados será insignificante e não afetará a taxa de reação/rendimento globais.

[0041] Assim, é preferível que o catalisador não seja misturado com o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) a menos que (i) R6-OH ou o composto da fórmula (IV) estejam presentes; ou (ii) as condições sejam tais que o catalisador e o composto da fórmula (II) ou o composto da fórmula (III) não sejam capazes de reagir entre si.

[0042] Os compostos de R6-OH requeridos como materiais de partida para realizar o processo de acordo com a invenção são comercialmente disponíveis ou podem ser fabricados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis usando processos da literatura.

[0043] Os compostos da fórmula (II) e (III) podem ser preparados, por exemplo, como debatido na US 6.734.304 (os conteúdos da qual são aqui incorporados por referência). Em particular, o composto da fórmula (II), onde R5 é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila C(CO2CH3)=CHOCH3, e o composto da fórmula (II) onde R5 é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila C(C62CH3)CH(OCH3)2, pode ser preparado como descrito na WO 92/08703 a partir da reação de 3-(a-metóxi)metilenobenzofuran-2(3H)-ona (derivado de benzofuran-2(3H)-ona) com 4,6-dicloropirimidina. O composto da fórmula (II), onde R5 é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila, também pode ser preparado pela eliminação do metanol do (isto é, pela desmetanólise do) composto da fórmula (II) onde R5 é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila, como descrito na WO 92/08703 ou WO 98/07707. O composto da fórmula (II), onde R5 é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila, pode ser preparado como descrito na GB-A-2291874 reagindo-se um composto da fórmula (IV), onde R5 é o grupo 2-(3,3-dimetóxi)propanoato de metila, com 4,6-dicloropirimidina. O mesmo pode ser purificado antes do uso pelas técnicas conhecidas ou pode ser usado em um estado não purificado a partir de uma reação anterior, por exemplo, em uma reação de ‘um pote’.

[0044] Os compostos da fórmula (IV) também são conhecidos e podem ser preparados pelos métodos conhecidos, referências dos quais são dadas na US 6.734.304. Em particular, o composto da fórmula (IV), onde R5 é o grupo 2- (3,3-dimetóxi)propanoato de metila, pode ser preparado como descrito na GB- A-2291874 a partir de 3-(a-metóxi)-metilenobenzofuran-2(3H)-ona. O composto da fórmula (IV), onde R5 é o grupo (E)-2-(3-metóxi)acrilato de metila, pode ser preparado pelo procedimento descrito na EP 0 242 081 ou pela desmetanólise do composto da fórmula (IV) onde R5 é o grupo 2-(3,3- dimetóxi)propanoato de metila. Neste caso o grupo fenólico precisa ser protegido, por exemplo, pela benzilação antes da desmetanólise e depois desprotegido.

[0045] Os seguintes Exemplos ilustram a invenção. Os exemplos não são intencionados como necessariamente representativos do teste global realizado e não são intencionados a limitar a invenção de nenhum modo. EXEMPLOS: Nestes exemplos:

[0046] DABCO = diazabiciclo[2,2,2]octano

[0047] DMAP = 4-dimetilaminopiridina

[0048] MIBK = metilisobutilcetona

[0049] DMF = dimetilformamida Exemplo 1: Experimentos de Triagem para Identificar Catalisadores Potenciais

[0050] (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (II) (3 g da concentração de 95,4 %) foi carregado no tubo de reação seguido pelo solvente (10 ml) depois 2-cianofenol (1,2 g), base (1,5 equivalentes em mol) e o composto que é testado como um catalisador (15 % em mol). As misturas de reação foram mantidas, com agitação, a 40°C por 4 horas, depois a 60°C por 2 horas. A reação foi monitorada quanto a formação de produto, por todo o período de contenção, pela Cromatografia Gasosa. Os resultados são registrados como níveis de % de área de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}- 3-metoxiacrilato de metila (II) e (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (I) na mistura de reação.

[0051] Os seguintes sistemas foram testados: TABELA 1

[0052] Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo: TABELA 2

[0053] Outros experimentos de triagem, usando DMF como um solvente, foram realizados como detalhado abaixo:

[0054] (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (II) (6,4 g de solução de concentração a 45,2 % em DMF) foi carregado no tubo de reação seguido por mais DMF (6,4 g), 2-cianofenol (1,2 g), carbonato de potássio (1,5 equivalentes em mol) e o composto que é testado como um catalisador (10 % em mol). As misturas de reação foram mantidas, com agitação, a 40°C por 4 horas, depois a 60°C por 2 horas. A reação foi monitorada quanto a perda de material de partida e formação de produto, por todos os períodos de contenção, pela Cromatografia Gasosa. Os resultados são registrados como níveis de % de área de (E)-2-{246-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}- 3-metoxiacrilato de metila (II) e (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (I) na mistura de reação.

[0055] Os seguintes sistemas foram testados: TABELA 3

[0056] Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo: TABELA 4

Exemplo 2 a) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metóxi-acrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0057] Uma solução agitada de (E)-2-{2[6-cloropirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3- metoxiacrilato (80,0 g a 98 % p/p, 0,24 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a aproximadamente 50°C e depois carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C e uma solução de 2- cianofenol em DMF foi adicionado (63,9 g a 50 % p/p, 0,27 mol), seguido pelo cloridreto de quinuclidina (1,85 g a 97 % p/p, 0,012 mol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (a exoterma levou a temperatura para 91°C) e mantida por 20 minutes quando a análise indicou que a reação foi completa. O DMF foi separado por destilação sob vácuo a uma temperatura final de 100°C e depois tolueno (134,8 g) foi carregado, seguido pela água quente (259,4 g), mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (233,0 g) conteve (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila (41,4 % p/p) 98,1 % da teoria. b) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado antes do 2-cianofenol.

[0058] Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3- metoxiacrilato (80,0 g a 98 % p/p, 0,24 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a aproximadamente 50°C e depois carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C e cloridreto de quinuclidina (1,85 g a 97 % p/p, 0,012 mol) foi carregado. A mistura foi mantida a 60°C por 10 minutos antes da adição de uma solução de 2-cianofenol em DMF (63,9 g a 50 % p/p, 0,27 mol). A mistura foi aquecida a 80°C (a exoterma levou a temperatura para 85°C) e mantida por 90 minutos quando a análise indicou que a reação foi completa. A DMF foi separada por destilação sob vácuo a uma temperatura final de 100°C e depois tolueno (134,8 g) foi carregado, seguido pela água quente (259,4 g), mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (230,6 g) conteve (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxi-acrilato de metila (35,8 % p/p) 84,0 % da teoria. c) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em MIBK com 5,0 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0059] Uma solução agitada de (E)-2-{2[6-cloropirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3- metoxiacrilato (80,0 g a 98 % p/p, 0,24 mol) em MIBK (80 g) foi aquecida a aproximadamente 50°C e depois carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C e 2-cianofenol (32,8 g a 97,5 % p/p, 0,27 mol), e uma outra carga de MIBK (32,0 g) foi adicionada, seguida, depois de 1 minuto, pelo cloridreto de quinuclidina (1,85 g a 97 % p/p, 0,012 mol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (a exoterma levou a temperatura para 89°C) e mantida por 30 minutos quando a análise indicou que a reação foi completa. Água quente (259,4 g) foi adicionada, mantendo a temperatura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase MIBK (215,0 g) conteve (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metóxi-acrilato de metila (45,8 % p/p) 100 % da teoria. d) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 1,0 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionada depois do 2-cianofenol.

[0060] Uma solução agitada de (E)-2-{2[6-cloropirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3- metoxiacrilato (80,0 g a 98 % p/p, 0,24 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a aproximadamente 50°C e depois carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C e uma solução de 2- cianofenol em DMF foi adicionada (63,9 g a 50 % p/p, 0,27 mol), seguido por cloridreto de quinuclidina (0,37g a 97 % p/p, 0,002 mol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (a exoterma levou a temperatura para 89°C) e mantida por 20 minutos quando a análise indicou que a reação foi completa. A DMF foi separada por destilação sob vácuo a uma temperatura final de 100°C e depois tolueno (134,8 g) foi carregado, seguido pela água quente (259,4 g), mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (233,0 g) conteve (E)-2-{246-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3- metoxiacrilato de metil (41,3 % p/p) 97,9 % da teoria. e) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 0,2 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0061] Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3- metoxiacrilato (80,0 g a 98 % p/p, 0,24 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a aproximadamente 50°C e depois carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C e uma solução de 2- cianofenol (32,8 g a 97,5 % p/p, 0,27 mol) em DMF (32g) foi adicionado, seguido pelo cloridreto de quinuclidina (0,07 g a 97 % p/p, 0,0005 mol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (a exoterma levou a temperatura para 85°C) e mantida por 105 minutos quando a análise indicou que a reação foi completa. O DMF foi separado por destilação sob vácuo a uma temperatura final de 100°C e depois tolueno (134,8 g) foi carregado, seguido pela água quente (259,4 g), mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (229,8 g) conteve (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (40,5 % p/p) 94,7 % da teoria. f) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metil com 2-cianofenol em DMF sem Nenhum Catalisador Presente.

[0062] Uma pasta fluida agitada contendo (E)-2-{2-[6-cloro-pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (80,9 g a 99 %, 0,25 mol), carbonato de potássio (52,8 g a 98 %, 0,375 mol) e 2-cianofenol (33,6 g a 97,5 %, 0,275 mol) em DMF (130 ml) foi aquecida a 80°C e mantida nesta temperatura por 8 horas. A DMF foi removida pela destilação a vácuo a uma temperatura máxima de 100°C. Tolueno (160 mL) foi adicionado aos resíduos de destilação, mantendo a temperatura entre 60 e 70°C, seguido por água (265 ml) que foi aquecida a 60°C, mantendo mais uma vez a temperatura entre 60 e 70°C. A mistura foi agitada por 40 minutos a 80°C e depois sedimentada e a fase aquosa inferior separada. A solução de tolueno (223,3 g) conteve (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (38,8 % p/p) 86,6 % da teoria. g) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de 3-quinuclidinol adicionado depois do 2-cianofenol.

[0063] Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-óxi]-fenil}-3- metoxiacrilato (80,0 g a 98 % p/p, 0,24 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a aproximadamente 60°C e depois carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol) foi adicionado. Depois de 5 minutos 2-cianofenol (32,8 g a 97,5 % p/p, 0,27 mol) foi adicionado, seguido, depois de um adicional de 5 minutos, pelo 3- quinuclidinol (1,60 g a 97 % p/p, 0,012 mol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C (a exoterma levou a temperatura para 84°C) e mantida por 10 minutos quando a análise indicou que a reação foi completa. O DMF foi removido pela destilação a vácuo a uma temperatura máxima de 100°C. A temperatura dos resíduos de destilação foi ajustada a 80°C, depois tolueno (134,8 g) e água quente (259,4 g) foram adicionados, mantendo a temperatura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (225,4 g) conteve (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metóxi-acrilato de metila (40,8 % p/p) 93,6 % da teoria. h) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de cloridreto de 3- quinuclidinona adicionado depois do 2-cianofenol.

[0064] Uma solução agitada de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato (80,0 g a 98 % p/p, 0,24 mol) em DMF (80 g) foi aquecida a aproximadamente 60°C e depois carbonato de potássio (51,6 g a 98 % p/p, 0,37 mol), 2-cianofenol (32,8 g a 97,5 % p/p, 0,27 mol) em DMF (32,8 g) e cloridreto de quiniclidinona (2,03 g a 97 % p/p, 0,012 mol foram adicionados em intervalos de cinco minutos. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e mantida nesta temperatura por 195 minutos quando a análise indicou que a reação foi completa. O DMF foi separado por destilação sob vácuo a uma temperatura final de 100°C e depois tolueno (134,8 g) foi carregado, seguido pela água quente (259,4 g), mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (226,4 g) conteve (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (41,58 % p/p) 95,8 % da teoria. i) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimiclin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 13,0 % em mol de N-metil pirrolidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0065] Uma solução de DMF agitada (211,2 g) contendo (E)-2-{2-[6- cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato (45,5 % p/p, 0,3 mol) foi ajustada a aproximadamente 50°C. Uma solução de 2-cianofenol em DMF (78,5 g a 50 % p/p, 0,33 mol) e carbonato de potássio (63,5 g a 98 % p/p, 0,45 mol) foram adicionados e a mistura agitada por um minuto antes de adicionar N-metil pirrolidina (3,5 g a 97 % p/p, 0,04 mol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C e mantida nesta temperatura por 90 minutos. A mistura foi depois aquecida a 85° e a DMF removida pela destilação a vácuo a uma temperatura final de 100°C. Tolueno (165,8 g) foi carregado, seguido pela água quente (318,6 g), mantendo a temperatura da mistura a 80°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (296,8 g) foi destilada a vácuo para remover o solvente. Os resíduos de destilação foram esfriados a 80°C e depois metanol (88 g) adicionado, mantendo a temperatura acima de 60°C. A solução foi esfriada a 5°C e (E)-2-{2- [6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato isolado pela filtração (84,7 % de teoria). Os filtrados de metanol contiveram (E)-2-{2-[6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato (4,8 % da teoria) j) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de N-metil pirrolidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0066] Uma solução de DMF agitada (211,2 g) contendo (E)-2-{2-[6- cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato (45,5 % p/p, 0,3 mol) foi ajustada aproximadamente de 40 a 50°C. Uma solução de 2-cianofenol em DMF (78,5 g a 50 % p/p, 0,33 mol) e carbonato de potássio (63,5 g a 98 % p/p, 0,45 mol) foram adicionados e a mistura agitada por 5 minutos antes de adicionar N- metil pirrolidina (1,32 g a 97 % p/p, 0,015 mol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C e mantida nesta temperatura por 4 horas. A DMF foi removida pela destilação a vácuo a uma temperatura final de 100°C. Tolueno (165,8 g) foi carregado, seguido pela água quente (318,6 g), mantendo a temperatura da mistura a 80°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (298,5 g) foi destilada a vácuo para remover o solvente. Os resíduos de destilação foram esfriados a 80°C e depois metanol (88 g) adicionado, mantendo a temperatura acima de 60°C. A solução foi esfriada a 5°C e (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato isolado pela filtração (81,4 % da teoria). Os filtrados de metanol contiveram (E)-2-(2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato (6,8 % da teoria). k) Ligação de (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila bruto com 2-cianofenol em DMF com 5,0 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0067] Uma solução em DMF agitada de (E)-2-{2-[6-cloro-pirimidin-4- ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato (193,0 g a 47,12 % p/p, 0,283 mol) foi aquecida a aproximadamente 60°C e depois carbonato de potássio (59,8 g a 98 % p/p, 0,42 mol) foi adicionado, seguido por uma solução de 2-cianofenol (38,0 g a 97,5 % p/p, 0,31 mol) em DMF (39,4 g). Finalmente, cloridreto de quinuclidina (2,16 g a 97 % p/p, 0,014 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°C e mantida nesta temperatura por 10 minutos quando a análise indicou que a reação foi completa. A DMF foi separada por destilação sob vácuo a uma temperatura final de 100°C e depois tolueno (156,4 g) foi carregado, seguido pela água quente (300,9 g), mantendo a temperatura da mistura acima de 70°C. A mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos, sedimentada e depois a fase aquosa separada. A fase de tolueno (281,2 g) conteve (E)-2-[2-(6-(2- cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil]-3-metóxi-acrilato de metila (38,4 % p/p) 94,7 % da teoria. l) Ligação de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)fenil]-3,3-dimetóxi-propanoato de metila com 2-cianofenol em acetato de isopropila com 6,7 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0068] A um vaso agitado contendo acetato de isopropila (160,3 g) na temperatura ambiente, foi adicionado, cianofenol (14,95 g a 99 % p/p, 0,12 mol), carbonato de potássio (18,31 g a 98 % p/p, 0,13 mol) e 2-[2-(6- cloropirimidin-4-ilóxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metila (40,0 g a 99,2 % p/p, 0,113 mol) que conteve (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila (0,104 g, 3,2 x 10-4 mol). A mistura foi aquecida a 60°C e mantida nesta temperatura por 10 minutos. Cloridreto de quinuclidina (1,14 g a 97 % p/p, 0,0075 mol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida ao refluxo (aproximadamente 90°C) por 3 horas (a reação foi completa em 1,75 horas). A mistura de reação foi esfriada a 85°C e depois água (100 g) foi adicionada mantendo a temperatura acima de 70°C. Depois da agitação a 75°C por 15 minutos a mistura foi sedimentada e a fase aquosa separada. Uma segunda lavagem com água (100 g) foi aplicada do mesmo modo. A solução de acetato de isopropila remanescente (249,5 g) conteve 2-{2-[6-(2-cianofenóxi)- pirimidin-4-ilóxi]fenila}-3,3-dimetoxipropanoato de metila (19,11 % p/p), 96,2 % da teoria, e (H)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (0,41 % p/p), 2,2 % da teoria. m) Ligação de 2-[2-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)fenil]-3,3-dimetóxi-propanoato de metila com 2-cianofenol em acetato de isopropila com 1,4 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado depois do 2-cianofenol.

[0069] A um vaso agitado contendo acetato de isopropila (160,3 g) na temperatura ambiente, foi adicionado, 2-cianofenol (14,95 g a 99 % p/p, 0,12 mol), carbonato de potássio (18,31 g a 98 % p/p, 0,13 mol) e 2-[2-(6- cloropirimidin-4-ilóxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metila (40,0 g a 99,2 % p/p, 0,113 mol) que conteve (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4-ilóxi]fenil}-3- metoxiacrilato de metila (0,104 g, 3,2 x 10-4 mol). A mistura foi aquecida a 60°C e mantida nesta temperatura por 10 minutos. Cloridreto de quinuclidina (0,24 g a 97 % p/p, 0,0016 mol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida ao refluxo (aproximadamente 90°C) por 4,5 horas (a reação foi completa em 4 horas). A mistura de reação foi esfriada de 80 a 85°C e depois água (100 g) foi adicionada mantendo a temperatura acima de 75°C. Depois de agitação de 75 a 80°C por 15 minutos a mistura foi sedimentada e a fase aquosa separada. Uma segunda lavagem com água (100 g) foi aplicada do mesmo modo. A solução de acetato de isopropila remanescente (205,8 g) conteve 2-{2-[6-(2-cianofenóxi)- pirimidin-4-ilóxi]fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metila (22,3 % p/p), 93,3 % da teoria, e (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)pirimidin-4-ilóxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (0,52 % p/p), 2,3 % da teoria. n) Ligação de 2-[2-(6-cloropiridin-4-ilóxi)fenil]-3,3-dimetóxi-propanoato de metila com 2-cianofenol em acetato de isopropila com 1,4 % em mol de cloridreto de quinuclidina adicionado antes do 2-cianofenol.

[0070] A um vaso agitado contendo acetato de isopropila (160,3 g) na temperatura ambiente, foi adicionado, carbonato de potássio (18,31 g a 98 % p/p, 0,13 mol) e 2-[2-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metila (40 g a 99,2 % p/p, 0,113 mol) que conteve (E)-2-{2-[6-cloropirimidin-4- iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metila (0,1 g, 3 x 10-4 mol) e cloridreto de quinuclidina (0,24 g a 97 % p/p, 0,0016 mol). A mistura foi aquecida a 60°C e mantida nesta temperatura por 10 minutos. 2-cianofenol (14,95 g a 99 % p/p, 0,12 mol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida ao refluxo (aproximadamente 90°C) por 5 horas. A mistura de reação foi levada a 85°C e depois água (100 g) foi adicionada mantendo a temperatura acima de 75°C. Depois de agitar de 75 a 80°C por 15 minutos a mistura foi sedimentada e a fase aquosa separada. Uma segunda lavagem com água (100 g) foi aplicada do mesmo modo. A solução de acetato de isopropila remanescente (210,0 g) conteve 2-{2-[6-(2-cianofenóxi)-pirimidin-4-ilóxi]fenil]-3,3-dimetoxipropanoato de metila (21,97 % p/p), 93,8 % da teoria, e (E)-2-{2-[6-(2-cianofenóxi)primidin- 4-ilóxi]fenil]-3-metoxiacrilato de metila (0,65 % p/p), 3,0 % da teoria.

[0071] Embora a invenção tenha sido descrita com referência às formas de realização preferidas e exemplos destes, o escopo da presente invenção não é limitada apenas por estas formas de realização descritas. Como estará evidente às pessoas habilitadas na técnica, modificações e adaptações para a invenção descrita acima pode ser feita sem divergir do espírito e escopo da invenção, que é definida e circunscrita pelas reivindicações anexas. Todas as publicações aqui citadas são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade para todos os propósitos no mesmo grau como se cada publicação individual fosse específica e individualmente indicada como sendo assim incorporada por referência.

Claims

1. Processo para preparar um composto da fórmula (I):

(I) caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto da fórmula (II):

(II) com 2-cianofenol, ou um sal do mesmo, na presença de 0,05 a 40% em mol de N-metil pirrolidina ou um sal de ácido da mesma; em que R5 é:

em que * indica o ponto de ligação ao radical fenila.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal ácido é o sal de cloridrato.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é realizado na presença de 0,1 a 20% em mol de catalisador.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é realizado na presença de 0,1 a 5% em mol de catalisador.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é realizado na presença de 0,2 a 5% em mol de catalisador.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é realizado em um solvente inerte ou um diluente.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente inerte ou o diluente é metil isobutil cetona, cicloexanona, N,N- diisopropiletilamina, acetato de isopropila ou N,N-dimetilformamida.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente inerte ou o diluente é acetato de isopropila ou N,N-dimetilformamida.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o solvente inerte ou o diluente é N,N-dimetilformamida.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é realizado em um sistema de solvente orgânico aquoso usando um sal de 2-cianofenol.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é cicloexanona, metil isobutil cetona, acetato de isopropila ou N,N-dimetilformamida.

12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o sal é um sal de lítio, césio, sódio ou potássio.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o sal é um sal de sódio ou potássio.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o sal é um sal de potássio.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é realizado na presença de um aceitador de ácido.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o aceitador de ácido é carbonato de potássio ou carbonato de sódio.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é realizado em uma temperatura de 0 a 120°C.